임상표적체적 결정을 위한 기능 영상 기반 생물학적 인자 맵핑 소프트웨어 개발
*가톨릭대학교 의과대학 의공학교실, †가톨릭대학교 의과대학 생체의공학연구소,
‡건국대학교 의학전문대학원 건국대학교병원 방사선종양학교실,
§가톨릭대학교 서울성모병원 영상의학과, ∥울산대학교 서울아산병원 정신과
박지연*†ㆍ정원균*†ㆍ이정우‡ㆍ이경남*†ㆍ안국진§ㆍ홍세미‡ㆍ주라형∥ㆍ최보영*†ㆍ서태석*†
혈관분포도(vascularity) 및 세포조밀도(cellularity)와 같은 종양의 생물학적 특성을 고려한 임상표적체적을 결정하기 위하 여, 국부혈류용적영상(regional cerebral blood volume map, rCBV map)과 겉보기확산계수영상(apparent diffusion coefficient map, ADC map)의 종양 체적을 해부학적 영상 위에 맵핑 할 수 있는 소프트웨어를 개발하였다. 개발한 프로그램은 해부 학적 영상 및 기능 영상 간 mutual information, affine transform, non-rigid registration을 이용한 영상 정합 기능을 제공한 다. 영상 정합 후 기준 영상과 정합된 영상에서 획득한 각 segmented bone의 겹치는 체적 비율 및 contour 간 평균 거리 를 이용하여 정합도 평가도 가능하다. 잔여 종양이 있는 악성신경아교종 환자의 영상을 이용하여 소프트웨어의 기능을 평가하였을 때, bone segmentation과 contour 간 평균 거리 차이를 이용한 정합도는 각각 약 74%와 2.3 mm였으며, 수동 정합을 이용하여 2∼5% 정도의 정합도를 향상 시킬 수 있었다. 종양의 생물학적 특성을 치료 계획에 반영할 수 있도록, color map을 이용하여 rCBV map을 분석하였으며, ADC map에서 설정한 관심 영역의 평균 확산 계수와 표준 편차 등을 계산하여 종양의 예후 인자 및 악성도를 평가하였다. 두 기능 영상이 공통적으로 나타내는 종양 체적에서 얻은 생물학적 인자를 평면 위에 맵핑하여 종양의 특성을 쉽게 파악할 수 있는 multi-functional parametric map을 구성하였다. 또한 각 기능 인자에 대응되는 악성 종양의 임계값을 적용하여 주변 종양 세포에 비하여 혈관 분포도는 높으면서 확산 계수는 낮아 악성 종양 세포일 확률이 높은 영역을 구분할 수 있었다. 각 기능 영상 위에서 설정한 생물학적 종양 체적 및 악성 도가 높은 국소 체적은 해부학적 영상 위에 표시하여 dicom 파일로 출력할 수 있었다. 개발한 소프트웨어는 기능적 다중 영상을 이용하여 생물학적 종양 체적을 해부학적 영상 위에 맵핑하는데 적용할 수 있으며, 해부학적 영상에서 파악하기 어려운 종양의 특성 변화들을 치료 계획에 활용할 수 있다. 나아가 개발한 소프트웨어를 이용하여, 한 종류의 영상을 참 고하여 종양 체적을 결정했을 때 발생할 수 있는 오류를 줄이고, 치료 전이나 치료 과정에서 나타나는 종양의 조직학적, 생리학적 특성을 치료 계획에 접목하는데 활용할 수 있다.
중심단어: 국부혈류용적영상, 겉보기확산계수영상, 다중 기능 인자 맵핑, 영상 정합
본 연구는 교육과학기술부 및 한국연구재단의 지원을 받아 2010년 도 원자력연구개발사업을 통해 수행됨(원자력연구기반확충사업, 미 래연구 원자력기초공동연구소, 과제번호: 2009-0078390).
이 논문은 2010년 2월 25일 접수하여 2010년 4월 22일 채택되었음.
책임저자：서태석, (137-701) 서울시 서초구 반포4동 505 가톨릭대학교 의과대학 의공학교실
Tel: 02)2258-7232, Fax: 02)2258-7506 E-mail: [email protected]
서 론
악성신경아교종(high grade gliomas)은 국소 재발 및 주변 정상 세포로의 침윤성이 높고, 정상세포와의 경계가 뚜렷 하지 않아 제거 수술 이후 방사선치료가 필요하다.1) 제거
한 종양 체적이 크면 일정 수준 이상의 선량을 전달해야 하는 임상표적체적(clinical target volume, CTV)이 커지고, 이로 인하여 주요 결정 장기(critical organ)에 조사되는 선 량이 커질 수 있다. 따라서 종양억제확률을 높이기 위해서 는 종양 제거 영역을 포함한 잔여 종양(residual tumor) 여부 및 종양의 범위을 고려하여 보다 정확한 CTV를 결정하고 이에 적합한 빔 전달 기법을 결정하는 것이 필요하다.
특히 신경아교종의 악성 정도가 심화될수록, 종양 세포 의 조직학적, 생리학적 변화가 매우 복잡하여 조영제에 의 하여 종양이 제대로 강조되지 않는 경우가 있다.2) 그리하 여 기존의 영상들에서 판단하기 어려웠던 종양의 미세 변 화를 보기 위하여, 종양 주변의 혈관분포정도(vascularity)와
세포조밀도(cellularity)를 볼 수 있는 관류강조영상(perfusion- weighted magnetic resonance images, PWI) 및 확산강조영상 (diffusion-weighted magnetic resonance images, DWI) 등의 유 용성이 제안되었다.3) 그러나 아직까지 생체 검사 등을 통 한 생물학적 변화와 이들 영상간의 연관성을 입증하는데 어려움이 있으며, 종양 제거 후 방사선 치료를 받는 환자들 의 경우 생체 검사가 더욱 어렵다.
환자의 종양 특성을 정확히 판별하여 이를 치료 계획에 반영하기 위해서는 종양에 따른 특성을 반영해 줄 수 있는 영상의 선택이 중요하다. 영상 기법 및 원리에 따라서 강조 되는 특성이 다르고, artifact에 의한 오류를 포함할 수 있으 므로 서로 다른 인자들을 반영하는 기능적 다중 영상을 사 용하여 종양 체적을 결정하는 방법을 생각해 볼 수 있다.4) 기능 영상 분석을 통해 생물학적 종양 체적 및 악성도가 높은 체적을 해부학적 구조 위에 맵핑한다면 종양의 물리 학적, 생물학적 특성을 방사선 치료 계획에 반영하는데 활 용할 수 있을 것이다.
본 연구에서는 두뇌의 전산화단층촬영(computed tomog- raphy, CT)과 T1강조영상(T1 weighted magnetic resonance image, T1-MR), 겉보기확산계수영상(Apparent diffusion co- efficient map, ADC map)과 국부 뇌혈류용적영상(regional cer- ebral blood volume map, rCBV map)을 이용하여 종양 체적 을 결정 할 수 있는 소프트웨어를 개발하였다. 의심되는 종 양 체적 내 기능 영상들이 나타내는 각 특성 별 종양 체적 을 맵핑하고, 맵핑된 영상과 해부학적 영상 간 정합을 할 수 있도록 하였다. rCBV map과 ADC map 위에서 종양 체 적을 각각 결정할 수 있으며, 두 기능 영상이 공통적으로 나타내는 종양 체적 중 악성도가 높은 영역을 영상 인자 분석을 통해 결정할 수 있다. 생물학적 종양 체적 및 국소 적 악성 종양 영역을 해부학적 영상 위에 표시하여 digital image communication in medicine (dicom) 파일 형식으로 출 력함으로써 치료 계획 시스템에 활용할 수 있도록 하였다.
재료 및 방법
기능 영상의 활용을 위한 소프트웨어는 MATLAB (version R2008a, Mathworks, Natick, MA, USA)를 이용하여 개발하 였으며, 해부학적 영상(CT, T1-MR) 간 영상정합이 가능한 Conventional Tab과 해부학적 영상과 기능 영상(rCBV, ADC map) 간 영상 정합이 가능한 Functional Tab으로 구성된다.
Conventional Tab에서는 해부학적 영상의 축 단면, 관상 단 면, 시상 단면을 함께 볼 수 있으며, 해부학적 영상(Iref)과
기준 좌표계로 정합된 영상(Ireg)을 함께 확인 할 수 있다.
Iref와 Ireg에서 획득한 각 segmented bone 영상의 겹치는 정 도 및 contour 사이의 평균적인 거리 차이를 계산하여 정량 적인 영상 정합의 정확성을 평가할 수 있으며, 정합 후 segmented bone 영상의 융합 및 contour의 이동 정도를 가시 적으로 확인함으로써 영상 정합도를 정성적으로 확인할 수 있다. 또한 영상 정합 결과를 확인한 후, 수동 영상 조정 기능을 통해 정합 결과를 수정하여 정확성을 높일 수 있다.
Functional Tab에서는 rCBV map과 ADC map의 분석이 가능하며, 각 기능 영상 위에서 혈관분포도와 세포조밀도 를 고려하여 생물학적 종양 체적을 결정할 수 있다. 기능 영상 위에서 결정한 각 임상표적체적의 공통 영역에서 추 출한 기능 인자들을 평면 위에 맵핑하여 multi-functional para- metric map을 구성할 수 있다. 이를 통해 종양의 악성도 및 국소적 악성 종양 체적을 결정할 수 있다. rCBV map과 ADC map 위에서 결정한 각 생물학적 임상표적체적 및 multi-parametric map을 이용하여 찾아낸 악성 체적을 해부 학적 영상 위에 표시하여 출력할 수 있다.
1. 영상 정합 및 정합도 평가
다중 영상의 영상 정합을 위하여 mutual information, affine transform, non-rigid demon registration을 단계적으로 수행할 수 있는 알고리듬을 이용하였다. 이는 Limited memory Broyden- Fletcher-Goldfarb-Shanno 최적화 방법을 이용하여 영상의 해상도에 따른 반복적 계산 과정을 통해 영상 정합을 수행 하도록 구성되었다.5) 영상 정합 후, Ireg와 Iref는 투명도 조절 을 통하여 같은 프레임 안에서 영상 정합의 정확성을 확인 할 수 있으며, bone segmentation과 contour 간 거리 차이를 이용하여 정량적인 정확성을 평가할 수 있다.
Bone segmentation 기능을 이용하여 정합 결과를 평가하 는 방법은 Ireg는 Iref에서 각 segmented bone 영상을 획득하 고 뼈 영역이 겹치는 비율을 계산하여 정확성을 평가하는 것으로, Fig. 1의 순서에 따라 각 단계 별로 필요한 기능을 활용하여 해부학적 영상에서 두뇌의 뼈를 추출하였다. CT 와 MR의 영상 획득 원리의 차이에 의해, CT에서는 뼈 영 역이 강조되고 MR 영상에서는 뼈 영역이 어둡게 나타나므 로, MR 영상은 화소 값을 반전시켜서 사용하였다. 즉 최대 값은 최소값이 되고, 최소값은 최대값이 되도록 하여 MR 영상에서 어둡게 나오던 뼈 영역을 강조시켜서 보다 쉽게 추출할 수 있도록 하였다. 또한 영상의 대조도를 높이기 위 하여 histogram equalization 기능을 사용하였으며, 영상의 최대값을 1로 normalization하여 0에서 1사이의 임계값을 적
Fig. 1. The procedures for bone segmentation using the deter- mined threshold value. The symbol of I, B and PV respectively mean the matrix of image, segmented bone and pixel value.
Histogram equalization in preprocessed step is added to increase the image contrast and normalization function is employed for threshold application in the range from 0 to 1.
용하여 뼈 부분을 추출하였다. Segmentation을 위한 임계값 은 대화식으로 결정하여 뼈가 추출된 정도를 확인한 후, 적 합한 임계값을 최종적으로 결정하면 전체 영상의 각 슬라 이드에서 최종 결정된 임계값을 적용 하도록 하였다.
입력된 임계값을 적용하여 Iref에서 추출한 뼈 영상(Bref)과 Ireg에서 추출한 뼈 영상(Breg)에서 임계값 이상의 화소값을 나타내는 영역을 1, 작은 값을 나타내는 영역을 0으로 나타 내어 주변조직보다 임계값 이상의 높은 화소를 나타내는 뼈 영역을 이진영상으로 쉽게 확인하도록 하였다. 또한 식 (1)과 같이 Bref와 Breg동일한 가중치 0.5를 곱하여 영상 정합 후 각 영상에서 추출한 뼈 부분이 모두 일치하는 부분이 최대값 1이 되도록 Bres를 구성하였다. Bres 영상은 color map을 통해 확인함으로써 정합 결과를 육안으로 쉽게 확 인할 수 있도록 하였으며, Bref에 대한 Breg의 겹치는 비율을 계산하여 conventional tab에 결과를 함께 제시하였다.
Bres=0.5ref＋0.5Breg (1)
Contour를 이용하여 정합 결과를 평가하는 방법은 Ireg와 Iref에서 각 사물의 경계 부분을 자동적으로 추출하여 Iref에 서 얻은 contour (Cref)와 Ireg에서 얻은 contour (Creg)를 영상 으로 제시하고, Cref 좌표계로 정합되기 전과 후의 Creg을 한
프레임 안에서 나타내어 정합된 정도를 육안으로 확인하는 것이다. 또한 Cref와 Creg의 대응되는 각 점들 사이의 거리를 계산하여 contour 간 평균 거리(d)를 보여줌으로써 영상 정 합의 오차 범위를 제시할 수 있다. Contour 간 평균 거리는 식 (2)와 같이 Iref의 한 점 Pi,j에 대하여 Ireg의 모든 점 Pm,n과 의 거리를 계산한 후, 그 중 최소 거리를 점 Pi,j와 대응되는 Creg 위의 점과의 거리로 한다. 이와 같은 과정을 Cref의 모 든 점 N개에 대하여 계산하여 평균한 값을 Cref와 Creg의 평 균 거리로 하였다.
( )
1 ,
d N i j,m nmin(pi j, pm n, )
= ∑∀ −
(2)
영상의 이동, 회전, 배율 조절 기능을 이용하여 알고리듬 을 통해 정합된 결과 영상을 수정할 수 있으며, 수정 후 사 용자의 선택에 따라 segmented bone 영상이나 contour 기반 평가 방법을 이용하여 영상 정합의 정확성을 재평가 할 수 있다.
2. ADC map과 rCBV map의 분석
기능 영상 위에서 종양 체적을 결정할 수 있도록 rCBV map의 level에 맞는 color map을 제시하여 혈관분포도에 따 른 차이를 쉽게 구분할 수 있도록 하였다. ADC map은 관 심 영역(region of interest, ROI)을 그리거나 잘라서 분석할 수 있도록 ROI를 결정하는 기능과 image crop 기능을 추가 하였다. ADC map 위에서 각 슬라이드마다 ROI를 설정하 면, 종양 및 주변 세포의 평균 ADC와 표준 편차, 최대값과 최솟값, 종양 체적과 대칭 위치에 있는 정상 세포의 평균 ADC에 대한 종양의 ADC 비율이 계산되어 표로 제시된다.
또한 육안적 종양 체적에 대하여 평균 ADC 값을 계산하여 volumetric ADC 값과 표준 편차를 계산할 수 있도록 하였 다. 계산된 volumetric ADC 와 표준 편차를 이용하여, 종양 주변의 의심되는 더 넓은 영역을 설정하고 계산된 volu- metric 값에 표준 편차를 더한 값보다 더 낮은 확산계수를 보이는 체적들을 다시 추출함으로써 육안으로는 판별하기 어려웠으나 종양 세포일 가능성이 있는 부분을 평가할 수 있다. 사용자에 따라서 Iref가 될 영상 종류를 선택할 수 있 으며, functional tab에서 결정된 생물학적 종양 체적을 기능 영상 위에서 확인하고 해부학적 영상이 나타내는 영역과 비교할 수 있다.
Fig. 2. The method to configure the multi-parametric maps and to determine the local malignant sub-volumes using the functional MR images. The determined the biological clinical target volumes (CTVs) (a) on rCBV map (CTVrCBV) and (b) on ADC map (CTVADC) (c) the overlapped CTVs between CTVrCBV and CTVADC (d) configuration of the multi-parametric maps using the parameters from rCBV maps and ADC maps on the same voxels (e) extraction of the malignant sub-volumes applied the criteria of analyzed level using functional parameters in multi-parametric map.
3. Multi-functional parametric map의 구성 및 악성 종양 체적 결정
종양의 생물학적 특성을 반영하는 rCBV map과 ADC map의 각 영상 인자를 분석하여 Fig. 2의 과정을 따라 mul- ti-parametric map을 얻을 수 있다. Fig 2a와 b와 같이 rCBV map위에서 혈관분포도를 고려한 종양 체적을 결정하고, ADC map 위에서 세포조밀도가 높아 확산계수가 낮은 종 양체적을 결정한 후, Fig. 2c와 같이 두 표적 체적의 공통 체적을 결정한다. 공통 체적의 각 voxel이 나타내는 rCBV 인자와 ADC 값을 각각 x축과 y축으로 하는 그래프를 구성 하면 Fig 2d와 같이 의심되는 종양 체적에 대한 각 기능 인 자들의 분포를 multi-parametric map을 통해 확인할 수 있다.
진단 영역에서 보고되고 있는 종양의 분석 방법을 적용하 여, rCBV map에서 높은 혈관 분포도와 ADC map에서 낮은
확산계수를 나타내는 범위의 임계값을 적용하여 악성 체적 일 확률이 높은 영역들을 선별할 수 있다.4,6)
이를 바탕으로 Fig. 2e와 같이 종양 체적을 다중 영상 인 자의 범위에 따라 범주화 하고 국소적 악성 종양 체적을 부가적으로 추출하여 해부학적 영상 위에 나타낼 수 있다.
CT를 기준 영상으로 할 때, Fig. 3의 전체적인 과정을 통해 multi-parametric map을 활용하여 임상표적체적 및 국소적 악성 체적을 해부학적 영상 위에 나타내고, 출력한 영상을 이용하여 방사선 치료 계획에 활용할 수 있다. Conventional tab에서 영상 정합이 끝난 Ireg은 functional tab에 제시되어 기능 영상 정합에 필요한 Iref로 사용할 수 있으며, 사용자 의 선택에 따라서 기준 영상 및 해부학적 MR 영상의 종류 를 변경할 수 있다.
Fig. 3. The outline to obtain the biological clinical target volumes based on analysis of regional cerebral blood volume (rCBV) maps and apparent diffusion coefficient (ADC) maps using the developed program integrated with image registration.
The dotted line means the image registration and direction. The tail of the arrow represent the image which will be registered to the reference coordinates and the head of the arrow indicate the reference image. T1-MR (*) means the registered image to the reference coordinates of the anatomical image.
결과 및 고찰
1. 영상 정합 및 정합도 평가
종양 제거술을 받은 환자 중 잔여 종양으로 인하여 방사 선치료를 받은 환자의 영상을 입력한 후, 기능 영상 분석 및 multi-parametric 맵핑을 수행하였다. Fig. 4a, c와 같이 conventional tab에서 각 프레임의 슬라이드 바를 이용하여 영상 정합에 사용될 해부학적 영상(CT, T1-MR)을 각 슬라 이드마다 확인할 수 있다. Fig. 4d, e와 같이 T1-MR 영상의 관상 단면과 시상 단면을 참고하여 종양의 위치 및 범위를 결정 할 수 있다.
Registration 메뉴의 volumetric registration 항목을 실행하 여 Fig. 4b와 같이 Ireg를 Iref와 함께 투명도를 조절하여 확인 함으로써 정합된 정도를 육안으로 확인할 수 있다. Fig. 4c 의 MR 영상에서 뚜렷하게 나타나지 않았으나 Fig. 4a의 CT 영상에서 강조되어 나타나던 나비뼈큰날개(greater wing of sphenoid bone)와 마루뼈(parietal bone)가 정합된 영상 위 에서 일치되어 나타나는 것을 확인할 수 있다. 또한 CT에 서 보이는 형상의 코뼈가 MR 영상 위에서 눈의 위치 및 주변 구조와 정합되어 나타나는 것을 볼 수 있다.
영상 정합 결과가 Fig. 5a∼c와 같이 Iref와 잘 일치하지 않았을 때, Fig. 5의 영상들의 변화 과정을 통해서 확인할 수 있듯이 화소의 크기 조정, 이동 및 회전 기능을 이용하 여 Fig. 5d와 같이 정합도가 증가된 영상을 얻을 수 있다.
Fig. 5a에서 CT의 두뇌를 벗어난 영역까지 MR 영상이 나 타나는 것을 볼 수 있으나, resize 기능을 통하여 재조정하 면 Fig. 5b와 같이 영상의 중앙점이 일치하지 않지만 Iref와 크기가 비슷해 진 것을 볼 수 있다. Fig. 5b의 Ireg를 x축과 y 축으로 일정 거리만큼 이동시켜 중심점을 맞추면, Fig. 5d 와 같이 정합도를 높일 수 있다. Fig. 5c와 같이 Iref에 대하 여 중심축이 일치하지 않는 경우에도 회전 기능을 이용하 여 축을 일치시킬 수 있다. 예시 영상을 이용했을 때 수동 적인 영상 정합을 통해서 2∼5% 정도 정확성을 더 높일 수 있었다.
Verification 메뉴의 bone segmentation 기능을 이용하여 영 상 정합의 정확성을 평가했을 때, Fig. 6과 같이 modality 종 류에 따라 0부터 1 사이의 임계값에 따른 segment 결과를 확인할 수 있다. 예시 영상의 경우, CT와 MR 영상에 각각 0.36과 0.6의 임계값을 적용했을 때 Fig. 6a와 같이 뼈 이외 의 불필요한 영역까지 추출되었고, 0.7과 0.72 이상의 임계 값을 적용한 경우에는 Fig. 6c와 같이 뼈 영역이 충분히 구 분되지 않았다. CT와 MR 영상에서 각각 0.52와 0.68의 임 계값을 적용했을 때, 각 modality에서 Fig. 6b와 같이 적정 범위에서 뼈를 추출할 수 있었으며, 결정된 임계값을 적용 하여 Fig. 4의 f, g와 같이 conventional tab에서 결정된 seg- mented bone 영상을 각 슬라이드 별로 확인할 수 있었다.
Fig. 4f의 Bref에 대한 Breg의 겹치는 영역의 비율은 약 74.2%
였으며, 정량적 평가 결과는 영상 정합 후, Fig. 4i와 같이 conventional tab으로 반환되는 값을 통해 확인할 수 있다.
Contour를 이용하여 정합도를 평가했을 때, Fig. 7과 같이 각 modality에 따라 영상에서 추출된 두뇌의 경계 부분을 확인할 수 있다. 각 슬라이드마다 경계 부분이 모두 추출되 면 Fig. 8e, f와 같이 Cref에 대하여 정합 전, 후로 Creg가 이 동된 정도를 비교할 수 있었다. Fig. 8e는 정합 전 Cref와 Iref
의 좌표계로 정합될 T1-MR 영상의 경계 부분이 어느 정도 일치하는지 비교할 수 있도록 한 프레임 안에 나타낸 그림 으로, CT의 경계 부분과 MR의 경계부분을 쉽게 구분할 수 있도록 각각 붉은색과 주황색을 사용하여 제시하였다. 영 상 정합 전에는 Fig. 8e에서 확인할 수 있듯이 다중 영상 간 영상의 크기 및 내부 구조들이 잘 맞지 않았으나 영상 정합 후, Fig. 8f와 같이 대응되는 부분들이 정합되어 최외 각 경계 부분이 일치하는 것을 확인할 수 있다. CT에서는
Fig. 4. The conventional tab for image registration and evaluation of the registration accuracy. The quantitative accuracy is shown using the calculation function for ovelapped ratio of bone segmented regions and average distance difference between contours obtained from computed tomography (CT) and T1-weighted magnetic resonance (T1-MR) images. (a) CT image (reference image) (b) registered T1-MR images and reference image in adjusted transparency (c) T1-MR images (d) sagittal section of T1-MR image (e) coronal section of T1-MR image (f) segemented bone from CT (g) segemented bone from T1-MR image by applying each threshold (h) color maps showing overlapped segemented bone regions between conventional images (i) calculation results of registration accuracy based on the methods of bone sementation and extracted contours.
Fig. 5. Manual image resize, translation and rotation to increase registration accuracy. The arrow of solid line and dotted line represent the boundary of T1-weighted magnetic resonance (T1-MR) image and computed tomography (CT), respectively. (a) Not well registered T1-MR image (b) resized T1-MR (c) rotated T1-MR (d) registrated T1-MR with increaed registration accuracy to CT.
뼈의 화소 값이 주변 조직보다 커서 머리의 외곽 부위뿐만 아니라 두정골, 측두골 및 후두골도 추출되었으나 MR 영 상에서는 두뇌 외곽 부위와 후두골의 일부만 추출되어 머 리의 최외곽 부분에서 경계선이 일치하는 것을 볼 수 있었 다. Fig. 8d∼f와 같은 contour 기반 영상 정합 정확성 평가 결과는 bone segmentation 결과가 conventional tab 위에서 제
시되었던 것과 같이 Fig. 4f∼h의 프레임에서 정합 평가 방 식의 선택에 따라 각 결과를 확인할 수 있다. 예시 영상의 경우, 식(2)를 통해 계산한 평균 거리가 약 2.33 mm였으며 이를 통해 정합의 오차 범위가 약 ±2.3 mm 정도임을 알 수 있다. 이와 같은 정량적 계산 결과는 Fig. 4i와 같이 conven- tional tab 위에서 모두 확인할 수 있었다.
Fig. 6. Results of bone segmentation according to different threshold for each modality and several steps to determine the appropriate threshold levels. The each threshold, (a) 0.36 and 0.6 (b) 0.54 and 0.68 (c) 0.7 and 0.72 was applied to CT and to registered T1 weighted magnetic resonance image, respectively.
영상 정합 후, 다중 영상 간 정합된 부분의 위치 및 정합 정도는 Fig. 8c와 f와 같이 color map을 통하여 보다 쉽게 파악할 수 있었다. 예시 영상은 방사선 치료 전 외과 수술 을 받았던 환자의 것이었기 때문에 우측 측두골의 일부가 추출되지 않았으며, MR 영상에서도 우측 측두골이 seg- ment 영상에 제대로 반영되지 못하여 후두골과 좌측 측두 골 부위에서 정합 결과가 일치하는 것을 볼 수 있었다.
Fiducial marker 사용 없이 다중 영상의 영상 정합 평가를
위하여 bone segmentation과 contour를 이용한 방법을 적용 하는 경우, 각 modality에서 뼈 및 경계 부위를 정확하게 구 분하여 추출하는 것이 정확성 평가의 바탕이 된다. 따라서 영상 정합 알고리듬의 개선 못지 않게 segmentation 및 con- touring 기법의 향상이 필요하다. 또한 contour 추출의 경우, 영상의 특성에 따라서 조직 별로 나타나는 intensity의 히스 토그램 및 대조도에 따라 같은 체적이더라도 영상에 반영 되는 정도가 다르기 때문에 서로 다른 조직의 경계 부분을
Fig. 7. Results of extracted contours of computed tomography and registered T1 weighted magnetic resonance image to evaluate registration accuracy.
Fig. 8. Evaluation of the registration accuracy based on images of bone segmentation and extracted con- tours. (a) Segemented bone from computed tomography (CT) (b) segmented bone from registered T1-weighted magnetic resonance (T1-MR) image (c) overlapped bone regions between extracted bone images from CT and T1-MR image with color map (d) extracted con- tour from CT. Comparion of the contours from CT and T1-MR image (e) before the image regis- tration (f) after image registration.
추출하여 정확성을 평가할 가능성이 있다. 두뇌에 있는 특 정 조직의 경계 부분만을 자동적으로 추출하기 어렵기 때 문에 평가 대상이 아닌 부위에서 추출된 경계 부분이 정확 성 평가에 반영되어 정확한 정합도를 평가하는데 제한점이 있다.
2. ADC map과 rCBV map의 분석
입력된 rCBV map과 ADC map은 개발한 소프트웨어의 functional tab에서 영상 분석, 정합 및 맵핑 기능들을 사용 하여 생물학적 종양 체적을 결정하는데 활용되었다. rCBV map은 Fig. 9a와 같이 영상의 화소 범위에 맞는 color map 을 이용하여 혈관 분포 정도를 쉽게 파악할 수 있었고, 혈 관 분포 정도가 높은 영역이 붉은색으로 강조된 것을 볼 수 있다. Fig. 10a와 종양으로 의심되는 체적들을 ROI으로 설정하여, Fig. 10b와 같이 결정된 ROI를 functional tab의 Fig. 9b의 프레임을 통해 확인함으로써 임상표적체적을 결 정하는데 반영할 수 있었다.
ADC map의 경우, 영상의 각 슬라이드마다 ROI을 설정 하여 종양 체적 전체에 대한 volumetric ADC와 표준편차, 최댓값과 최솟값, ADC 비율을 계산할 수 있었다. Fig. 9c 의 ADC 영상 위에서 ROI을 설정하여 Fig. 11b와 같이 기 능 영상 위에 그려진 ROI를 확인할 수 있으며, 각 슬라이 드 별로 설정된 ROI에서 계산된 ADC 값들은 Fig. 12a과 같 이 표로 확인할 수 있었다. 각 ROI 설정 및 ADC 계산이 모 두 끝나면 소프트웨어 메뉴 중 analysis의 calculation 항목을 실행하여 volumetric ADC 값들을 계산할 수 있으며, 이는 표의 마지막 줄에서 확인할 수 있듯이 ‘3D’ 타입으로 구분 되어 종양 체적 전체에 대한 계산 결과를 반영할 수 있도 록 하였다. 계산된 ADC 값들은 Fig. 9f의 functional tab 위 에서 영상과 함께 확인할 수 있으며 계산 결과를 이용하여 종양의 악성도를 평가하고, 종양 체적 중 악성도가 더 높은
Fig. 9. Functional tab for analysis and mapping of multi-functional parameters from the regional cerebral blood volume (rCBV) maps and apparent diffusion coefficient (ADC) maps (a) rCBV maps with color map (b) registered T1-weighted magnetic resonance image in the conventional tab (c) ADC maps (d) multi-functional parametric maps based on the overlapped volumes obtained from rCBV and ADC maps. X and Y axis indicate the rCBV and ADC values, respectively (e) mapping of the biological clinical target volumes determined on the each functional MR images and local malignant sub-volumes representing higher vascularity and cellularity (f) calculated average ADC and standard deviations, ADC ratio, minimum and maximum ADC to evalute the tumor malignancy and to extract the malignant sub-volumes.
Fig. 10. The check of the determined region of interest (ROI) on the rCBV maps. (a) The rCBV maps including the local voluems of high vascularity in the right tem- poral lobe. (b) The determined ROI on the rCBV maps with color map.
부분을 결정할 수 있었다. ADC 분석이 끝나면 Fig. 11c와 같 이 CTV 주변에 종양 체적으로 의심되는 더 넓은 체적을 설 정하여 최종적으로 얻은 평균 volumetric ADC 값보다 더 낮 은 확산 계수를 갖는 체적들을 구분할 수 있었다.
3. Multi-Parametric map의 구성 및 악성 종양 체적 결정 분석이 끝난 기능 영상은 Fig. 9b와 같이 conventional tab 에서 얻은 Ireg을 새로운 기준 영상 I'ref으로 하여 I'ref와 기능 영상 간 영상정합을 할 수 있으며, Fig. 2의 방법을 적용하 여 multi-parametric map을 얻을 수 있었다. Fig. 12b의 mul- ti-parametric map을 기반으로 종양으로 의심되는 체적의 혈
관 분포 정도와 확산 계수의 분포를 통해서 치료 전 환자 의 예후를 예측할 수 있다. 또한 기능 영상의 지표들을 통 해서 악성 정도에 따른 종양 체적을 재설정하여 임상표적 체적을 결정할 수 있다.
진단 분야에서 제안한 악성 뇌종양 환자의 ADC 값이 약 0.9×10−3−1.4×10−3 (mm2/sec)임을 고려할 때,7-9) 계산된 평 균 ADC 값인 약 0.94×10−3 (mm2/sec)는 악성 뇌종양 환자 의 ADC 값의 범위에 포함되는 것을 알 수 있다. 평균 ADC에 표준 편차를 더한 값보다 낮은 ADC 값을 나타내는 체적들이 주변 종양 세포에 비해 악성도가 높을 수 있다는 가능성을 고려하여 국소적 악성 종양 체적을 결정하는데
Fig. 11. The check of the determined region of interest (ROI) on the ADC maps and extracted malignant volumes within the cropped volumes of suspected tumor regions. (a) The ADC map including local volumes of high cellularity in the right temporal lobe. (b) The determined ROI on the ADC maps. (c) The cropped regions to extract malignant sub-volumes in the suspected tumor regions which show the lower ADC values than the average volumetric ADC values + standard deviations.
Fig. 12. Table showing the calculated ADC values on each ROI placed on the ADC maps and configured multi-functional parametric maps showing the vascularaity and cellularity of overall tumor regions. (a) The summarized table to represent the calculated average (Avg.) ADC and standard deviation (SD), Avg. ADC of normal tissues located in the contralateral brain (Avg. noraml ADC), normalized ADC values (nADC) by the Avg. normal ADC values, minimum (Min) and maximum (Max) ADC. (b) The configured multi-functional parametric map reflecting the degree of the vascularity and cellularity of all tumor voxels. The functional parameters obtained from overlapped tumor volumes between clinical target volumes (CTVs) on rCBV maps and ADC maps are plotted in the different colors at each slice. The tumor volumes can be categorized according to the criteria of rCBV and ADC values.
참고할 수 있었다. 생리학적 악성도를 나타내는 rCBV 인자 가 700 이상 1,000 이하이면서, ADC의 값은 평균 종양의 확산 계수, 약 0.94×10−3 (mm2/sec)에 표준편차 0.19 (mm2/sec)를 고려한 1.13×10−3 (mm2/sec) 값보다 낮은 값을 나타내는 체적을 악성도가 높은 체적으로 선별하였다. 두 기능 영상을 통해서 결정한 공통 종양 체적과 국소적 악성 체적을 Fig. 9e에서 같이 최대 화소 값과 최소 화소 값으로 표시하여 CT 좌표계로 정합된 해부학적 영상 위에서 확인 할 수 있도록 하였다. Fig. 9d와 같이 functional tab 위에서 multi-functional parametric map 확인이 가능하다.
생물학적 특성을 볼 수 있는 다양한 기능 영상들이 소개 되고 있지만, 각 영상의 특성이 다르므로 종양의 특성을 정
확하게 반영하는 영상을 선별하여 각 치료계획의 특성에 맞게 활용해야 할 필요가 있다. 또한 각 영상의 장, 단점이 다르며 한 종류의 영상을 이용했을 때 영상의 artifact 및 오 류가 발생할 수 있으므로 여러 기능 영상들을 이용하여 각 인자들이 공통적으로 나타내는 종양 체적을 결정할 필요가 있다. 그러나 기능 영상을 치료 계획에 접목하기 위해서는 종양 체적을 나타내는 인자들의 통계적인 분석과 보다 정 확한 영상 정합을 이용하여 종양 분석 방법에 대한 유용성 평가가 뒷받침 되어야 한다.10-12) 최근 PWI나 DWI의 유용 성이 보고되고 있지만 아직까지 분석 기법 및 촬영 기법에 따라 영상 인자들이 편차를 나타내며, 영상 인자와 종양 특 성 간 연관성에 대한 보다 세밀한 연구가 필요하다.
다양한 modality에서 얻은 기능 영상들을 치료 계획에 활 용하기 위해서는, 보다 정확한 영상 정합 알고리듬이 요구 된다. 나아가 영상의 artifact 보정과 segmentation을 위한 전 처리 및 목적에 맞는 영상 정합 방법들을 활용함으로써 진 단 및 치료에 필요한 종양의 특성 분석 및 체적 설정의 정 확성을 높일 수 있을 것이다.
결 론
방사선 치료 계획 시 종양의 혈관분포도와 세포조밀도를 반영하기 위하여 rCBV map과 ADC map을 분석하여 생물 학적 임상표적체적 및 국소적 악성 체적을 해부학적 영상 위에 맵핑 할 수 있는 소프트웨어를 개발하였다. 프로그램 을 통해 해부학적 영상과 기능 영상을 함께 고려하여 종양 체적을 결정할 수 있으며, 두 기능 영상에서 얻은 영상 인 자들의 분포를 평면 상에 나타내어 뇌종양의 악성도를 평 가하고 악성도가 높은 종양 체적을 결정할 수 있었다. 영상 정합을 통해 각 기능 영상이 나타내는 생물학적 종양 체적 을 해부학적 영상 위에서 확인할 수 있으며, 결과 파일을 이용하여 치료 계획 시스템에서 활용할 수 있다.
참 고 문 헌
1. Stieber VW, McMullen KP, DeGuzman A, Shaw EG:
Central Nervous system. In: Khan FM, editor. Treatment planning in radiation oncology. 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2006), pp. 410-428.
2. Scott JN, Brasher PM, Sevick RJ, Rewcastle NB, Forsyth PA: How often are nonenhancing supratentorial glio- mas malignant? A population study. Neurology 59:947-949 (2002) 3. Fan GG, Deng QL, Wu ZH, Guo QY: Usefulness of dif-
fusion/perfusion-weighted MRI in patients with non-enhancing supratentorial brain gliomas: a valuable tool to predict tumour grading? Br J Radiol 79:652-658 (2006)
4. McMillan KM, Rogers BP, Field AS, Laird AR, Fine JP, Meyerand ME: Physiologic characterisation of glioblastoma multiforme using MRI-based hypoxia mapping, chemical shift imaging, perfusion and diffusion maps. J Clin Neurosci 13:811- 817 (2006)
5. Dirk-Jan Kroon, Cornelis H. Slump. MRI modality trans- formation in demon registration. 2009 IEEE International Sympo- sium on Biomedical Imaging, 2009, Boston.
6. Zhang H, Rödiger LA, Shen T, Miao J, Oudkerk M: Per- fusion MR imaging for differentiation of benign and malignant meningiomas. Neuroradiology 50:525-530 (2008)
7. Tien RD, Felsberg GJ, Friedman H, Brown M, MacFall J: MR imaging of high-grade cerebral gliomas: value of dif- fusion-weighted echoplanar pulse sequences. AJR Am J Roentgenol 162:671-677 (1994)
8. Castillo M, Smith JK, Kwock L, Wilber K: Apparent dif- fusion coefficients in the evaluation of high-grade cerebral gliomas.
AJNR Am J Neuroradiol 22:60-64 (2001)
9. Bulakbasi N, Guvenc I, Onguru O, Erdogan E, Tayfun C, Ucoz T: The added value of the apparent diffusion co- efficient calculation to magnetic resonance imaging in the differ- entiation and grading of malignant brain tumors. J Comput Assist Tomogr 28:735-746 (2004)
10. Chan I, Wells W 3rd, Mulkern RV, et al: Detection of pro- state cancer by integration of line-scan diffusion, T2-mapping and T2-weighted magnetic resonance imaging; a multichannel statistical classifier. Med Phys 30:2390-2398 (2003)
11. McMillan KM, Rogers BP, Koay CG, Laird AR, Price RR, Meyerand ME: An objective method for combining mul- ti-parametric MRI datasets to characterize malignant tumors.
Med Phys 34:1053-1061 (2007)
12. Gholipour A, Kehtarnavaz N, Briggs R, Devous M, Gopinath K: Brain functional localization: a survey of image registration techniques. IEEE Trans Med Imaging 26:427-451 (2007)
Development of the Multi-Parametric Mapping Software Based on Functional Maps to Determine the Clinical Target Volumes
Ji-Yeon Park*†, Won-Gyun Jung*†, Jeong-Woo Lee‡, Kyoung-Nam Lee*†, Kook-Jin Ahn§, Semie Hong‡, Rahyeong Juh∥, Bo-Young Choe*†, Tae-Suk Suh*†
*Department of Biomedical Engineering,
†Research Institute of Biomedical Engineering, The Catholic University of Korea,
‡Department of the Radiation Oncology, Konkuk University Medical Center, Konkuk University School of Medicine,
§Department of Radiology, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea,
∥Department of Psychiatry, University of Ulsan, Asan Medical Center, Seoul, Korea
To determine the clinical target volumes considering vascularity and cellularity of tumors, the software was developed for mapping of the analyzed biological clinical target volumes on anatomical images using regional cerebral blood volume (rCBV) maps and apparent diffusion coefficient (ADC) maps. The program provides the functions for integrated registrations using mutual information, affine transform and non-rigid registration. The registration accuracy is evaluated by the calculation of the overlapped ratio of segmented bone regions and average distance difference of contours between reference and registered images. The performance of the developed software was tested using multimodal images of a patient who has the residual tumor of high grade gliomas. Registration accuracy of about 74% and average 2.3 mm distance difference were calculated by the evaluation method of bone segmentation and contour extraction. The registration accuracy can be improved as higher as 4% by the manual adjustment functions. Advanced MR images are analyzed using color maps for rCBV maps and quantitative calculation based on region of interest (ROI) for ADC maps. Then, multi-parameters on the same voxels are plotted on plane and constitute the multi-functional parametric maps of which x and y axis representing rCBV and ADC values. According to the distributions of functional parameters, tumor regions showing the higher vascularity and cellularity are categorized according to the criteria corresponding malignant gliomas. Determined volumes reflecting pathological and physiological characteristics of tumors are marked on anatomical images. By applying the multi-functional images, errors arising from using one type of image would be reduced and local regions representing higher probability as tumor cells would be determined for radiation treatment plan. Biological tumor characteristics can be expressed using image registration and multi-functional parametric maps in the developed software. The software can be considered to delineate clinical target volumes using advanced MR images with anatomical images.
Key Words: Regional cerebral blood volume (rCBV) maps, Apparent diffusion coefficient (ADC) maps, Multi-functional parametric mapping, Image registration
