Vol. 12, No. 3, September, 2005
얇은 사구체 기저막 질환을 동반한 베체트병 1예
단국대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
강명수․김성규․이원애*․장현규
= Abstract =
A Case of Behçet’s Disease
with Thin Glomerular Basement Membrane Disease
Myong Su Kang, M.D., Seong-Kyu Kim, M.D., Won Ae Lee, M.D.*, Hyun Kyu Chang, M.D.
Departments of Internal Medicine and Diagnostic Pathology*, College of Medicine, Dankook University, Cheonan, Korea
Behçet’s Disease (BD) is a chronic inflammatory disorder characterized by vasculitis of unknown cause, involving multiple organs. In the past years, renal involvement has not been regarded as a feature of BD. However, renal lesions in BD, although uncommon, have increasingly been recognized in recent years. Five categories of renal lesions associated with BD have been identified, including glomerulonephritis, amyloidosis, renal vascular involvement, interstitial nephritis, and other problems, such as complications of drug therapy or abnormalities of the genitourinary tract. On the other hand, regional differences in the disease expression of BD are well appreciated. Renal lesions accompanied by BD have rarely been reported in Korea, although it have been described occasionally in the Middle Eastern countries. Hereby, we described a 46-year-old female patient who had BD with persistent hematuria and proteinuria, whose renal biopsy specimens were consistent with thin glomerular basement membrane disease. Interestingly, some portions of her glomerular capillary walls were filled with fuchsinophilic fibrin-like materials.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Behçet’s Disease, Hematuria, Basement membrane
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
＜접수일：2005년 4월 22일, 심사통과일：2005년 6월 30일＞
※통신저자：장 현 규
충청남도 천안시 안서동 16-5 단국대학교 의과대학 내과학교실
Tel：041) 550-3915, Fax：041) 556-3256, E-mail：[email protected]
서 론
베체트병은 여러 장기를 침범하는 질환으로 아직 확실한 원인은 밝혀지지 않았으나 조직학적으로 혈 관염을 특징으로 하는 질환이다1). 1975년대까지만 해도 베체트병은 신장을 침범하지 않는 질환으로 알 려져 있었으나2), 그 이후의 보고에서는 베체트병도 신장을 침범할 수 있다고 보고되고 있으며, 베체트 병과 동반되어 나타날 수 있는 신질환으로는 사구체 신염, 유전분증, 신혈관 질환, 간질성 신염, 그 밖에, 약물에 의한 합병증이나, 비뇨생식기계 질환을 동반 한 경우 등 5개 그룹으로 분류된다3). 베체트병의 임 상 양상은 많은 지역적인 차이가 있는데, 위에 기술 된 베체트병의 신병변들은 주로 중동지역 환자에서 보고되고 있으며, 국내에서는 단지 IgA 신병증과 신 부전을 동반한 예가 각각 보고되었다4,5).
저자들은 베체트병 진단하에 치료 중 지속되는 혈 뇨와 단백뇨를 보여 시행한 신장 조직 검사에서 얇 은 사구체 기저막 질환(thin glomerular basement mem- brane disease)에 합당한 소견 및 일부 사구체 모세혈 관이 섬유소 혈전으로 막혀 있었으며, 심한 피부 점 막증상 조절을 위해 azathioprine 100 mg/day를 투여 한 후, 피부 점막 증상의 호전 및 혈뇨와 단백뇨도 호전을 보인 환자를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 46세, 여자
주 소: 지속되는 혈뇨와 단백뇨
현병력: 내원 수년 전부터 반복적인 구강 궤양이 있 었으며, 최근 10개월 전부터 증상이 악화되고 회음 부 궤양도 2차례 반복되는 소견을 보여 검사 결과 베체트병으로 진단받고 치료를 받던 중, 소변검사에 서 혈뇨와 단백뇨가 지속되어 내원하였다.
과거력: 고혈압 외 특이소견은 없었다.
가족력: 혈뇨를 보이는 사람은 관찰되지 않았으며, 그 외 특이소견은 없었다.
이학적 소견: 내원 당시 혈압 155/110 mmHg, 맥박 수 80회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.8oC였다. 두경부
진찰에서 구강점막과 혀에 아프타성 궤양과 안면부 위에 다수의 농포성 구진이 관찰되었다. 흉부진찰에 서 심음은 규칙적이고 호흡음은 정상이었다. 복부진 찰에서 장음은 정상이었고 압통은 없었다. 사지진찰 에서 특이소견은 없었으며, 전완의 장측에 pathergy 반응 검사를 시행하였는데, 48시간 후 농포가 관찰 되어 pathergy 반응 양성이었다.
검사 소견: 입원 당시 혈액검사는 백혈구 수 14,020/
mm3, 혈색소 12.2 g/dL, 혈소판 242,000/mm3, 혈구침 강속도 48 mm/hr이었고, 일반화학검사에서 AST/ALT 21/18 IU/L, 단백질 9.3 g/dL, 알부민 4.5 g/dL, 나트 륨 139 mEq/L, 칼륨 4.2 mEq/L, 칼슘 10.3 mg/dL, 크 레아티닌 0.94 mg/dL이었다. 면역학적 검사에서 C- 반응성 단백 0.30 mg/dL이었으며, 소변 검사에서 알 부민 2+, occult blood 4+, RBC 10∼29/HPF, WBC 1∼4/HPF이었고, 비정형 적혈구는 90%이었다. 24시 간 소변에서 단백질 2,912 mg/day, 크레아티닌 청소 율 99 ml/min이었다. 단백 면역화학 검사에서 IgG 1,404 mg/dL, IgA 369 mg/dL, IgM 111 mg/dL, IgD 1.00 mg/L, IgE 50.9 IU/mL 등으로 정상이었으며, C3 125 mg/dL (90∼180 mg/dL), C4 25 mg/dL (10∼40 mg/dL), CH50 44.3 mg/mL (23∼46 mg/mL) 등으로 보체 수치도 모두 정상이었다. HLA-B51은 양성이었 고, 항핵항체, VDRL, 류마티스 인자는 음성이었으 며, B형 간염 표면항원, B형 간염 표면항체 및 C형 간염항체도 모두 음성이었다.
안과적 소견: 안구 건조증 소견 외 포도막염 증상 은 보이지 않았다.
방사선학적 소견: 흉부 방사선 사진에 특이소견은 없었고, 복부 초음파 검사에서 양측 신장의 크기와 에코는 정상 범위 내에 있으며, 부분적 병변 부위도 없었고, 경한 지방간 소견만 보였다.
병리학적 소견: 신장의 생검 조직은 광학 현미경상 에서 대부분의 사구체가 정상 크기와 정상 세포밀도 를 나타내었고, 모세혈관 벽은 얇고 섬세하였다. 사 구체 모세혈관 내에 진홍색의 섬유소 혈전과 유사한 물질들이 다촛점성(multifocal)으로 관찰되었다(그림 1). 면역 형광 검사에서 면역글로불린이나 보체의 침착은 관찰되지 않았으며, 전자 현미경 검사에서 사구체 모세혈관의 기저막이 전반적으로 얇아져 있 었는데 무작위로 10개 부위에서 기저막의 두께를 측
정한 결과 평균이 247 nm (정상: 280 nm 이하)로 전 반적으로 얇았으며, 사구체의 내상피 세포는 전반적 으로 잘 보존되어 있었으나 국소적으로 족부돌기의 융합이 관찰되어(그림 2), 얇은 기저막 질환에 합당 하였다.
치료 및 경과: 얇은 기저막 질환을 동반한 베체트 병과 고혈압으로 진단하고 일일 colchicine 1.2 mg, prednisolone 5 mg 및 amlodipine 5 mg을 처방하였으 나, 심한 구강 궤양과 농포성 구진이 지속되어 하루 dapsone 100 mg을 추가 투여하였다. 그 이후에도 심 한 피부 점막증상이 지속되어 azathioprine 100 mg/
day를 투여한 후 베체트병에 의한 피부 점막 증상이 호전되었으며, 단백뇨는 소실되고, 혈뇨도 현저히 감 소하였다.
고 찰
베체트병은 망막 혈관염을 동반한 포도막염과, 반 복적인 구강궤양, 회음부 궤양 및 피부 증상을 주증 상으로 하는 다발성 전신 질환으로 관절, 신경계, 위 장관계, 부고환, 혈관 등도 침범될 수 있다고 알려져 있다1). 베체트병의 국제 기준에 의하면 재발성의 구 강 궤양과 함께 재발성 회음부 궤양이나, 안구 질환, 피부 질환 및 pathergy 검사 양성 중 두가지 이상을
만족하는 경우 베체트병을 진단할 수 있다6). 본 환 자의 경우 재발성의 구강 궤양, 음부 궤양, 피부 질 환 및 pathergy 검사 양성의 소견을 보여 베체트병으 로 진단한 후 치료를 하던 중 혈뇨와 단백뇨가 지속 되어 신장 조직 검사를 시행하였으며, 사구체 기저 막이 광범위하게 얇아져 있고, 면역 형광 검사와 전 자 현미경 검사에서 면역글로불린과, 보체 구성물질 의 침착이 없어, 베체트병에 동반된 얇은 사구체 기 저막 질환으로 진단하였다.
베체트병은 여러 기관을 침범하는 만성 질환임에 도 불구하고 1975년까지 신장을 침범하지 않는다고 알려져 있었다2). 하지만, 최근 보고에 의하면 사구체 신염, 유전분증, 신혈관 질환, 간질성 신염 및 약이 나 비뇨기계 질환에 의한 합병증 등이 베체트병에서 동반될 수 있다고 알려져 있다. 베체트병에서 신장 을 침범하는 빈도는 0∼55%로 다양하며, 남성이 여 성에 비해 신장 침범이 빈번하다고 보고되었다3). 베 체트병에서 동반된 사구체신염의 경우 광범위 증식 성 사구체신염부터 반월형 사구체신염, 부분 증식성 사구체신염, 막성 사구체신염, 막성 증식성 사구체신 염, 미세변화 사구체신염 및 사구체 경화증까지 다 양한 경우가 밝혀져 있으며, 그 증상으로는 하루 3 g 미만의 단백뇨에서부터 3 g 이상의 단백뇨 및 혈 뇨, 농뇨, 고혈압, 신부전까지 다양하다3). 1980년에는 Zhang에 의한 진단 기준에 비뇨기계 증상(신장 손 Fig. 1. Light microscopically, the glomerular capillary walls
are diffusely thin and delicate, some of which are filled with fuchsinophilic fibrin-like materials wi- thin capillary lumina (white arrow)(PAS stain, ori- ginal magnification ×400).
Fig. 2. Ultrastructurally, the glomerular basement membrane was markedly attenuated (original magnification × 21,000).
상, 방광 궤양, 혈뇨, 부고환염)이 베체트병의 부진 단 기준의 하나로 포함되기도 하였다7). 베체트병의 임상 양상은 지역마다 차이가 있는데, 다양한 신장 병변이 보고된 중동 지역 환자와는 달리, 국내에서 신장 질환을 동반한 베체트병에 대한 보고는 아주 드물어 IgA 신병증과 신부전을 동반한 예만이 보고 되었다4,5).
본 증례에서 진단된 얇은 사구체 기저막 질환은 1966년에 McConville 등에 의해 사구체 기원의 혈뇨 를 보이는 양성 가족성 혈뇨로 보고되었는데, 이 질 환은 Alport 증후군과는 달리 신부전을 초래하지 않 으며, 요독증후군 등의 가족력이 없다고 한다. 얇은 사구체 기저막 질환은 광학 현미경 검사 결과에서 정상이나 작은 변화만을 보이는 심하지 않은 사구체 질환이며, 사구체 기저막이 광범위하게 280 nm미만 으로 얇아져 있고, 면역 형광 검사와 전자 현미경 검사 결과에서 면역글로불린과 보체 구성물질들의 침착이 없으며, 신장을 침범하는 Alport증후군이 배 제되어야 한다8). 얇은 사구체 기저막 질환은 주로 소아에서는 7세경에 나타나고, 성인에서는 37세를 전후하여 잘 나타난다. 여성이 남성보다 유병률이 높다고 알려져 있으며, 증상은 지속적인 혈뇨, 미세 단백뇨를 보이지만 정상 신장 기능을 보이며, 혈뇨 의 가족력을 특징으로 하는 양성 질환이지만, 성인 에서는 500 mg/day 이상의 단백뇨와 고혈압을 동반 하는 경우도 보고되었다9). 얇은 사구체 기저막 질환 환자의 2/3 이상이 가족력이 있는 반면에 1/3에서는 가족력이 없는 산발성 형태로 나타나며, Type IV collagen α4 chain에서 Gly894Glu 돌연변이가 발병 원인으로 여겨지고 있다10). 치료는 단백뇨가 500 mg/day 이상이거나, 고혈압이 동반되는 경우, 신부전 이 나타나는 경우 외에는 필요하지 않다9). 본 증례 는 소변에서 비정형 적혈구가 90%로 사구체 근원 혈뇨를 보여, 신장 조직 검사를 시행한 결과 얇은 사구체 기저막 질환에 합당한 소견을 보였으며, 본 환자의 직계가족들을 대상으로 소변 검사를 시행하 였는데 혈뇨를 보이는 사람은 없어서 산발성 얇은 사구체 기저막 질환으로 생각한다.
베체트병에서 신장 침범과 관련된 병태생리학적 원인으로 순환하는 면역 복합체들이나11), 항중성구 세포질항체(ANCA)12)가 질환 발생에 영향을 줄 것이
라는 주장들이 있으나, 아직 명확하게 밝혀지지 않 았으며 이 주장들에 대한 반대의견도 제시되고 있 다. 또한 본 증례의 신장 조직 검사에서 사구체 모 세혈관 내에 진홍색의 섬유소 혈전과 유사한 물질들 이 관찰되었는데 이것은 베체트병에서 나타나는 소 혈관 혈관염에 의한 결과로 보여진다. 베체트병에서 소혈관 혈관염은 매우 흔하게 나타나는데, 7∼38%
정도가 혈관 질환을 동반한다. 혈전성 정맥염이나, 심부 정맥 혈전증이 가장 흔한 혈관 질환의 형태이 고, 주요 정맥이나 혈관의 폐쇄 및 동맥류 형성, 폐 혈관 색전증, 협심증 등이 나타날 수 있다13). 베체트 병에서 혈관 질환이 잘 동반되는 이유는 명확하지 않으나, 최근 연구 결과에 따르면 thrombomodulin의 형태나, 표면 활성도의 변형이 혈전증과 연관이 있 을 것이라고 생각하고 있다14).
본 증례의 얇은 사구체 기저막 질환이 베체트병과 관련이 있는지 아니면 두 질환이 우연히 한 환자에 서 동반되었는지는 확실치 않으나 일반적인 얇은 사 구체 기저막 질환에서 볼 수 없는 섬유소 혈전들이 사구체 모세혈관의 일부에서 관찰되고, 면역억제제 를 투여한 후 베체트병의 임상 증상의 호전과 함께 단백뇨가 소실되고, 혈뇨가 현저히 감소된 점으로 미루어 얇은 사구체 기저막 질환이 베체트병과 연관 이 있을 가능성도 배제할 수는 없을 것으로 생각한다.
요 약
저자들은 베체트병 환자에서 지속적인 혈뇨와 단 백뇨로 인해 시행한 신장 조직 검사 결과 얇은 사구 체 기저막이 동반된 환자를 경험하였고, colchicine, dapsone 및 저용량 스테로이드 등의 투여에도 불구 하고 피부점막 질환이 호전되지 않아 azathioprine 100 mg/day를 투여한 후 피부점막 질환이 호전되고, 추적 소변 검사에서도 혈뇨와 단백뇨가 호전을 보인 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바 이다.
REFERENCES
1) Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behcet's disease. N Engl J Med 1999;341:1284-91.
2) Chajek T, Fainaru M. Behcet's disease. Report of 41
cases and a review of the literature. Medicine 1975;
54:179-96.
3) Akpolat T, Akkoyunlu M, Akpolat I, Dilek M, Odabas AR, Ozen S. Renal Behcet's disease: a cumulative analysis. Semin Arthritis Rheum 2002;31:317-37.
4) 이정은, 심지영, 장태익, 박정탁, 방동식, 정현주 등. 베 체트병과 동반된 IgA 신병증 1예. 대한내과학회지 2005;68:329-33.
5) 양철우, 민도준, 송소향, 김석현, 한제호, 김석영 등. 신 부전을 동반한 베쳇씨병. 대한내과학회지 1993;45:
261-4.
6) Criteria for diagnosis of Behcet's disease. International Study Group for Behcet's Disease. Lancet 1990;335:
1078-80.
7) Zhang XOC (in Chinese). Chin J Int Med 1980;19:
15-20.
8) Suh KS, Kim JO, Kang GH. Thin glomerular base- ment membrane disease: light microscopic and elec- tron microscopic studies. J Korean Med Sci 1997;
12:234-9.
9) Savige J, Rana K, Tonna S, Buzza M, Dagher H,
Wang YY. Thin basement membrane nephropathy.
Kidney Int 2003;64:1169-78.
10) Lemmink HH, Nillesen WN, Mochizuki T, Schroder CH, Brunner HG, van Oost BA, et al. Benign familial hematuria due to mutation of the type IV collagen alpha4 gene. J Clin Invest 1996;98:1114-8.
11) Duarte M, Solans R, Gomez A, Garcia-Alfranca F, Perez-Bocanegra C, Simeon CP, et al. Diffuse proli- ferative glomerulonephritis in Behcet’s syndrome. Br J Rheumatol 1998;37:466-7.
12) Yang CW, Park IS, Kim SY, Chang YS, Yoon YS, Bang BK, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoan- tibody associated vasculitis and renal failure in Behcet disease. Nephrol Dial Transplant 1993;8:871-3.
13) Ehrlich GE. Vasculitis in Behcet's disease. Int Rev Immunol 1997;14:81-8.
14) Espinosa G, Font J, Tassies D, Vidaller A, Deulofeu R, Lopez-Soto A, et al. Vascular involvement in Behcet's disease: relation with thrombophilic factors, coagulation activation, and thrombomodulin. Am J Med 2002;112:37-43.
