유방암에서의 화학요법 저항성에 관한 새로운 원리 발견

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유방암에서의 화학요법 저항성에 관한 새로운 원리 발견

* 출처 : 보도자료(2016년 7월 20일)

(https://www.nih.gov/news-events/news-releases/uncovering-new-principle- chemotherapy-resistance-breast-cancer)

“BRCA1/2-돌연변이 암들에서 약물 저항성을 이끄는 절차에 관한 보다 깊은 지식은 암 특이적 취약성을 표적으로 하는 새로운 치료 접근법으로 이끌게 될 것이다.”

— 국립 암 연구소 Andre Nussenzweig 박사

□ 실험실 연구는 돌연변이 BRCA1 또는 BRCA2 유전자들을 가진 유방암에서 DNA 손상 회복을 재건하기 위한 필요를 우회하는 약물 저항성 확보를 위한 전혀 기대하지 못한 절차를 규명

ㅇ 국립보건원 산하 국립 암 연구소의 Andre Nussenzweig 박사와 Shyam Sharan 박사와 동료가 보고한 이번 발견은 Nature에 7월 21일에 게재

□ 정상적인 세포에서는 BRCA1과 BRCA2 단백질들은 DNA 손상 센서, 감정 및 응답기로 작동

ㅇ 이들은 손상된 DNA 복구를 촉진하는 복잡한 기능들을 수행하는 것을 도움 ㅇ BRCA1 또는 BRCA2 유전자 어느 쪽에든 특정한 돌연변이들을 물려받은

개인들은 결함이 있는 DNA 복구를 가지고 있으며 유방, 난소 및 다른 암들이 발생할 위험이 증가

ㅇ 명확하게 BRCA1 및 BRCA2에서의 돌연변이는 유전적인 유방암들의 20-25%를 차지하고 모든 유방암 중에는 5-10%를 차지

ㅇ 세포 내 DNA의 절단을 복구하는 능력의 감소는 세포들을 DNA에 손상을 주는 약물들에 민감하게 만듦

ㅇ 그럼에도 불구하고, 유방암들은 궁극적으로 이러한 약물들에 대한 저항성을

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확보

ㅇ 이러한 암들에서 화학적 저항성을 일으키는 하나의 증명된 기작은 화학적 요법에 의해서 발생하는 DNA 절단을 수선하는 정확한 DNA 복구 경로의 회복을 통한 것

□ Nussenzweig 실험실에서는 정상 및 병적인 상태에서 DNA 복구를 조절하는 세포 기작들을 이해하기 위해 지난 10년을 투자

ㅇ Nussenzweig는 이번 연구의 기반을 형성하는 정확한 DNA 복구를 위한 필요를 회피하기 위하여 암 세포들이 진화하는 것은 매우 난해한 기작이라고 언급 ㅇ BRCA1/2-돌연변이 암들에서 약물 저항성을 이끄는 절차에 관한 보다 깊은

지식은 암 특이적 취약성을 표적으로 하는 새로운 치료 접근법으로 이끌게 될 것이라고 강조

□ 이번 연구에서, 연구자들은 BRCA1/2 돌연변이 유방암 및 난소암에서 약물 저항성에 대한 주요한 기여 기작으로서 DNA 복제 위치의 보호 및 안정화를 연계

ㅇ 복제는 하나의 DNA 분자로부터 두 개의 구분되지 않는 DNA 복사본을 만들어 내는 세포 절차

ㅇ 이 DNA 복사 절차는 세포 분열에서 핵심적인 단계이며 replication fork라고 불리는 명확한 위치에서 발생

□ Replicaton fork의 이동은 replication fork 장애물이라고 집합적이고 막연히 언급 되는 다양한 DNA 구조들 및 단백질들의 존재에 의해 중단 가능

ㅇ Replication fork 이동의 이러한 중단은 소위 멈춰진 fork라고 불리는 상태를 야기

ㅇ Replication fork 정체에 따라, BRCA1과 BRCA2 단백질들은 새롭게 합성된 DNA 가닥들을 보호하기 위해 호출됨

ㅇ 만약 이러한 단백질들이 없는 경우, replication fork는 불안정화되고 새롭게 합성된 DNA는 분해되어서 게놈 불안정성을 증가시키고 DNA에 손상을 주는 약물들에 대한 민감성을 증가

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□ 연구자들은 새롭게 합성된 DNA를 분해하는 효소들의 모집을 통한 replication fork 불안정화를 능동적으로 촉진하는 PTIP, CHD4 및 PARP1과 같은 다른 단백질들도 확인 가능

ㅇ 이들 단백질들의 부재는 replication forks에서 DNA를 보호하고 세포가 화학적 으로 저항성을 갖도록 BRCA1와 BRCA2 모두가 돌연변이된 세포에서 약물 민감성을 획기적으로 반전시킴

ㅇ 다수의 단백질들의 활성의 파괴는 replication fork 보호의 동일한 종점으로 이끌기 때문에 이러한 연구들은 암 세포들이 화학치료 중재들을 어떻게 피할 수 있고 약물 저항성을 확보할 수 있는지 복잡한 방법들을 강조

ㅇ 이러한 결과들은 이러한 단백질들의 발현이 어떻게 BRCA1 및 BRCA2 돌연 변이 암 환자들이 DNA에 손상을 주는 물질을 이용한 화학적 치료법에 대응 하는지에 대한 지표가 되는 것처럼 보이는 임상과 특히 관련

□ 다함께, 이러한 결과들은 BRCA1/2 돌연변이의 맥락 내에서 게놈 불안정성 및 약물 민감성에서의 replication fork barrier의 중요성을 강조

ㅇ 이 결과들은 이러한 단백질들의 세포 수준들은 BRCA1/2 돌연변이 암들에서 획득된 저항성들의 전조 요소로 사용될 수 있음도 제안

ㅇ 국립암연구소는 국가적인 암 프로그램을 이끌면서 암의 발생을 극적으로 감소시키고 암 환자 및 그들의 가족들의 삶을 개선하기 위해서 예방, 종양 생물학, 새로운 치료법의 개발, 연수 및 새로운 연구자에 대한 지도 등을 수행 - 암에 대한 보다 많은 정보가 필요하다면 국립암연구소 웹주소

(http://www.cancer.gov)를 방문하거나 국립암연구소 정보 서비스, 1-800-4-CANCER로 전화하기 바람

ㅇ 미 국립보건원에 대하여 : 미 국립보건원은 국가에서 설립한 의료 연구기관 으로 27개 연구소와 센터로 구성

- 기초, 임상 및 중개 의료 연구를 지원하는 주요 연방기관이며 질환들의 원인, 대처 및 치료를 연구

- 보다 많은 정보가 필요한 경우 www.nih.gov 방문 요망

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【참고문헌】

Chaudhuri AR…Nussenzweig A. Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells. Nature. July 21, 2016. DOI:

10.1038/nature18325.

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