중추신경계 손상으로 인한 반응성 신경교증 및 세포반응

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중추신경계 손상으로 인한 반응성 신경교증 및 세포반응 정수지 Page 1 / 13 BRIC View 2016-R05

중추신경계 손상으로 인한 반응성 신경교증 및 세포반응

정 수 지

Northwestern University

요약문

중추신경계 (CNS)의 손상은 다각적이고 다양한 병변을 일으킨다. 급성 및 국소 손상은 조직의 교체를 촉진한다. 만성 손상은 점진적으로 조직의 손상이 서서히 확대되며 확대된 지역에서의 세포의 손상을 초래한다. 중추신경계의 손상에 대한 반응은 중추신경계의 고유 신경세포 (neural cells), 고유 비신경 세포 (nonneural cells) 및 외부 세포 등의 많은 세포들의 반응과 상호작용을 촉진한다. 이의 메커니즘에 대한 이해는 손상의 수리를 촉진시키는데 많은 기여를 할 수 있다.

Key Words: Reactive gliosis (반응성 신경교증), CNS insult(중추신경계의 손상), glial scar (성상세포반흔), astrocytic scar (성상세포반흔), neurodegenerative disease (신경퇴행성 질환)

본 자료는 Reactive Gliosis and the Multicellular Response to CNS Damage and Disease. Neuron, 2014; 81(1): Pages 229-248 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

I. 서론

II. 용어의 정의

III. 중추신경의 고유 비신경(Nonneural) 세포

a. 혈액의 비신경세포 (blood-born nonneural cells) b. 세포 외 기질 (Extracellular Matrix)

IV. 국소손상(Response to Focal Insults)

a. 성숙한 병변은 세가지 형태의 조직을 형성한다.

V. 만성 국소 손상 (chronic focal insult) a. 감염 (infection)

b. 암 (cancer)

BRIC View 리뷰논문요약

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중추신경계 손상으로 인한 반응성 신경교증 및 세포반응 정수지 Page 2 / 13

c. 자가 면역 질환 (autoimmune diseases)

d. 확산된 손상에 대한 반응 (Response to Diffused Insults) VI. 신경 퇴행성 질환 (neurodegenerative diseases)

a. 간질 (epilepsy)

b. 외상성 뇌 손상 (diffused traumatic brain injury) VII. 분자학적인 신호와 메커니즘

a. 세포손상과 사멸

b. 반응성 신경교증 (reactive gliosis) c. 조직 리모델링과 perilesion 형성 d. 침투 백혈구 (infiltrating leukocytes) VIII. CNS 손상과 복구의 조작

I. 서론

현대 신경과학의 중점적인 목표는 중추신경의 질환을 치료하거나 증상을 완화시키는 것이다.

질병치료와 증상완화를 위한 방법을 개발하기 위해서는 생화학적이 메커니즘을 이해하는 것이 매우 중요하다. 그 동안 메커니즘을 이해하기 위한 많은 노력이 뉴런에 집중되어 있었다. 하지만 최근의 증거들은 뉴런뿐만이 아니라 다른 비신경세포들과 외부의 세포들도 손상에 의해 복잡한 상호작용을 한다는 것을 보여준다. 따라서 다양한 세포들의 손상과 수리의 메커니즘 연구가 절실히 필요하다.

손상에 의한 세포조직의 수리과정은 모든 척추동물의 생존에 아주 중요한 역할을 한다.

수리과정 메커니즘은 또한 각각 장기(organ)의 특수한 환경에 따라 이해될 필요가 있다. 예를 들면 중추신경에서는 신경교질세포 (glial cells)가 세포 구조 (cytoarchitecture)와 세포의 항상성 (homeo- stasis)에 자주 중대한 영향을 끼치며 중추신경의 손상에 가장먼저 반응한다. 따라서 질병이나 손상에 의한 교질세포의 역할변화는 뉴런사이의 상호작용과 중추신경의 역할에 아주 중요하게 작용한다.

중추신경의 손상은 많은 원인으로 일어날 수 있고 많은 반응을 일으킨다. 예를 들어 급성이나 초점적 (focal) 손상은 조직이 대체 되지만 만성 손상은 조금 더 분산되고 서서히 진행되는 세포 와 조직반응을 보인다. 또한 중추신경계의 손상은 뉴런과 뉴런을 포함하지 않은 세포들의 반응을 동반하며 중추신경계가 아닌 그 외 세포, 특히 혈액에서 순환하는, 들의 침범을 초래한다.

지금까지 대부분의 연구는 각각의 다른 세포를 격리하여 실험을 하였다. 하지만 중추신경의 손상과 질환이 아주 많은 세포 종류에 영향을 미치는 것이 증명되면서 세포간의 인터플레이에 대한 연구의 중요성이 더욱 부각되고 있다. 이 리뷰에서는 중추손상과 질환에 의한 세포들의 반응과 그들이 어떻게 손상과 질환에 기여하는지 논한다.

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II. 용어의 정의 (Terminology)

중추신경의 손상을 설명하기 위해 많은 용어들이 사용되지만 각각 다른 해석이 있을 수도 있다. 따라서 이 리뷰에서는 용어를 다음에 따라 정의한다. 반응선 신경교증 (Reactive gliosis)은 마이크로글리아 (microglia)와 성상세포 (astrocytes)뿐만 아니라 NG2+ 회돌기세포 전구세포 (oli- godendrocyte progenitor cells, NG2-OPC)를 포함한다. 건강한 신경조직에서의 교질세포는 ‘resting’

이나 ‘quiescent’ 라고 해서는 안된다. 왜냐하면 교질세포는 건강한 조직에서도 활동적이며 정상적의 신경기능을 돕는 역할을 하기 때문이다. 예를 들어 교질세포의 세포 내 Ca2+는 일시적 흥분성을 유발, 이 흥분성은 교질세포 시냅스와의 상호작용과 혈액흐름을 조절한다. 마이크로글리아도 시냅스의 발달과 사멸에 중요한 역할을 한다. ‘Activated’ 라는 표현은 이원적 (binary)으로 손상된 교질세포 (glial cells)을 표현하는데 대개 사용된다. 우리는 이러한 표현이 부정확하다고 생각한다.

왜냐하면 첫 번째로 교질세포는 서서히 지속적으로 활성화 (activated) 되고 두 번째로는 교질세포의 활성화는 아주 복잡하고 다양한 형태를 띠며 통제되기 때문이다. 손상과 질병에 의한 교질세포의 반응을 건강한 세포의 교질세포와 구분하고 많은 생화학적인 반응을 표현하기 위해 이 리뷰에서는 ’activate’ 대신 ‘reactive’ 라는 용어를 쓰기로 한다. 마지막으로 ‘흉터’ (scar)라는 용어 대신 ‘성상세포반흔’과 ‘섬유성반흔’이라는 용어를 구분 지어 사용하기로 한다. 성상세포반흔는 병변 주위를 테두리를 형성하는 흉터이고 섬유성반흔는 신경계세포가 아닌 다른 세포로 구성된 병변 안에 구성된 흉터를 칭한다. 이 리뷰는 신경교질반흔 (glial scar)과 성상세포반흔 (astrocytic scar)를 동일시 한다.

CNS 손상에 대한 다세포적인 반응(Multicellular Response to CNS Insults)

CNS 손상과 질병에 대한 반응의 종류를 설명하기 전에, 이들 반응에 관여하는 다른 세포들을 간단히 설명할 것이다. 편의를 위해 세포를 다음과 같이 분류하여 설명한다. (1) 중추 신경계의 신경 (neural), 비신경 (nonneural) 세포 (2) 골수에서 주로 파생한 혈액 비신경(nonneural) 세포. 이러한 세포들의 일부는 CNS 질병과 손상을 연구하는데 비교적 광범위하게 연구되어왔다.

반면 일부는 알려진 바가 많이 없기도 하다.

CNS 고유 신경 세포 (CNS Intrinsic Neural cells)

CNS 고유의 뉴런, 회돌기교세포 (oligodendrocytes), 및 성상세포 (astrocytes)의 주요 역할과 반응은 CNS 손상과 질병을 연구하는데 아주 오랫동안 많은 비중을 차지하였다. 교질세포중 비교적 덜 알려진 NG2+ 회돌기교전구세포는 (NG2-OPCs)는 다른 교질세포들과 같이 손상된 조직으로 이동하거나 증식 (proliferation)하여 손상에 반응한다. 부상된 회돌기교세포 교체와 증식 외에, NG2-OPC의 다른 역할은 더 많은 연구가 필요하다. 또한, 성인 뇌와 척수의 신경 줄기세포 또한 중추신경계의 손상에 반응하며 손상된 조직으로 이동하며 다른 종류의 세포를 생성한다.

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Ⅲ. 중추신경의 고유 비신경 (Nonneural) 세포

고유의 다양한 비신경세포는 중추 신경계 손상과 질병에 중요한 역할을 한다.

마이크로글리아는 손상후 아주 빨리 반응하며 다른 세포들을 끌어들이는데 아주 중요한 역할을 한다. 혈관 주위의 섬유세포 (Perivascular fibroblast, pericytes)와 섬유세포 (meningeal fibroblasts)는 손상된 부위에서 fibrotic scar를 형성하여 조직 교체에 기여한다. 내피 세포 (endothelia)와 혈관 내피 전구 세포 (endothelial progenitors)는 중추 신경계 손상 후 조직 교체 시 라미닌을 포함한 세포정장 기판을 마련하는 등의 중대한 역할을 한다.

a. 혈액의 비신경세포 (blood-born nonneural cells)

혈액의 비신경세포, 면역세포 및 염증세포들은 손상 및 질병에서의 역할이 활발하게 연구되고 있다. 잘 알려진 식균 작용 (phagocytosis)과 파편 의 제거 (debris removal) 뿐만 아니라, 백혈구가 조직 복구에 적극적으로 기여한다는 증거도 있다. 혈소판은 손상후 빠르게 혈전 형성과 지혈 역할을 한다. 혈액에서 생성되어 손상된 조직에서 발견되는 섬유세포, 골수유래 중간엽 줄기세포 등이 있지만 그 역할과 기능은 아직 잘 이해되지 않고 있다.

b. 세포 외 기질 (Extracellular Matrix)

다른 세포에 의해 생성된 세포 외 기질 (ECM)은 만성과 급성 손상 후 조직의 수리 및 교체 에서 막중한 역할을 한다. 따라서 metaloproteases (MMP)와 같은 ECM 을 변형시키는 분자는 아주 중요한 역할을 한다. ECM은 콘드로이틴 또는 헤파란 황산 프로테오글리칸 (CSPGs 또는 HSPGs), 라미닌, 콜라겐, 당 단백질과 같은 분자들을 포함하며 이들은 조직 복구와 재생뿐만 아니라 축색돌기 재생의 실패에 기여한다.

Ⅳ. 국소손상(Reponses to Focal Insults)

급성 국소손상 (acute focal damage)의 두 가지 주요 유형은 초점적외상과 허혈성 뇌졸중 이다. 이들은 임상적으로 아주 중요할뿐더러, 이들은 중추신경의 손상 및 수리 메커니즘을 연구하는 주요 실험 모델로서 수십 년 동안 연구되어 왔다. 이 섹션에서는 급성 국소손상에 의한 CNS 다세포 (multicellular) 반응과 기능, 그리고 손상이 시간에 따라 어떻게 경과하는지를 외상이나 뇌졸중 모델을 바탕으로 설명한다. 이와 관련하여, 급성 국소외상과 타박상은 혈관 손상을 야기하여 (stroke) 뇌졸증(stroke)와 비슷한 후유증을 남긴다. 급성 국소 손상에 대한 반응은 또한 세 가지의 중첩하지만(overlapping) 별개의 단계로 크게 나눌 수 있다: (1) 세포 사멸과 염증(2) 조직 교체, 세포증식 (3)세포와 조직 리모델링. (그림 1)

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그림 1. 중추신경의 손상 후 세 가지의 다른 단계는 서로 중복되어 일어나는 많은 반응을 포함한다.

단계 I : 세포 사멸과 염증 (Phase I: Cell Death and Inflammation)

외상이나 허혈으로 인한 급성 국소부상에 의한 조직 손상은 아주 빠른 세포의 사멸을 초래한다. 혈소판 응집 및 혈전성 지혈은 아주 빠르게 진행되고, 이는 신경계 고유의 세포, 염증 및 면역 세포의 이동과, parenchymal cells의 사멸, 세포파편을 형성한다. 건강한 조직에서는 크고 극성을 띄는 분자들은 혈액뇌장벽 (BBB)에 의해 침투가 불가하다. 국소 손상 (focal insult)에 의한 혈액뇌장벽의 손상은 이들 분자의 신경조직으로 이동을 허락한다. 혈소판의 유입은 빠른 지혈을 돕는다. 섬유소와 콜라겐 매트릭스의 점차적인 형성은 호중구 (neutrophils)와 대식세포 (macro- phages) 및 다른 백혈구 침투를 위한 역할을 한다. 백혈구는 조직손상으로 인한 병원균을 모니터링하며 세포파편을 제거하고, 분자 신호를 생산하거나 상처 수리 (repair)를 한다. 내생 중산엽 줄기세포는 손상된 조직의 중심 에서 발견되지만 역할은 잘 이해되지 않고 있다. 이렇듯 중추신경의 손상의 기본적인 반응은 다른 장기의 손상의 반응과 비슷하다고 할 수 있다.

특정 중추신경 고유세포들은 중추 신경계 조직 손상 또는 혈액뇌장벽 (BBB) 손상에 빠르게 반응한다. 생체 내에서의 라이브 영상 연구는 마이크로글리아 및 NG2-OPCs 들이 손상 시 훼손된 조직으로 즉시 이동하는 것을 보여준다. 성상세포 (astrocytes)는 이동하지는 않지만 반응하고 팽창 (reactive and hypertrophy) 할 수 있으며 어떠한 경우에는 증식 (proliferate)할 수 있다. 또한 손상된 지점에서는 성상세포는 사멸할 수도 있다. 합병증이 발병하지 않는 한, 이러한 서로 다른 급성반응은 첫 번째 단계에서 중복되어 발생 할 수 있으며 며칠 후 서서히 사라진다. 급성반응이 서서히 없어진 뒤, 다른 세포들의 증식이 시작된다.

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단계 II : 세포의 증식과 조직 교체 (Phase II: Cell Proliferation and Tissue Replacement)

급성 중추 신경계 손상후 약 2-10일은 세포들의 증식 및 이동을 특징으로 한다. 이러한 세포들은 내피전구세포 (endothelial progenitors), 섬유아세포 계통 세포 (fibroblast lineage cells), 염증세포 (inflammatory cells), 흉터 형성 성상세포와 전구세포 (scar forming astrocytes and their progenitors)와 신경과 아교 계통 (neural and glial lineage)의 세포를 포함한다. 이러한 내피 세포의 증식 또는 신혈관의 형성, 또는 특정 섬유아세포 계열과 염증세포의 증식은 다름 장기의 반응과 흡사하다. 하지만 흉터 형성 성상 세포 (scar forming astrocytes)의 증식과 같은 다른 반응들은 신경계의 고유한 특징이다.

이 두 번째 단계는 혈액뇌장벽의 손상과 부재, 신혈관이 손상된 혈관을 대체하는 특징을 가지고 있다. 결과적으로, 내인성 (뿐만 아니라 외인성) 단백질 및 다른 분자들은 자유롭게 중추신경의 조직 (neural parenchyma)으로 이동 및 확산될 수 있다. 이러한 분자 시그널은 다음 섹션에서 논하는 바와 같이, 지방 세포, 면역 글로불린, 병원체와 관련된 분자, 혈청 단백질 (예:

트롬빈, 알부민)를 포함할 수 있다. 손상된 혈액뇌장벽은 병변 코어 (lesion core) 병변 주위의 아주 먼 신경 조직까지 영향을 끼치는 분자신호들의 확산을 돕는다. 이 신호 (signals)는 병변 주위 조직에서 관찰 되는 반응성 신경교증 (reactive gliosis)및 다른 변화에 기여할 수 있다.

증식 단계에서는 (1) 병변의 코어에 있는 비신경계의 단단한 형태 형성과 (2) 병변을 둘러싸는 성상세포반흔 (astrocyte scar) 의 형성에 기여하는 매개체를 생성한다. 비신경세포 병변코어의 세포구성요소는 중추신경조직의 고유 혈관 주위 섬유아세포 (perivascular fibroblasts)로 주로 구성된다. 단단한 성상세포반흔(astrocyte scar)은 병변 가장자리 주위의 성상전구세포(astrocyte progenitors)와 새로 증식된 성상세포 (astrocytes)로 형성된다. 이 증식 기간 동안 성상반흔 테두리의 위치가 결정된다. 이 테두리는 비신경조직으로 된 성숙한 병변의 경계를 신경조직으로부터 확실하게 구별 한다. 이러한 성상 세포 흉터 테두리의 형성의 분자학적인 메커니즘은 정확하게 이해되고 있지 않지만, 복잡한 상호 작용과 분자 신호의 균형을 수반 할 가능성이 많다고 이해된다. 허혈성 경색 (ischemic infarcts)에 대한 수십 년 동안의 실험 연구는 최종 병변의 크기는 병변 주위의 대사활동에 영향을 받을 수 있다는 것을 보여준다. 또한, 성상 세포 고유의 신호도 테두리 형성에 중요한 역할을 한다는 것이 발견되었다. 손상된 조직주위 성상세포반흔 테두리 형성에 대한 더 나은 이해는 병변의 크기를 줄이기 위한 새로운 치료 전략으로 이어질 수 있다.

최근의 연구 결과는 전뇌와 급성 중추 신경계 손상 후 신경 줄기세포들이 손상된 피질이나 선조체(striatum) 지역으로 이동하는 것을 보여준다. 이러한 세포들은 병변의 둘레의 일부분을 형성한다 그리고 이러한 세포가 둘레의 조직 리모델링에 유리하게 기여할 수 있음을 보여주는 여러 가지 증거들이 있지만, 이들 세포의 역할은 아직 많은 연구가 필요하다. 정상 조직에서의 뉴런은 새로 생성 되지 않는다. 하지만 손상된 조직에서의 이동하는 전구세포들은 새로운 뉴런 생성과 면역 조절에 기여하는 바는 아직도 활발히 연구 중이다.

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단계 III : 조직 리모델링 (Phase III: Tissue Remodeling)

급성 조직 손상에 대한 응답의 세 번째 단계는 손상 후 7일 전후에 시작된다. 이 단계의 조직 반응은 몇 주 이내에 완료되는 (예를 들어 혈액뇌장벽수리, 흉터 형성) 반응과는 구분된다.

새로 형성된 혈관을 따라 혈액뇌장벽수리 또는 복원은 일반적으로 성상세포와 pericytes를 필요로 하고 몇 주 안으로 완료되며, 비신경조직의 병변코어는 2-3 주 안으로 성상 세포 흉터에 의해 포위된다. 이 흉터형성 성상세포는 적극적인 조직 리모델링의 결과로 염증세포 및 섬유아세포를 단단하게 둘러싼다. 이 성상세포반흔은 병변코의어 비신경조직으로 되어있는 병변을 건강하고 기능적인 조직과 신경세포 종류 (neural lineage), 성상세포 (astrocytes), 희돌기교세포 (oligodendrocytes) 및 뉴런으로부터 분명한 경계를 형성한다. 따라서 이 성상세포 흉터 테두리는 병변 코어에서부터 염증세포의 이동을 제한하는 보호 장벽 역할을 한다.

마우스모델로 성상 세포의 반흔 형성 기능을 제거 할 경우 병변의 크기 증가와 주변의 뉴런의 사멸로 연결되고 수초탈락 (demyelination)의 증가와 회복이 더디게 진행된다.

성상세포반흔의 형성 후 병변코어를 결정짓는 성상세포반흔 경계가 점진적으로 형성된다. 절단된 축삭돌기(axon)는 병변에서 사멸하면서 희돌기교 세포도 사멸되며 주변의 조직 리모델링이 계속된다.

ECM의 장기(long-term) 리모델링은 콜라겐과 배당체 단백질 (glycoprotein) 구성 요소들의 변화가 중요한 역할을 한다.

a. 성숙한 병변은 세가지 형태의 조직을 형성한다. (Mature Lesions Exhibit Three Tissue Com- partments)

성상세포반흔의 형성은 손상 후 2-4주 안에 완료된다. 이 후의 병변 코어는 성숙한 것으로 만성 단계에 진입했다고 볼 수 있다. 성숙한 병변에서는 세 개의 뚜렷한 조직 구역을 인식하는 것이 중요하다: (1) 병변코어의 비신경세포로 구성된 조직고유 (local) 섬유아세포 계통 세포 (fibroblast lineage cells), 다른 곳에서 이동된 섬유아세포, 혈관, 염증 세포와 세포 외 기질 (ECM); (2) 병변 코어를 둘러싸고 있는 성상세포와 그리고 아주 적은 뉴런과 회돌기교세포; (3) 성상 세포 흉터에서 떨어진 뉴런, 희돌기교세포와 성상세포 및 건강한 조직. 이러한 조직 구역들은 모두 몇 개월에 걸쳐 리모델링이 된다. 일부 리모델링에 의한 여파는 기능적 결과에 영향을 줄 수 있는 가능성을 가지고 있다. 따라서 이들의 기능을 각각 구역에 달리 연구하는 것이 기능적 결과에 미치는 영향을 발견하는것에 중요하다.

• 병변 코어 (lesion core)

성숙한 병변코어의 특징은 뉴론이나 뉴런 계통의 세포를 전혀 포함하지 않는 것이다. 성숙한 코어의 주요 세포 타입은 섬유아세포 계통 세포, 내피세포, 섬유아세포, 염증 세포를 포함한다.

리모델링으로 손상이나 감염을 악화시키는 염증세포는 서서히 사라진다. 병변의 핵심 요소인 비신경세포와 섬유성반흔 (fibrotic scar)는 영구적으로 지속된다. 일부 손상된 병변의 조직에서는 유체 (fluid)로 채워진 낭종 (cysts)이 발견된다. 병변 코어의 ECM과 세포들은 빠른 수리 및 조직

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교체에 중요한 역할을 한다. 예를 들어 섬유아세포의 코어형성은 상처 봉합을 신속하게 처리할 수 있다. 하지만 이는 조직기능 손실을 초래하기도 한다. 오래 전부터, 물론 최근의 연구에 의해 확인되었지만, 병변 핵심 조직은 축삭돌기의 재생을 방해하는 요소로 생각되어 왔다. 분자학적으로 콜라겐과 프로테오글리칸을 포함하는 병변코어는 손상된 축삭돌기의 재성장을 방해한다.

• 단단한 성상 세포 반흔 (Compact Astrocyte Scars, Glial Scars)

성상세포 반흔은 새로 생성된 성상세포와 긴 프로세스 (long processes)를 가지고 있는 성상세포로 이루어져있다. 이는 병변과 직접 접촉하고 일반적으로 뉴런 또는 희돌기교 세포가 결여되어 있다. 이러한 흉터 형성 성상 세포는 손상에 의해서 증식된 성상 세포와 병변으로 이동한 성상세포로 이루어져 있으며 건강한 조직의 최대 두 배로 밀도가 높다. 병변에서 떨어진 지역에서는 반응성 (reactive)성상세포들이 신경 조직의 다른 요소들과 혼합되어 덜 조밀하게 얽혀있는 것을 볼 수 있다.

성상세포의 기능을 상실한 마우스 연구는 새로 증식된 (newly proliferated) 성상세포는 상처의 외상, 뇌졸중, 및 자가 면역 염증으로 인한 조직의 병변에서 염증 세포의 확산을 제한하여 필수적인 신경 기능들을 보호하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 성상세포의 흉터 형성의 기능이 상실된 경우 성상 병변의 크기 증가는 물론 뉴런 손실 및 탈수초화 (demyelination)는 악화되고, 기능 회복이 감소된다. 또한 흉터 형성 성상세포는 부분적으로 축삭돌기 재생에 큰 장애를 끼치는 특정 프로테오글리칸을 생성한다고 알려져 있다. 그럼에도 불구하고, 다른 연구는 생체 내에서 축삭돌기 재생이 선상세포 반흔을 따라 발생한다고 보여준다. 축삭돌기 재성장에 흉터 형성 성상세포에 의해 가해지는 영향은 더욱더 명확히 연구되어야 할 것이다.

• Perilesion 둘레 (perilesion perimeters)

모든 성숙한 병변 코어와 성상세포 반흔은 점차적으로 건강한 조직의 성격을 띠는 perilesion 둘레에 의해 둘러싸여있다. 이러한 경계 영역의 조직은 뉴런 및 희돌기교세포를 포함한 모든 신경계 세포 유형을 포함하고 이들은 반응성 신경교증 (reactive gliosis)와 혼합되어 있다. Perilesion 둘레는 흉터 형성 성상세포와 인접해있으며 프로세스가 긴 성상세포와 반응성 성상세포 (reactive astrocyte)와 마이크로글리아 (reactive microglia), 뉴런과 혼합되어 있다. 반응성 신경교증의 원인 메커니즘은 명확하지 않다. 원인에 관해서는, 병변 코어에서의 분자들의 확산이 혈액뇌장벽 누출 또는 침투된 세포 증식에 의해 생성된 신호 때문이라고 추측한다. 어느 정도의 반응성 신경교증은 기능회복에 유리하거나 해로운 (또는 양자의 일부) 영향을 끼친다고 할 수 있다.

뇌와 척수의 병변 코어 주위의 반응성 경계영역은 새로운 시냅스 형성과 새로운 회로 형성을 동반한 강력한 조직 리모델링 나타낼 가능성이 많다. 프로테오글리칸 같은 세포 외 기질 분자를 포함한 많은 요인은 시냅스 및 회로 개조에 영향을 미칠 수 있다. 반응성 신경교증(reactive gliosis)이 뉴런 리모델링에 중요한 역할을 할 수 있지만, 이는 아직 확실하지 않다. 건강한 CNS에서, 성상 세포와 마이크로글리아가 뉴런에 영향을 미치거나 다양한 방법으로 신경 기능을 조절 하거나

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상호작용을 끼칠 수 있다.

Ⅴ. 만성 국소 손상 (chronic focal insult)

만성 형태의 손상의 메커니즘을 연구하는 모델은 농양형성, 종양, 자가 면역 병변, 국소감염을 포함한다. 이들은 모두 반응성 신경교증 (reactive gliosis)을 초래한다.

a. 감염 (infection)

외상 상처 감염이나 특히 자가 면역 손상은 국소 감염이나 농양을 형성 할 수 있다. 이러한 감염은 급성 국소 외상 이후 유사한 성상세포반흔 형성과 반응성 신경교증 을 유도한다. 병변의 지속성 및 조직 리모델링의 과정은 감염의 심함의 정도에 따라 달라진다. 마우스 연구는 성상세포반흔 형성이 감염의 억제에 중요한 역할을 하는 것을 보여준다. 성상세포반흔 발생이 중단되거나 억제되는 경우, 감염과 염증은 인접 신경조직을 통해 빠르게 확산된다.

b. 암 (cancer)

기본 및 전이성 종양은 반응성 신경교증 및 다세포 반응을 유도한다. 교질세포와 염증세포, 종양 세포의 상호 작용은 아주 복잡하고 종양세포의 종류에 크게 의존한다. 비침습적 (noninva- sive)종양은 반응성 교질세포 및 외상 조직 손상 주위에 보이는 것과 유사한 성상세포반흔에 둘러싸여 있다. 침투(invasive) 종양은 성상세포반흔 에 둘러싸여 있지 않고 다른 형태의 반응성 신경교질증 및 다세포 반응을 일으킨다. 성공적인 침투 종양 세포는 신경조직에 확산을 위한 환경을 조성 할 수 있는 능력과 관련이 있는 것으로 생각된다.

c. 자가 면역 질환 (autoimmune diseases)

국소 자가 면역 병변은 확산되고 만성이며 주로 말초 면역계의 기능 장애에 의해 발생한다.

하지만 국소급성 외상상처 (acute focal traumatic wounds)와 많은 유사점을 가지고 있다. 예를 들어, 활성 다발성 경화증 (active multiple sclerosis)의 플라크는 염증세포와 비신경 조직을 분리하는 성상세포반흔에 둘러싸여있고 모든 신경계 세포유형 (뉴런, 회돌기교세포, 또는 성상세포)가 결여된다. 이는 외상 또는 허혈에 의한 조직 손상과 유사하다. 예를 들어 Neuromyelitis optics (NMO)는 항체가 선상세포 세포막에 아쿠아 포린-4 (aquaporin-4)에 반응하여 일어나는 자가 면역 염증성 질환이며, NMO 병변은 성상세포의 사멸로 연결된다. NMO의 임상 적 증거와 마우스 모델은 염증의 확산을 제한하는 성상세포반흔이 얼마나 중요한지를 보여준다. 이러한 관찰은 신경조직 고유세포의 장애가 면역 조건의 발병 또는 진행에 기여할 수 있음을 시사한다. 또한, 이 개념은 성상세포의 세포막에 있는 칼륨 채널 Kir4.1 대한 항체가 다발성 경화증 환자에게서 발견된다는 것으로 더욱더 지지가 가능하다.

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d. 확산된 손상에 다한 반응 (Response to Diffused Insults)

신경조직에 확산된 손상은 신경 퇴행성 질환, 특정 발작 장애, 또는 가벼운 외상성 뇌 손상과 연관 될 수 있다. 확산 손상은 외상이나 뇌졸중으로 인한 급성 국소 피해보다 더 심각한 것으로 처음 비교적 경미한 조직 손상이 시간에 걸쳐 단계적으로 서서히 축적되어 조직 손상, 반응성 신경교증 및 다세포 (multicellular) 반응과 혈액뇌장벽 손실, 염증, 백혈구 이동을 초래한다.

시간이 지남에 확산 손상이 넓은 영역으로 분산되고 많은 작은 국소 병변과 유사한 손상을 일으킨다. 이러한 작은 각각의 병변은 반응성 신경교증 및 다세포 반응을 야기하며 다른 근접한 조직에도 손상을 분산 하여 신경 세포와 신경 회로 사이를 손상시킨다. 위에서 서술한 바와 같이, 신경세포와 신경 회로에 대한 반응성 신경교증과 반응성 마이크로글리아 의 영향은 잘 알려져 있지 않다. 이의 더 나은 이해는 새로운 치료 전략을 마련하는데 도움을 줄 수 있다.

Ⅵ. 신경 퇴행성 질환 (neurodegenerative diseases)

반응성 신경교증 및 다세포 반응은 신경 퇴행성 질환에서는 특수한 방법으로 촉발된다. 예를 들어 이는 알츠하이머 병 (AD)의 베타-아밀로이드와 세포 독소로 촉발되기도 한다. 다른 경우에는, 신경이나 회돌기교세포 손상 또는 뉴런의 본질적인 변화로 촉발된다. 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 헌팅턴 병 같은 일부 질환은, 뉴런과 교질세포의 고유 세포 변화가 세포 기능 및 고유 상호 작용을 교란할 수 있기도 하다. 퇴행성 신경 손상은 혈액뇌장벽 손상과 염증세포의 이동으로 반응성 신경교증을 일으키며 신생 신경혈관의 발생의 장애로 이어질 수 있다. 대부분의 경우, 반응성 신경교증 및 다세포 반응은 발병 또는 신경 퇴행성질환의 초기 단계에 일어나지만 만성질병 진행에 계속 참여할 수 있다. 비정상적인 단백질, 허혈성 또는 외상 세포 손상, 또는 미생물의 축적, 다양한 방법으로 촉발된 반응성 신경교증은 질병의 진행에 기여한다.

교질세포의 반응성 신경교증의 역할은 아주 복잡하다. 교질세포는 손상에 반응할 뿐만이 아니라 그에 손상을 최소화 하기 위해 노력한다. 마우스 모델은 반응성 신경교증의 감쇠가 베타-아밀로이드를 증가시키고, 마이크로글리아와 성상 세포는 베타-아밀로이드를 없애는데 기여한다고 생각된다. 신경 퇴행성 질환의 맥락에서 교질세포의 손상이 뉴런의 손상을 초래한다는 점은 주목할 만 하다.

a. 간질(epilepsy)

성상 세포 및 마이크로글리아는 여러 가지 방법으로 간질에 영향을 끼친다. 성상 세포는 시냅스 활동 및 신경 세포의 흥분성을 조절하며 발작의 발생에 중요한 역할한다고 보여진다. 또한, 반응성 마이크로글리아와 반응성 성상 세포는 (이들은 간질의 특징이다) 혈액뇌장벽 손실과 염증, 뉴런의 손실증가를 일으킨다. 하지만 이의 정확한 메커니즘은 잘 이해되고 있지 않다.

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b. 외상성 뇌 손상 (diffused traumatic brain injury)

심한 국소 외상성 뇌 손상 (TBI)은 혈관 파괴 및 조직 손상을 일으키고 이는 넓은 지역에 분산 된다. 재미있는 것은 각각의 작은 병변 구역에서도 성상세포반흔이 발견된다는 것이다. 새로 증식된 반응성 성상세포는 신경 세포의 생존을 위한 보호에 중요한 역할을 한다. 마이크로글리아 역시 보호역할 또는 조직 손실을 일으킨다.

Ⅶ. 분자학적인 신호와 메커니즘

a. 세포손상과 사멸

사멸되어가는 세포들은 다른 세포를 사멸시킬 수 있는 분자, neurotransmitters, 사이토카인 (cytokines), 케모카인 (chemokines), neuroimmune regulators, and danger associated molecules (DAMPs)를 생성하여 반응성 교질세포 형성과 면역세포를 통한 파편을 제거하도록 한다. 또한, 글루타메이트 또는 ATP 의 증가는 마이크로글리아를 활성시킨다. 조금 더 심한 손상은 K+, AB-crystallin, 칼슘 결합 단백질, DNA와 RNA 같은 위험 신호 분자를 생성하여 주변 면역세포들에게 위험을 알리고 파편 제거를 촉발 시킨다.

그림 2. 반응성 신경교증은 많은 세포와 세포들에 의해 생성되는 인자로 촉진된다.

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b. 반응성 신경교증 (reactive gliosis)

반응성 신경교증은 세포의 사멸로 인해 생성된 분자들과 손상된 혈액뇌장벽으로 침투된 인자, 그리고 백핼구로부터 방출된 분자들로 촉발된다. 또한 반응성 성상세포는 혈액뇌장벽의 투과성을 조절하는 역할을 하기도 한다. 많은 인자들이 반응성 신경교증을 유발할 수 있지만 최근 증거들은 IL-1b가 이를 촉진한다는 재미있는 결과를 보여준다. IL-1b는 DAMPs나 PAMPs (pathogen associated molecular patterns)에 의해 마이크로글리아로부터 발산되며 반응성 성산세포가 VEGF를 그리고 회돌기전구세포들이 MMP9를 분비하도록 한다.

신경교성반흔(glial scar)의 형성에 역할을 하는 인자는 혈청 단백질 또는 BMP (bone mor- phognic protein), 트롬빈 (thrombin), 엔도텔린 (endothelin), FGF2, ATP, 등을 포함 할 수 있다. (그림 2) 반흔의 테두리는 새로 생성된 성상세포들과 섬유아세포 및 면역세포에 의해 결정되며 STAT3, SOCS3, NFkB 등이 반흔의 부피를 결정 할 수 있다.

c. 조직 리모델링과 perilesion 형성 (Neural Remodeling in Perilesion Perimeter) 및 혈액뇌장벽

성상 세포는 gliotransmitters를 이용해 시냅스에 많은 영향을 끼칠 수 있다. 또한 성상세포와 마이크로글리아로 형성된 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸과 같은 분자들은 시냅스의 plasticity에 영향을 끼친다. 또한 성상세포의 글루타민 생성의 감소, xCT (Slc7a11, cysteine-glutamate transporter)의 증가, GPCR (G protein coupled receptor)의 변화가 성상세포와 뉴런의 상호작용을 변화시킬 수 있다. 혈액뇌장벽은 내피 세포, 혈관 주위 세포 (pericytes), 성상세포 및 다른 세포를 포함한 복잡한 상호작용에 의해 규제된다. 혈관주위세포의 결여는 ALS 환자에서 발견되고, APOE 유전자 다형성도 혈액뇌장벽의 투과성에 영향을 끼칠 수 있다.

d. 침투 백혈구 (infilterating leukocytes)

손상된 혈액뇌장벽으로 침투한 백혈구는 사이토킨, 케모카인 및 성장 인자 들을 생성하여 주위의 반응성 신경교증의 기능을 변경한다. 또한 백혈구는 전형적인 세포 독성 및 대식세포 활동, 조직 수리에 영향을 미친다. IL-4, IL-10 자극에 반응하여 활성화 된 대식세포는 세포 독성과 향균 분자를 생성하고, 상처 치유와 항 염증활동에 참여하며, 죽은 세포와 파편을 없앤다. 마찬가지로, 다른 사이토카인에 의해 자극된 T 세포 (T 림프구)는 Th1, TReg 및 Th17 세포를 통해 세포 사멸과 조직 복구를 포함한 매우 광범위한 역할을 한다.

Ⅷ. CNS 손상과 복구의 조작 (Manipulating CNS Wound Responces to Promote Repair)

손상을 줄이기 위한 가능성이 있는 방법으로는 비경구 투여의 약물, 에너지 소비감소와 염증 반응과 세포 사멸을 줄이기 위한 운동 등이 뇌졸중과 외상 후 기능 저하를 방지하기 위해 연구되고 있다. 더 나아가, 전구세포의 이식을 기반으로 한 손상수리에 기여하는 분자 전달을 병변코어에

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이식 하는 방법도 연구되고 있으며 조직 재생 방법으로 신경계 줄기 세포를 이식하는 연구도 진행되고 있다. 또한 병변코어에 하이드로겔 (hydrogels)를 이식하여 조직 리모델링과 세포 기능복구 기여하는 방법도 활발하게 연구되고 있다.

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정수지(2016). 중추신경계 손상으로 인한 반응성 신경교증 및 세포반응. BRIC View 2016-R05.

Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2479 (Mar 09, 2016) Email: [email protected]