Nephrology / Catholic Univ. of KoreaNov 2016

(1)

(2)

Int. Medicine Hospitalist

& Elderly Patients

입원 환자 중

노인의 비율 및 진료비

(3)

우리나라 평균 수명

(출생시 기대여명, 통계청)

79.6 80.1 80.6 80.8 81.2 81.4 81.9 82.4

58.6

61.7

67.2

72.2

76.1 76.5 77.0 77.2 77.7 78.0 78.5 79.0

65.5

70.0

75.5

79.6

82.7 83.3 83.8 84.1 84.5 84.6 85.1 85.5

55 60 65 70 75 80 85 90

1970 1980 1990 2000 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

전인구 남자 여자

(4)

(건강보험 청구액, 2014년)

진료비

2014년 노인인구의 진료비는 전체 진료비의 35.5%, 1인당 진료비는 322만원

통계청: 2015 고령자통계

(5)

<연령대별 3대 사망원인>

- 10-20대: 자살, 운수사고, 암 - 30대: 자살, 암, 운수사고 - 40대: 암, 자살, 간질환 - 50대: 암, 자살, 심장질환

우리나라 노인의 사망원인 및 사망률

(65세 이상, 인구 10만명당, 2014)

1위 2위 3위 4위 5위

전체 암

(827.4) 심장질환

(339.0) 뇌혈관질환

(323.6) 폐렴

(177.5) 당뇨병 (136.1)

남자 암

(1224.9) 심장질환

(344.6) 뇌혈관질환

(342.5) 폐렴

(209.2) 만성하기도질환 (158.7)

여자 암

(543.5) 심장질환

(335.0) 뇌혈관질환

(310.1) 폐렴

(154.8) 당뇨병 (129.7) 2014년부터 심장질환이 뇌혈관 질환보다 더 많아짐. 통계청: 2015 고령자통계

(6)

노인병의 특성

–노인증후군 (geriatric syndrome)

근력약화

관절염, 관절통 신경성 균형부조

백내장 시력

당뇨병성 망막증

저하

당뇨병성 신경병증

발 감각 저하

당뇨병성 저혈당

의식 저하

- 당뇨병 및 관절염 을 앓고 있던 75세 할머니의 경우 -

보행 장애 넘어짐

(낙상, fall) 및

골절

골절 수술

창상 치유 지연 감염 욕창 폐렴 부작용 약물

낙상, 골절 수술 _{최소한의 휴유증}^{빠른 회복,} - 정상 청년의 경우-

운동 중 부딪침

(7)

노인병의 특성 –질병 진단, 치료의 어려움

노인병의 다중성 (multiple pathology)

여러 질병의 치료 중요성

선정 치료 순서 정

하기

치료지연

여러가지 약물 복용 (polypharmacy)

회복능력의 저하 증상의

다양성, 모호성

진단의 어려움, 진단지연

환자 및 보호자의 치료의지저하, 불만, 의사-환자 관계악화 불량한치료

결과 합병증

장기치료

치료비증가

(8)

Correlation of age and the percentages of male and female patients experiencing post-marketing adverse drug reactions. (Data from the FDA Annual Postmarket Adverse Drug Experience Report).

Post-marketing Adverse Drug Reactions

(9)

Changes of Therapeutic Window in Elderly

---- Toxicity in Elderly

(10)

나이에 따라 좁아지는 안전 약물 범위

(11)

노인에서 약물 흡수의 변화

1). 위산 분비의 감소 :

점막 위축으로 인한 위액분비의 감소 - 산성에 서 흡수가 잘 되는 약제 (예: ketoconazole) 은 흡수가 감소

- 산성에서 불안정한 약제 (예: penicillin G, erythromycin) 등의 흡수가 증가

2). 위장배출시간의 지연(delayed gastric emptying time):

- 위장관 근육의 긴장성 감소와 소장의 운동성 감소

- 위내에서 불안정한 약물은 흡수가 감소 (예: levodopa), - 소장에서 흡수되는 약물은 흡수가 증가

- NSAIDs 는 궤양을 유발하기 쉽고 용해가 잘 되지 않는 약물들은 흡수가 증가

3) 소화기관의 혈류(splanchnic blood flow)의 감소

- lidocaine, propranolol, labetalol 과 같은 초회 통과효과(first pass effect)가 큰 약물의 생체이용율은 증가

4). 흡수표면(number of microvilli)의 감소 ^:

- 장관의 위축성 변화 ->미세융모의 길이 밀도등이 감소하여 흡수 표면이 감소

5). 능동수송기전(active transport mechanism)의 변화 :

- 위장관 점막상피세포의 기능 저하, 특히 능동수송기전이 둔화되어 당류, 비타민류(thiamine, folate), 미네랄(칼슘, 철분)의 흡수가 감소

6). 기타 :

흡수에 영향을 미칠 수 있는 요인들로 심박출량의 감소 또는 국소혈류가 감소되는 경우, 또는 환자의 위장상태: 위절제 환자(gastrectomized patient) 등이 있다.

(12)

노인에서 약물의 체내 분포 변화

1). 신체구성비율의 변화:

-

제지방 체질량(lean body mass)의 감소, 체지방의 증가, 총 체수분량(total body water)의 감소 예를 들어 몸무게에서 체지방이 차지하는 비율은 성인 남자의 경우

18%이고 성인 여자는 33%인데 반해 노인층에서는 각각 36%와 45%로서 현저한 차이가 나므로 지방에 분포되는 약물의 분포용적이 크게 다를 수 있다.

- 지용성 약물(antidepressants, barbiturates, benzodiazepine, calcium channel blockers등)은 지방조직에 축적됨으로써 분포용적이 크므로 상용량을 투여할 시 작용 발현이 늦어지고 독성이

나타날 경우, 오래 지속됨. (diazepam의 분포량은 노인에서 거의 두 배로 증가하고 약물이 제거되는 반감기는 젊은 환자에서 24시간이지만 노인에서는 거의 90시간까지 늘어난다. )

- 수용성인 digoxin이나 aminoglycoside, theophyllin 같은 수용성약물은 목표 혈중 농도에 도달하기 위해 필요한 약 용량이 줄어들므로 중독(toxicity)을 일으키기 쉽다.

2). 단백결합의 변화

^:

- 간질환등의 만성 질환에 의하여

혈청 알부민농도가 감소하면

비결합 약물 (unbound or free drug)의 농도가 증가

- 단백결합이 낮아질 경우, 갑상선 호르몬제, digoxin, warfarin등과 같은 비결합약물의 농도가 증가되나 이들 약물들은 대사 또는 배설되기 쉽기 때문에 그 효과는 상쇄됨.

- 간기능 또는 신기능이 저하되어 약물의 배설이 저하된 경우는

단백질과 결합하지 않는 약물의

농도가 증가

(13)

M/19, 177cm, 59kg AST/ALT : 18/17 IU/L

M/79, 163cm, 61kg AST/ALT : 13/11IU/L

Comparison of the Liver in Young & Old Man

(14)

Age-related Decline in Liver Volume

Age-related decline in liver volume in humans (percentage of original volume) measured by ultrasound.

(Data obtained from LeCouteur and McLean, 1998; Zeeh and Platt, 1990; Wynne et al., 1989; Iber et al., 1994).

(15)

Liver microsomal concentrations of cytochrome P-450, antipyrine plasma t1/2’s and antipyrine clearance rates in men and women versus subject age (Data from Sontaniemi et al., 1997)

Liver Microsomal Concentrations of Cytochrome P-450

(16)

노인에서 간에 의한 약물대사의 변화

-

약물대사에 있어서 간기능 측정 및 예측에 대한 정확한 방법이 없어 간대사에 크게 의존하는 약물의 정확한 용량 결정이 어려움.

가. 간 혈류량(hepatic blood flow)의 감소 ^:

- 간혈류량은 연령의 증가와 함께 50%까지 감소

- 높은 간 추출율을 가진 약물의 경우, 초회 통과효과가 적어 생체이용률이 크게 증가 - 간대사에 크게 의존하는 약물: propranolol, labetalol, major tranquilizers, tricyclic

antidepressants, antiarrythmic agents, beta-blockers, lidocaine, narcotic analgesics 등은 초회 통과효과가 큰 약물이므로 특히 주의

나. 간중량과 부피(hepatic mass and volume)의 감소 ^:

- 간중량과 부피는 연령의 증가와 함께 37%까지 감소될

- 흡연, 병용약물, 식이, 질병, 음주여부 등은 간중량과 부피의 감소와 밀접한 관계가 있음.

다. 간효소활성의 변화 ^:

- 간대사 기전은 phase I 반응과 phase II 반응

- phase I: cytochrome P-450 그룹효소와 mixed oxidase 에 의한 산화, 환원, 가수분해 -phase I 효소반응은 연령증가와 함께 변화가 없거나 약간 감소

- phase II: glucuronidation, acetylation, sulfation 등 포합반응은 변화가 없음.

(17)

Metabolizing

enzyme or reaction

Metabolic clearance in old age

Decreased Not changed

CYP 1A2 Theophylline, ropinirole

CYP 3A4, 3A5

Amiodarone, amitriptylin, carbamazepin, triazolam,

cyclosporine, ditiazem, fentanyl, lidocaine, nifedipin, felodipin, Zolpidem

Alfentanil, diazepam, sertraline, paracetamol

CYP 2C9 Naproxen, warfarin Celecoxib, diclofenac,

citalopram, irbesartan, Phenytoin

CYP 2C19 Imipramin

CYP2D6 Fluxetin, nortriptylin,

proprnolol, risperidone, Venlfaxin

Various CYP Antipyrine, clomethiazole, imipramine,

pethidine, verapamil Caffeine, ibuprofen, mexiletin

Glucuronidation Morphine Salicylic acid

Acetylation Isoniazid

Glutathion

conjugation Paracetamol

Indicated are also the major enzymes or reactions responsible for a drug’s metabolism

Modified from Turnheim K, Exp Gerontol 2003

(18)

M/19, 177cm, 59kg

BUN/Cr: 13.8/0.8 mg/dL

M/79, 163cm, 61kg

BUN/Cr: 16.7/1.7 mg/dL

Comparison of the Kidney in Young & Old Man

(19)

Zhou XJ et al.: Kidney Int 2008; 74: 710

Aged Kidney Histology

Glomerulosclerosis

Tubular atrophy

Interstitial fibrosis

Arterial intimal

hyperplasia (fibrosis)

(20)

CREATININE

Creatinine의 특징

(GFR의 지표로 사용되는 이유)

• 근육에서 일정한 속도로 생산

• 사구체에서 거의 모두 여과

• 세뇨관 재흡수 거의 없음

MW 113

(21)

Creatinine (mg/dl)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8

P er s o n s

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000

Female Male

Incidence of Serum Creatinine Level

(22)

Clinical Renal Function Indicators

• Cockcroft-Gault equation (age related GFR) estimated creatinine clearance (ml/min) =

(140 - age) x lean body weight (kg)

72 x Serum Cr (x 0.85, if female)

(Nephron,1978)

• MDRD equation (

Modification of Diet in Renal Disease study)

GFR (ml/min/1.73m ² ) = 186 x Cr ^{- 1.154} x age - 0.203

( x 0.742, if female, x 1.212 if black people)

(With standardized serum creatinine assay, 5% lower, apply 175 instead of 186 : 2005)

(23)

Wesson Jr., L.G., 1969. Renal hemodynamics in physiological states, Physiology of the Human Kidney. Grune and Stratton, New York pp. 96–108.

GFR according to Age

(24)

90.2

83.4

79.3

75.2 72.7

68.0

64.5 90.7

85.9

80.4

75.2

71.1

64.5 65.8

40 50 60 70 80 90 100

25 35 45 55 65 75 85

Age

GFR (ml/min/1.73m2)

male female

95.5

88.3

83.4

76.3

73.1

66.1

61.3 81.6

78.5

74.3

70.0

65.2

56.2 53.8

40 50 60 70 80 90 100

25 35 45 55 65 75 85

Age

GFR (ml/min)

male female

연령에 따른 사구체 여과율

(우리나라 통계, eGFR by MDRD equation)

체표면적 1.73m²당 GFR 실지 환자당 GFR (평균 보정)

*Modified data from 진동찬 & 2001년 국민건강영양조사, 보건복지부 한국보건사회연구원진동찬 : 대한신장학회지 2007

(25)

Question

• Which patient has the better(higher) creatinine clearance?

Age Gender Weight sCr(mg/dl) eGFR 30 Male 60kg 2.0

70 Female 60kg 1.2

45.8

41.3

(26)

제5기 국민건강영양조사 자료

Korean Kidney Function and Nutrition Survey with KNHANES V Data

BUN & Creatinine according to Age

Cratinine – 나이에 따른 변화 거의 없다.

BUN – 나이에 따라 약간 증가

(27)

제5기 국민건강영양조사 자료

Korean Kidney Function and Nutrition Survey with KNHANES V Data

Urine Specific Gravity & Cr according to Age

소변 농축 – 나이에 따라 감소

Urine creatinine – 나이에 따라 감소

(28)

Drug Metabolism by Kidney

Removal with Filtration & Excretion Mainly Glomerular Filtration !!

(GFR: Glomerular filtration rate)

>> Tubular excretion

Consider GFR according to Age !

(29)

Factors Affecting Glomerular Vascular Tone & Structure

Glomerular destruction and renal failure Or Aged Kidney

ACEI

NSAIDs ARB

NSAIDs

PG or PC blockade :

Vasoconstriction Angiotension blockade : Vasodilation

Afferent

Arteriole Efferent

Arteriole

Transglomerular Filtration Pressure = BP - oncotic pressure

(30)

Antibiotics & Renal Excretion

• Penicillin : ampicillin, amoxicillin - R

• Penicillin combinations : Augmentin ^® , Unacin ^® - H+ R

• Cephalosporin : 1 ^st Generation : cefazolin - R 2 ^nd Generation : H+R

3 ^rd Generation : H+R

• Aminoglycosides : near all renal excretion - R

• Quinolones : ciprofloxacin - H>R

• Vancomycin : R

• Antivirals : H<R

(31)

 Heart failure

 Age over 75 years

 anemia ( male <39%, female <36%)

 _Diabetes

 Periprocedural volume depletion

 Cirrhosis or Nephrosis

 Hypertension

 Proteinuria

 Concomitant use of NSAIDs

 Intraarterial injection

 High dose of contrast medium

Risk Factors of Renal Failure by Contrast Media

(32)

Arch Intern Med. 2005;165:790-795

노인환자의 약물 부작용

(33)

Dose in renal insufficiency pts = Dose x Clearance of renal pts /Clearance of normal

Half-life (hr) Adjustment for Renal Failure

GFR (mL/min)

Drug Type of Elimination Normal End-stage Renal Method^[*] >50 10–50 <10 Removed by Dialysis^[†]

Amikacin Renal 2–3 30 DD 60–90% 30–70% 20–30% Yes

II 12 hr 12–18 hr 24 hr

Aspirin Hepatic (renal) 2–19 Unchanged II 4 hr 4–6 hr Avoid Yes

Carbamazepine Hepatic (renal) 35 ? DD Unchanged Unchanged 75% No

Digoxin Renal (nonrenal 15–40%) 36–44 80–120 DD Unchanged 25–75% 10–25% No

II 24 hr 36 hr 48 hr

Gentamicin sulfate Renal 2 24–48 DD 60–90% 30–70% 20–30% Yes

II 8–12 hr 12 hr 24 hr

Lidocaine Hepatic (renal <20%) 1.2–2.2 1.3–3 DD Unchanged Unchanged Unchanged No

Lithium carbonate Renal 14–28 Prolonged DD Unchanged 50–75% 25–50% Yes

Penicillin G Renal (hepatic) 0.5 6–20 DD Unchanged 75% 25–50% Yes

II 6–8 hr 8–12 hr 12–16 hr

Phenobarbital Hepatic (renal 30%) 60–150 117–160 II Unchanged Unchanged 12–16 hr Yes

Phenytoin Hepatic (renal) 24 8 DD Unchanged Unchanged Unchanged No

Procainamide Renal (hepatic 7–24%) 2.5–4.9 5.3–5.9 II 4 hr 6–12 hr 8–24 hr Yes

Quinidine sulfate Hepatic (renal 10–50%) 5–7.2 4–14 II Unchanged Unchanged Unchanged Yes

Theophylline Hepatic 3–12 ? DD Unchanged Unchanged Unchanged Yes

Tobramycin Renal 2.5 56 DD 60–90% 30–70% 20–30% Yes

II 8–12 hr 12 hr 24 hr

Valproic acid Hepatic Biphasic 1 &

12

10 DD Unchanged Unchanged Unchanged No

Vancomycin Renal 6–8 200–250 II 24–72 hr 72–240 hr 240 hr No

*Method: DD (alone)—decrease dose (maintain same interval).

II (alone)—increase interval between doses (maintain dose). DD and II (together)—combination of both approaches.

Cecil Medicine, 23^rded

(34)

Confounding factors Remarks and examples Relative importance

약물 순응도:

Compliance (taking many drugs - polypharmacy)

Errors sharply increase when more than four drugs are being

prescribed at a time

Very important

위장관내 약물 흡수 :

Altered drug absorption from the GI tract

Less important

체내 단백량의 변화 :

Altered protein binding due to altered plasma

protein pattern

Increases glomerular excretion

and tissue drug concentration Possibly important

체내 수분량의 변화 :

^Altered

volume of distribution due to changing body, composition and

body mass

Diazepam has a markedly prolonged half-life in the elderly

due to a increased volume of distribution

Important

간내 대사 저하 :

Impaired liver function