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시공간속의면역반응 14 14

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(1)

시공간 속의 면역반응

 항원이 유입되기 전 면역세포의 이동 및 분포

 선천면역 단계에서 면역세포의 이동 및 분포

 후천면역 단계에서 면역세포의 이동 및 분포

 말초조직에서 면역세포의 이동 및 분포

14

(2)

서론 (431)

 면역반응에서 복잡한 세포학적-분자학적인 상호 작용이 다양한 차원에서 일어남

면역반응이 시작되기 전 선천면역세포와 후천면역세 포의 반응

항원이 유입된 이후의 선천면역세포의 움직임

후천면역반응을 조절하는 주요 세포들의 움직임

생체가 생리학적인 항원(병원체, 동종항원)에 노출되 었을 때 면역세포의 움직임

(3)

14-1 항원이 유입되기 전 면역세포의 이동 및 분포 (432)

 골수 조혈모세포로부터 다양한 종류의 면역세포 가 분화함

 골수계 세포는 골수에서 나와 전신을 순환하면서 일부는 림프기관과 조직에 분포함

 림프계 세포는 1차 림프기관

(골수, 가슴샘)

에서 항원 수용체를 발현하여 각각 B 림프구와 T 림프구로 분화함

B 림프구와 T 림프구는 음성선택을 통해 자기항원에 반응하는 클론은 제거됨

선택과정을 통해 살아남은 림프구는 숫 림프구로서 1 차 림프기관을 빠져나가 말초에 분포함

(4)

1. 2차와 3차 림프기관 사이를 순환하는 숫 림프구 (432)

 1차 림프기관에서 나온 림프구는 2차 림프기관으로 들어감

(14.1)

림프구의 약 45%는 비장으로 들어가 5시간 정도 체류함

림프구의 약 42%는 림프절로 들어가 12시간~18시간 체류

림프구의 약 10%는 기타 말초 림프기관(피부, 위장관, 호흡기, 비뇨 기)으로 들어가 체류함

 2차 림프기관의 림프구는 혈액으로 들어가 지속적으 로 재순환함 (1일 1~2회 순환)

105개 중 약 1개의 림프구가 특정 항원을 인식함

짧은 시간 내에 가능한 많은 수의 림프구가 APC이 제시하 는 항원과 접촉해야 함

매초 1.4~3ⅹ104개의 림프구가 HEV 세정맥을 통해 1개의 림프절로 들어감 (14.2)

(5)
(6)
(7)

2. 림프절의 간질세포로부터 항원을 전달받는 숫 림프구 (433)

 HEV 세정맥을 통해 림프절로 들어간 숫 림프구 는 항원을 탐색함

숫 B 림프구는 림프소포로 이동하여 항원을 탐색함

숫 T 림프구는 곁겉질로 이동하여 APC 세포가 제시한 항원을 탐색함

(8)

3. 림프절의 섬유그물망을 탐색하여 항원을 찾는 숫 림프구 (434)

 숫 T 림프구는 림프절의 섬유모세포 망상 세포통 로계(FRC)에 결합하여 항원을 탐색함

(14.3, 2.9b)

 숫 B 림프구는 FRC를 따라 림프소포로 이동하여

소포 수지상세포에 의해 형성된 그물망으로 옮겨

(9)
(10)
(11)

14-2 선천면역 단계에서 면역세포의 이동 및 분포 (436)

 면역세포의 반응과 이동은 감염원에 대응하는 면역반응 에 가장 적합한 곳에서 일어남

 감염원에 대응하는 선천면역계의 반응의 적용 규칙

선천면역반응이 개시되어 병원체의 제거 및 사멸이 일어남

후천면역반응을 담당하는 세포에 병원체의 침입을 알려줌

감염에 대응하여 몇 분에서 몇 시간 내에 반응이 일어남

 손상된 피부나 점막을 통해 침입한 병원체는 선천면역세 포의 표면에 존재하는 양식인지수용체에 의하여 인지됨

세포가 PRR로 병원체를 결합하면 세포 내 신호전달이 일어나 병 원체 살균 작용과 후천면역반응을 촉진하는 반응이 증강됨

과립구와 APC 세포는 사이토카인과 케모카인을 분비하여 더 많 은 선천면역세포를 감염부위로 모집함

조직에 상주하거나 모집된 APC는 병원체를 포식하여 항원을 제2 형 MHC 분자에 제시하거나 제1형 MHC 분자에 교차 제시함

(12)

1. 항원전달세포는 T 림프구에 처리된 항원을 제시한다 (438)

 병원체의 침입으로 활성화된 APC 세포는 감염 부 위 근처의 림프절로 이동하여 처리한 항원을 숫 T 림프구에 제시함

 수용성 항원은 림프절로 들어가 곁겉질의 섬유모

세포 그물망에 존재하는 수지상세포에 의하여 포

식된 후 처리됨

(14.11a)

(13)
(14)

2. 처리되지 않은 항원과 림프절의 B 림프구와의 만남 (438)

 B 림프구는 항원처리 없이 항원 자체를 인지함

처리되지 않은 항원은 주사 후 수 초~수 분 이내에 림프절에 도달

B 림프구가 항원을 인지하여 활성화됨 30~60분 이내에 B 림프구 의 반응이 일어남

 크기가 작은 수용성 항원은 혈액을 통해 즉시 림프절로 유 입됨

 크기가 큰 (보체나 항체에 의해 옵소닌화 된) 항원은 피막밑굴에 존 재하는 대식세포에 붙잡힘 (14.11b)

대식세포에 결합된 항원을 항원-비특이적인 B 림프구가 CD21로 인식함

항원을 비특이적으로 결합한 B 림프구와 대식세포는 소포 수지상 세포에게 항원을 전달함

항원-특이적인 B 림프구는 소포 수지상세포의 표면을 탐색하여 항원을 인식함

(15)

14-3 후천면역 단계에서 면역세포의 이동 및 분포 (439)

 림프구들 각각은 자기가 있어야 하는 구역에서 항원 을 탐색함

B 림프구는 림프소포에서, T 림프구는 곁겉질에서

 수용성 항원 침입 시 항원을 인식하여 활성화된 수지 상세포는 감염부위로부터 림프절로 유입됨

수지상세포는 T 림프구와 만나 항원을 전달함

T 림프구는 활성화되어 분열함

 수용성 항원을 인식한 림프소포의 B 림프구도 활성 화됨

활성화된 B 림프구가 T 림프구 구역으로 이동하여 항원-특 이적인 T 림프구와 만남

활성화된 T 림프구와 활성화된 B 림프구가 결합하면 B 림프 구의 분열이 시작됨

(16)

1. 항원에 감작된 숫 CD4+ T 림프구는 이동을 멈춘다 (440)

 CD4+ T 림프구는 수지상세포의 표면에 제시된 제2형 MHC-항원 펩티드와 항원-특이적으로 결합함

 숫 CD4+ T 림프구는 항원과 결합하기 전에는 매우 빠른 속도로 이동함

 MHC-항원 펩티드와 결합한 이후에는 매우 느리게 이동함

붙잡힌 상태의 T 림프구는 수지상세포와 매우 견고하게 결합함

 숫 T 림프구와 수지상세포와의 결합 단계 (14.14)

T 림프구와 DC 세포와 간단한 일련의 접촉 (1~2시간)

좀더 견고한 결합 (6시간 이상 지속됨)

림프구들이 DC 세포 주변으로 모여듦

 T 림프구의 증식과 분화가 최적화하는 데 장시간(8시간 이상) 동안 수지상세포와의 결합이 필요함

(17)
(18)

2. B 림프구는 CD4+ T 림프구의 도움을 받는다 (441)

 B 림프구는 2가지 신호를 받아야 완전히 활성화됨 (12.3)

B 림프구가 림프소포를 지날 때 항원과 결합함 (부분적 활성화)

활성화된 조력 T 림프구로부터 사이토카인과 CD40L 신호를 받음

 BCR로 항원을 결합한 B 림프구는 림프소포에서 T 림프 구 구역으로 이동함

항원을 결합한 B 림프구는 케모카인 수용체(CCR7)를 발현하여 조력 T 림프구 쪽으로 이동함

 T 림프구 구역에서 B 림프구는 제2형 MHC/펩티드 복합 체, CD80/86(B7), 부착분자를 이용하여 T 림프구와 면역 시냅스를 형성하고 사이토카인과 CD40L의 신호를 받음

 완전히 활성화된 B 림프구는 림프소포의 바깥 경계부위 로 이동하여 계속 증식하고 형질세포로 분화하여 림프절 을 떠남

일부의 B 림프구는 종자중심에서 증식하며 체세포 과돌연변이를 통하여 항체 친화력이 성숙함

(19)
(20)

3. 역동적인 이미지법으로 종자중심의 B 림프구 관찰 (442)

 종전까지의 조직염색표본을 현미경으로 관찰한 연구에서 종자중심에서 활성화된 B 림프구는 암 대와 명대 사이를 여러 번 왕복하면서 친화력이 높은 클론이 됨

 억동적인 이미지법으로 확인한 결과

(14.18)

B 림프구는 암대와 명대에 국한되어 이동함

종자중심 B 림프구는 암대는 물론 명대에서도 분열∙증 식함

명대에서 친화력이 높은 B 림프구는 TH 림프구와 간단 하게 접촉함

(21)
(22)

4. 림프절에서 CD8+ T 림프구의 활성화 (443)

 숫 CD8

+

T 림프구

세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte; CTL)의 전구세포임

2차 림프조직에서 수지상세포와 상호작용하여 활성화됨

제1형 MHC-펩티드를 인식함

완전히 활성화되기 위해 TH 림프구의 도움이 필요함

 역동적 이미지법으로 CD8

+

T 림프구의 관찰 결과

DC 세포 표면의 항원을 인식한 CD8+ T 림프구는 일시적으 로 견고하게 결합함

DC 세포는 CD4+ T 림프구와 CD8+ T 림프구에 항원을 동시 에 전달함

 CD4+ T 림프구에 의해 활성화된 DC 세포가 케모카인을 분비하 여 CD8+ T 림프구를 유인함

항원을 인식한 CD8+ T 림프구는 즉시(항원 인식 후 24시간 이내) 분화하여 IFN-γ를 분비함

 CD8+ T 림프구는 활성화된 CD4+ T 림프구에서 분비되는 사이토 카인을 받음

(23)

5. 활성화된 림프구는 림프절을 떠나 재순환한다 (444)

 활성화된 림프구는 증식하여 작동림프구나 기억림프 구로 분화함

분화한 림프구는 림프절을 떠나 제 기능을 수행함

 형질세포는 생산하는 항체의 클래스에 따라 여러 지 역으로 파견됨

초기의 IgM을 생산하는 B 림프구는 림프절의 속질에서 항 체를 생산함

후기의 IgG를 생산하는 B 림프구는 골수로 감

IgA를 생산하는 B 림프구는 장점막연관림프조직으로 감

 작동 T 림프구와 기억 T 림프구는 감염부위로 이동함

(24)

6. 지금까지 결과 요약 (445)

 숫 림프구들은 끊임없이 2차 림프기관을 순환하며 항 원을 탐색함

 HEV를 통해 림프절로 유입된 림프구는 각자의 구역 에서 섬유모세포그물망 안에서 미세환경을 무작위로 탐색함

(14.21)

B 림프구는 B 림프구 구역의 소포 수지상세포(FDC) 표면의 처리되지 않은 항원을 탐색함

T 림프구는 곁겉질(T 림프구 구역)의 수지상세포(DC) 표면 에 제시된 항원펩티드를 탐색함

 항원은 일정한 순서로 림프절에 도달함

수용성이고 처리되지 않은 항원과 옵소닌이 결합된 항원은 수 분내로 림프절에 도달함

감염 부위에서 APC 세포에 붙잡혀 처리된 경우는 감염 후 몇 시간 이후에 림프절의 곁겉질에 도달함

(25)
(26)

항원을 탐색한 림프구

 항원을 탐색한 T 림프구는 4~5일에 걸쳐 증식하면서 작 동세포로 분화함

항원 유입 후 24~48시간 이내에 가장 활발하게 증식함

 항원을 탐색한 B 림프구는 항원을 처리하여 표면에 제시 하고 림프소포의 경계 부위로 이동함 → TH 림프구와 만 남

일부 B 림프구는 형질세포로 분화함

일부 B 림프구는 림프소포로 돌아가 종자중심을 형성함 → 항원 친화력이 성숙함

 완전히 성숙한 T 림프구의 작동세포와 기억세포는 림프절 을 떠나 감염부위로 이동하여 감염체를 제거함

 완전히 성숙한 B 림프구의 작동세포와 기억세포는 림프 절을 떠나 골수와 점막 조직으로 이동하여 항체를 생산하 고 분비함

(27)

7. 면역반응은 10일에서 14일이 지나면 감소한다 (445)

 항원-특이적 결합으로 시작된 림프구의 증식은 활성 신호와 증식 신호(병원체)의 소실로 감소함

병원체가 성공적으로 제거되면 신호가 중단됨

 면역반응에서 작동세포의 수명은 정해져 있고 자극 이 없으면 죽음

선천면역반응의 작동세포는 수명이 매우 짧음(호중구 5일)

활성화된 T 림프구는 FasL를 발현하여 Fas-FasL의 상호작 용을 통해 통해 유도되는 세포사멸로 죽음

조절 T 림프구는 면역억제 사이토카인을 분비하여 면역반 응을 감소시킴

 후천면역반응이 시작된 지 약 10일이 지나면 림프절

이 조용해지고 항원 침입 이전의 상태로 돌아감

(28)

14-4 말초조직에서 면역세포의 이동 및 분포 (446)

 작동 림프구는 2차 림프기관으로 다시 돌아오지 않고 조직-선 택적 귀환행동을 보임

 형질세포는 림프절의 속질과 골수를 포함한 다양한 구역을 돌 며 항체를 생산함

 병원체-특이적인 CD8+ T 림프구는 케모카인을 따라 감염 부위 로 이동하여 항원을 인식하고 감염세포를 죽임

 CD4+ T 림프구는 작동아형에 따라 이동경로가 다름

 일부 CD4+ T 림프구는 림프절에 계속 머물면서 B 림프구와 CD8+ T 림프구의 분화를 도움

 일부 CD4+ T 림프구는 감염 부위로 이동하여 조직의 대식세포가 옵 소닌화된 항원의 처리를 수월하게 함

 일부 CD4+ T 림프구는 감염 부위에서 신호를 받아 국소 면역반응 진 행에 필요한 세포로 분화함

 기억 림프구는 2차 림프기관에 상주하거나(중추 기억세포) 말 초조직에 상주함 (말초 기억세포)

(29)

1. 말초조직으로 작동 T 림프구의 귀환 조절 (447)

 작동 T 림프구 표면에 케모카인 수용체 발현의 변 화에 의하여 말초조직으로 작동 T 림프구외 기억 T 림프구의 귀환이 조절됨

(14.22)

LPAM-1, LFA-1, CLA

 말초조직에는 특이적인 세포 부착분자가 있음

MAdCAM, ICAM (장점막 고유층)

E 셀렉틴, ICAM (피부)

 말초조직으로 귀환한 작동세포와 기억세포는 2 차 림프기관으로 다시 돌아가지 못함

세포의 표면에 L 셀렉틴의 발현이 감소되어 HEV를 통 해 유입되지 못함

(30)
(31)

2. 여러 조직에 존재하는 작동 림프구 (447)

 특정 병원체에 대한 T 림프구의 반응의 예

독소플라즈마를 유발하는 원충에 대한 T 림프구의 반 응

동종 피부이식편에 대한 T 림프구의 반응

리스테리아 감염증에 기여하는 수지상세포

종양에 대한 T 림프구의 반응

조절 T 림프구와 기억 T 림프구의 반응

(32)

1) 독소플라즈마 감염에 대한 CD8+ T 림프구의 반응 (447)

 독소플라즈마 감염 후 림프절에서 CD8+ T 림프구가 매우 빨리

(36시간 이내) 반응하고 DC 세포와 견고하게 접촉함

 독소플라즈마에 특이적으로 반응하는 CD8+ T 림프구는 감염 3 일째 뇌조직에서 관찰됨 (22일째 정점에 이름)

 CD8+ T 림프구가 2차 림프기관에서 뇌조직으로 유입됨

 CD8+ T 림프구와 DC 세포는 림프절의 피막밑굴에 모임 (14.23)

 CD8+ T 림프구는 감염세포 근처에서 APC 세포와 상호작용함

 독소플라즈마에 특이적으로 반응하는 CD8+ T 림프구는 시간 이 흐를수록 감염체를 방어하는 능력이 떨어짐

 음성 되먹임 작용을 하는 보조자극분자(PD-1)가 발현됨

 감염이 성립되면 림프절과 뇌조직의 미세환경이 변함

 염증반응으로 림프절은 그물구조가 파괴되고 케모카인 CCL21이 감 소함 (새로운 감염체에 대한 감작을 억제함)

 뇌조직은 CCL21 발현이 증가하고 그물구조가 형성됨 (면역반응 항 진)

(33)
(34)

2) 피부이식편에 대한 면역세포의 반응 (448)

 MHC가 서로 다른 동종이식편에 대한 거부반응에는 수여 자의 CD4+ T 림프구와 CD8+ T 림프구가 관여함

수여자의 CD4+ T 림프구와 CD8+ T 림프구가 이식편에서 유래한 동종항원을 제시하는 APC 세포와의 상호작용해야 함

 APC 세포의 유래

피부이식편의 APC 세포는 이식 3일 후부터 수여자의 림프절에 서 발견됨(모두 죽음)

이식 후 3일 이내에 수여자의 호중구, 단핵구, 대식세포가 피부이 식편으로 이동하여 진피층으로 침윤해 들어감 (14.25a)

수여자의 APC가 이식편의 동종항원을 처리하고 교차전달하여 숙 주의 주변 림프절로 이동한 후 (3일 소요) 이식편의 동종항원을 CD8+ T 림프구에 제시함 (14.25b)

활성화된 CD8+ T 림프구가 이식편으로 이동하여 조직거부반응을 일으킴 (이식 10일 후부터 거부반응이 활발하게 진행됨)

(35)
(36)

3) 리스테리아 감염증에 기여하는 DC (451)

 리스테리아(

Listeria monocytogenes

) 세균

식중독을 일으키는 세포내 감염 세균

 리스테리아균을 혈액으로 주입한 경우

수분 이내 비장의 적색속질의 정맥굴로 들어가 DC 세 포를 감염시킴

리스테리아-특이적인 CD8+ T 림프구도 정맥굴에 모임

DC가 CD8+ T 림프구를 활성화시킴

DC가 다른 종류의 선천면역세포를 모집함

(37)

4) 종양에 대한 T 림프구의 반응 (451)

 항원-특이적인 활성화 T 림프구가 종양 내에 침투 함

 활성화된 T 림프구가 활발하게 이동하면서 종양 세포에 세포독성 작용을 나타냄

6시간 이상 종양세포와 결합한 후 세포사멸을 유도함

 종양의 크기가 줄지 않는 경우

종양조직으로 T 림프구의 침투가 용이하지 못한 경우

종양과 함께 존재하는 세포에 의한 항원제시 작용이 낮 아진 경우

(38)

5) 조절 T 림프구 반응 (452)

 제1형 당뇨병

T 림프구가 췌장의 베타세포를 파괴해서 생김

 조절 T 림프구를 체내에 주입한 후 제1형 당뇨병 을 유도한 경우에 조절 T 림프구의 반응

일부의 조절 T 림프구는 항원을 제시하는 세포가 당뇨 를 유발하는 작동 T 림프구와 접촉하는 것을 억제함

또 다른 조절 T 림프구는 작동 CD8+ T 림프구와 결합 하여 CD8+ T 림프구가 TGF-β 분비와 함께 췌장 베타 세포를 파괴하는 것을 억제함

(39)

6) 기억 T 림프구 반응 (452)

 리스테리아 감염의 경우에

감염 이후에 기억 CD8+ T 림프구는 림프소포에 자리잡 음

 또 다른 감염의 경우에

림프절에서 일어나는 면역반응에 늦게 도착하여 항원 자극을 받지 못한 T 림프구는 중추 기억 T 림프구가 됨

참조

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