대한소화기학회지 2000;35:203 - 211
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접수: 1999년 6월 9일, 승인: 1999년 9월 21일
연락처: 정영화, 138-736, 서울시 송파구 풍납동 388-1, 울산대학교 의과대학 서울중앙병원 소화기내과 Tel: (02) 2224-3184, Fax: (02) 476-0824
경간동맥화학색전술에 의한 초기 관해 후 간세포암의 재발 양상에 관한 분석
울산대학교 의과대학 내과학교실, 방사선과학교실*
이재균・정영화・송병철・양수현・최원범・윤현기*・성규보*・이영상・서동진
R e c u r re n c e s o f H e p a t o c e l lu la r Ca r c i n o m a F o l lo w i n g In i t i a l R e m i s s i o n b y Tra n s a rt e r i a l Ch e m o e m b o li z a t i o n
J a e Ky u n Le e , M.D., You n g -H w a Ch u n g , M.D., B y u n g -Ch e o l S o n g , M.D., S o o Hy u n Ya n g , M.D., Won B u m Ch o i , M.D., H y u n Ki Yo on , M.D.,*
Kyu Bo Su ng, M.D.,* Yung Sang Le e , M.D. a nd Don g J in Suh , M.D.
Departments of Internal Medicine and Radiology,* University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
Background/Aims: We aimed to evaluate the recurrence rate of hepatocellular carcinoma (HCC) with
initial excellent response by transarterial chemoembolization (TACE), and to find a better surveillance method that can detect the recurrent HCC of the early stage and ultimately improve the therapeutic efficacy of TACE. Methods: Out of 230 consecutive HCC patients treated with TACE, 77 showing remission, were followed prospectively for more than 12 months. Remission was defined as the case of no additional lipiodol uptake and no additional tumor vessel. Serum alpha-fetoprotein (AFP) levels and computerized tomography (CT) scans were examined every 3 months to detect recurrent HCCs. Hepatic angiography was also performed at the same interval; if no recurrence, 6 months later; after then, every 12 months. Results: Recurrent HCCs were detected in 40 patients after median 27 months of follow-up period. The recurrence rate of single nodular HCCs was lower than multinodular type. Local recurrence of HCCs with homogeneous lipiodol uptake was less frequent than that of HCCs with heterogeneous uptake. The 37% of recurrences were adjacent to original tumors and the 55% of recurrences were sepa- rated from them. The other 8% of recurrences occurred at both places. Among 40 recurrent cases, we de- tected 18 cases by serum AFP and CT scan, 19 cases by angiography, only 3 cases by lipiodol CT scan.The survival rates of HCC patients showing initial remission by TACE at 1, 2, and 3 year were 99%, 86%, and 64%, respectively. Conclusions: Our data indicate that regular angiography in addition to serum AFP and CT scan may be valuable in detecting recurrent HCCs and eventually improving the therapeutic effects of TACE. It also suggests that local injection therapy may be required to reduce recurrence, especially in HCCs with heterogeneous lipiodol uptake. (Kor J Gastroenterol 2000;35:203 - 211)
Key Words: Hepatocellular carcinoma, Transarterial chemoembolization, Recurrence
204 대한소화기학회지 : 제 35 권 제 2 호 2000
서 론
간세포암은 우리 나라에서 비교적 흔한 질환으로 서 특히 50대 전후 남자들의 주요 사망 원인들 중 하나이다. 지금까지 알려진 간세포암에 대한 치료법 들 중에는 외과적 간절제술이 가장 효과적이나,1-3 간세포암 환자들의 경우, 진단 당시 이미 간경변증 을 동반하는 경우가 흔하고 종양이 양쪽 간엽에 존 재하는 등 수술이 불가능한 경우가 많아 실제 외과 적 절제술에 적응이 되는 경우는 약 20% 미만에 불 구한 실정이다.4-6 이와 같이 수술이 불가능한 대부 분의 환자들의 치료에는 전신적 및 국소적 화학요 법, 경간동맥화학색전술(TACE), 알코올 등의 국소 주입법, 면역요법, 방사선요법, 온열요법 및 간이식 술 등이 시도되어 왔으며, 이들 중 현재까지 보편적 으로 널리 이용되고 있는 것들 중의 하나는 TACE이 다.6-10 간세포암 환자들의 일부는 각종 치료법에 의 해 뛰어난 치료 성과를 보이지만 장기간 추적관찰하 는 경우 흔히 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다.
즉, 외과적 절제술의 경우 5년 누적재발률은 약 70%,11,12 알코올주입법의 4년 누적재발률은 58%13로 보고되고 있으며, 또한 TACE의 경우에도 35%14의 3 년 재발률이 보고되고 있다. TACE는 간세포암에 항 암제를 lipiodol과 혼합하여 간동맥을 통해 먼저 주 입한 후 종양의 영양동맥을 선택적으로 색전화시키 는 치료법이다.6,15 그러나 이 치료법은 시술을 여러 번 반복해야 하며, 따라서 반복적인 간동맥의 허혈 성 간 손상을 초래함으로써 간부전증을 유발시킬 수 있다. 그러므로 TACE에 의한 성공적인 치료 후 재 발을 예방하고 혹은 조기에 재발을 진단하는 것은 궁극적으로 TACE의 치료 효과를 극대화하여 환자 들의 생존율을 높이는 데 기여할 수 있으리라 생각 된다.
이에 연구자는, TACE 후 초기 관해를 보인 간세 포암 환자들의 재발 빈도와 양상 및 재발의 진단법 들을 분석함으로써 재발을 조기에 발견하고, 또한 궁극적으로 TACE의 치료 성적을 향상시킬 수 있는 방법들을 모색하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1994년 5월부터 1996년 12월까지 울산의과대학 서울중앙병원에 입원하여 TACE를 시행받은 230명 의 간세포암 환자들 중 초기 관해를 보인 77명의 환 자들을 대상으로 하였다. 간세포암은 혈청 α-feto- protein (AFP)이 400 ng/ml 이상이고 간동맥조영술, 혹은 복부 전산화단층촬영술상 고혈관성 종괴가 있 거나, 간침생검 혹은 경피적 흡입 세포검사에 의해 서 병리학적으로 간세포암조직을 확인함으로써 진 단하였다.
2. 방 법
1) 초기 관해의 정의
초기 관해는 TACE 후 3개월째에 재시행한 간동 맥조영술상 잔여 종양 염색 병변이 관찰되지 않고, 이후 4주째 검사한 복부 전산화단층촬영술상 더 이 상의 리피오돌의 침착이 없는 경우로 정의하였다.
2) 재발의 판정 및 정의
국소적 재발(local recurrence)은 방사선학적으로 최초 발견된 종양으로부터 2 cm되는 부위 안에서, 속발성 재발(second tumor recurrence)은 2 cm 이상 떨어진 곳에서 종양 염색이나 리피오돌의 침착이 있 는 것으로 정의하였고, 양자가 함께 나타나는 경우 는 복합성 재발(combined recurrence)로 정의하였 다.16
3) 재발의 진단을 위한 추적 검사
초기 관해를 보인 환자들을 그 후 3개월 및 6개월 에, 그리고 다음부터 12개월마다 일정한 간격으로 간동맥조영술을 시행하였다. 만약 정기적인 간동맥 조영술에서 종양 염색이 발견되지 않는 경우는 경간 동맥화학주입요법(transarterial chemoinfusion)과 4주 후 리피오돌 전산화단층촬영을 같이 시행하였다. 또 한 혈청 AFP과 복부 전산화단층촬영술은 매 3개월 간격으로 정기적으로 검사하였으며, AFP과 복부 전 산화단층촬영술에서 재발이 의심되는 환자는 간동
이재균 외 8인. 경간동맥화학색전술에 의한 초기 관해 후 간세포암의 재발 양상에 관한 분석 205
맥조영술 및 리피오돌 전산화단층촬영을 즉시 실시 하여 확인하였다.
4) 통 계
각 군간의 비교를 위하여 연속적 변수는 모수적 분포(parametric distribution)와 비모수적 분포(non- parametric distrubution)에 각각 Student' s t test와 Mann-Whitney U test를 사용하였고, 비연속 변수의 비교는 Pearson chi-square와 Fisher' s exact test를 사 용하였다. 누적생존율과 누적재발률은 Kaplan-Meier 법으로 계산하였다. 0.05 이하의 p값을 통계적으로 의미 있는 값으로 정의하였다.
결 과
1. 초기 관해 환자군의 특성
전체 230예 중 77예(34%)가 TACE에 의해 초기 관해에 도달한 것으로 판정되었다. 이들은 지속적으 로 잔여 간세포암이 관찰되었던 예들(n=153)에 비해 혈청 AFP치가 낮았으며(median, 155 vs 415 ng/ml;
p=0.03), 혈청 anti-HCV 양성률이 높았다(24% vs
12%; p=0.03). 또한 종양의 크기가 상대적으로 작았 고(4.1±2.8 vs 5.4±3.7 cm; p=0.03), 단결절형이 많 았으며(64% vs 44%; p=0.003) 문정맥 내 혈전의 빈 도가 낮았다(8% vs 48%; p 0.001)(Table 1).
2. 재발 양상 및 재발률
초기 관해를 보인 77예의 추적관찰 기간은 10개 월에서 54개월(중앙값 27개월)이었는데, 이 기간 동 안에 40예(52%)의 환자들에서 재발이 발견되었다.
이 중, 국소적 재발이 15예(37%), 속발성 재발이 22 예(55%), 복합성 재발이 3예(8%)였다.
초기 관해를 보인 간세포암 환자들의 1년, 2년 및 3년 누적재발률은 각각 23%, 55% 및 67%였고(Fig.
1), 단결절형 종양의 경우 각각 8%, 39% 및 47%였 으며 다결절형 종양의 경우는 각각 46%, 80% 및 100%로서 다결절형에서 재발이 흔하였다(Fig. 2).
국소성 재발을 보인 환자들의 1년, 2년 및 3년 누 적재발률은 각각 33%, 80% 및 93%였고, 속발성 재 발에서는 각각 32%, 78% 및 95%였으며 양군간에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
복부 전산화단층촬영술상 리피오돌의 균등한 침
Table 1. Comparison of Clinical and Biochemical Characteristics of HCC Patients with or without Initia Remission following TACE
Characteristics With initial remission (n=77) Without initial remission (n=153) p value Age (years)*
Sex (M/F) HBsAg positivity Anti-HCV positivity Albumin (g/dL)*
Total bilirubin (mg/dL)*
Prothrombin time (%)†
AFP (ng/mL)*
Tumor types Single nodular Multinodular Diffuse, infiltrative Tumor size (cm)†
Portal vein thrombosis
54 (28-75) 63/14 55 (72%) 17 (24%) 3.9 (2.3-4.6) 0.7 (0.2-3.6)
86±13 155 (1.6－1.5×105)
49 (64%) 28 (36%) 0 ( 0%) 4.1±2.8
6 ( 8%)
54 (22-84) 125/28 109 (75%)
17 (12%) 3.7 (2.1-5.2) 1.0 (0.2-5.5)
84±19 415 (1.0－2.7×106)
68 (44%) 72 (47%) 13 ( 9%) 5.4±3.7 60 (48%)
NS NS NS 0.03 NS NS NS 0.03 0.003
0.03 0.001
* median (range).
†mean±SD.
206 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 2, 2000
착을 보인 환자군에서 국소적 재발이 차지하는 비율 이 26%에 비해서 불균등한 침착을 보인 환자군에서 는 53%를 차지하여 리피오돌의 불균등한 침착이 관 찰된 예들에서 국소적 재발이 증가하는 경향을 보였 다(p=0.09). 한편 초기 관해 후 재발률은 성별, 연령
혈청 ALT, AFP치, CT상 리피오돌 침착 양상, 종양의 크기 및 HBV 혹은 HCV의 감염에 따라 차이를 보이 지 않았다.
Fig. 1. Overall recurrences of 77 HCC patients with initial remission by TACE. The 1, 2, and 3 year recurrence rates were 23%, 55%, and 67%, respectively.
Fig. 2. Comparison of recurrence rates according to the tumor type of HCC. The recurrence rates between single nodular and multinodular tumor group were significantly different (p < 0.001), tested with the log-rank analysis.
Lee, et al. Recurrences of Hepatocellular Carcinoma Following Initial Remission 207
3. 재발의 진단
40예의 재발한 환자들 중 18예(45%)는 정기적인 혈청 AFP과 복부 전산화단층촬영술으로 진단되었 으나, 19예(47%)는 간동맥조영술로 진단되었으며, 나머지 3예(8%)는 상기 검사 모두에서 재발이 발견
되지 않았고 리피오돌 전산화단층촬영으로만 진단 이 가능하였다.
4. 생존율
초기 관해를 보인 77예의 1년, 2년, 3년 누적생존 율은 각각 99%, 86% 및 64%였다(Fig. 3). 재발이 없
Fig. 3. Overall survival rates of 77 HCC patients with initial remission by TACE. The 1, 2, and 3 year survival rates were 99%, 86%, and 64%, respectively.
Fig. 4. Comparison of survival rates between patients with and without recurrence following TACE. The survival rates between the two groups were significantly different (p=0.002), tested with log-rank analysis.
208 대한소화기학회지 : 제 35 권 제 2 호 2000
었던 37예의 1년, 2년 및 3년 누적생존율은 각각 100%, 95% 및 95%였던 데 반해, 재발이 관찰된 40 예의 경우는 각각 97%, 77% 및 44%로서 유의하게 낮았다(Fig. 4). 종양의 유형별로, 단결절형 종양의 1 년, 2년 및 3년 누적생존율은 각각 100%, 87% 및 74%였으며, 다결절형 종양의 경우는 각각 96%, 85% 및 45%였지만 양군간의 유의한 차이는 보이지 않았다(Fig. 5).
고 찰
수술이 불가능한 간세포암 환자들의 치료에 흔히 이용되는 TACE는 간세포암과 주위 간조직의 혈관 양상의 차이를 이용해 종양으로의 혈액 공급을 차단 함으로써 종양세포들을 괴사시킴과 동시에 항암제 를 주입하여 종양의 증식을 억제시키는 치료법이다.
이 치료법은 많은 환자들에서 종양의 크기를 줄이고 생존율을 향상시켜 주고 있으나, 빈번한 재발로 인 해 그 치료 효과가 크게 저하되는 것으로 보고되고 있다. TACE에 의해 양호한 치료 성과를 보였던 간 세포암 환자들은 종양의 크기가 작고 단결절형이며 방사선학적으로 문정맥 혈전이 없었던 예들이다. 또 한 혈청 AFP치가 낮고 C형 간염 바이러스와 관련된
간세포암 역시 TACE에 의해 초기 관해를 이룰 수 있었다. 즉 이는 결절성 종양은 조기에 발견할수록 TACE에 의해 좋은 치료 효과를 기대할 수 있음을 시사하며, 재발한 종양의 경우에도 간세포암의 조기 발견이 TACE의 치료 효과를 높이는 데 매우 중요할 것으로 생각된다. 3 cm 이하인 소간세포암 환자 322 예를 대상으로 한 연구17 보고에 의하면, TACE에 의 한 치료 후 1년, 2년 및 3년 누적재발률이 25%, 57%
및 71%로 보고되어 본 연구의 23%, 55% 및 67%와 유사한 결과이며, 다결절형 종양의 재발률이 단결절 형 종양보다 높다는 결과도 본 연구와 일치하고 있 다. 다결절형 종양과 단결절형 종양은, 초기 관해 후 재발한 종양의 양상에 있어도 차이를 보인다. 즉 단 결절형 종양의 재발은 상대적으로 국소성이 흔한 데 비해, 다결절형 종양의 재발은 속발성 재발로 발견 되는 경우가 많다. 이는 진단 당시 이미 미세 혈관의 침범에 의해 미세 전이가 있었을 가능성과 종양의 발생기전에 있어 단결절형의 간세포암과 차이가 있 을 가능성을 함께 고려하여야 될 것으로 보이며 향 후 이를 규명하여 치료에 적용하기 위한 연구가 필 요할 것으로 보인다.
본 연구의 복부 전산화단층촬영술에서 리피오돌 이 불균등한 침착을 보인 환자에서 경과 관찰 기간 Fig. 5. Comparison of survival rates according to the type of tumor. The
survival rates between single nodular and multinodular tumor group were not significantly different (p=0.274), tested with log-rank analysis.
이재균 외 8인. 경간동맥화학색전술에 의한 초기 관해 후 간세포암의 재발 양상에 관한 분석 209
중 국소적 재발이 많은 경향을 보였는데, 이 역시 이 전의 보고와 유사한 결과이다.18 또한 균등한 리피오 돌의 침착을 보인 간세포암을 수술적으로 절제한 후 병리학적으로 검사하면, 불균등한 침착을 보인 환자 에서 보다 조직의 괴사률이 높고 잔여 생존 간세포암 조직이 적은 것을 확인할 수 있다.18 이와 같이 불균 등한 리피오돌의 침착을 보인 환자에서는 특히 국소 적인 재발의 가능성이 비교적 높기 때문에 TACE 후 국소주입요법 등의 치료가 병행되어야 할 것으로 생 각된다.
TACE 후 간세포암의 재발을 발견하기 위한 선별 방법으로 혈청 AFP와 복부 전산화단층촬영술이 흔 히 이용되고 있는 실정이다. 본 연구의 결과 재발한 환자들 중 45%만이 혈청 AFP와 복부 전산화단층촬 영술로 진단되었고, 나머지는 간동맥조영술 혹은 리 피오돌 전산화단층촬영으로 진단되었다. 이는 TACE 후 재발을 진단하는 데 있어서 혈청 AFP와 복부 전산화단층촬영술의 정기적인 검사는 불충분 하며 재발 종양의 조기 진단을 위해서는 정기적인 간동맥조영술과 리피오돌 전산화단층촬영이 유용한 것을 시사한다.
본 연구에서 재발한 환자군의 1년, 2년 및 3년 누 적생존율은 각각 97%, 77% 및 44%인 데 반해 재발 하지 않은 환자군에선 각각 100%, 95% 및 95%를 보여서 양군간에 유의한 차이를 보였다. 이전의 연 구에서도, 1년 동안 재발하지 않은 환자군의 생존율 이 재발한 환자군에 비해 유의하게 높은 결과를 보 였다.17 이는 재발의 유무가 간세포암 환자들의 생존 율과 밀접한 상관관계가 있으며, TACE 후 재발을 줄이는 것이 간세포암 환자의 예후를 향상시키는 데 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 그 동안 간세포 암의 재발을 방지하기 위해 여러 연구들이 시도되었 고, 최근에는 경구 polyprenic acid가 간절제 및 국소 주입요법 후 재발을 막을 수 있다는 보고도 있으 나,19 향후 이에 대한 연구가 더욱 더 필요한 실정이 다. 이러한 재발을 줄이기 위해서는 먼저 재발에 대 한 양상을 분석하는 것이 재발을 막는 방법을 모색 하는 데 도움이 된다고 생각한다. 따라서 현 시점에 서 TACE의 치료 효과를 향상시키기 위해서는 진단 된 간세포암의 잔여 조직을 남기지 않고 제거하는
노력과 함께 재발 종양을 조기에 발견하는 일이 급 선무로 생각된다.
결론적으로 경간동맥화학색전술 후 정기적인 간 동맥조영술과 리피오돌 전산화단층촬영이 재발을 조기에 진단하는 데 유용한 검사이며, 특히 복부 전 산화단층촬영술상 불균등한 리피오돌의 침착을 보 인 환자들의 경우 국소주입요법을 병행하는 것이 국 소적인 재발을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
요 약
목적: 경간동맥화학색전술(TACE)은 수술이 불 가능한 간세포암 환자들의 치료에 흔히 이용되는 방 법들 중의 하나로서 뛰어난 치료 성과에도 불구하고 치료 후 빈번하게 관찰되는 재발로 인하여 그 유용 성에 한계가 있는 실정이다. 이에 연구자는, TACE 후 초기 관해를 보인 간세포암 환자들의 재발 빈도 와 양상 및 재발의 진단법들을 분석함으로써 재발을 조기에 발견하고, 또한 궁극적으로 TACE의 치료 성 적을 향상시킬 수 있는 방법들을 모색하고자 하였 다. 대상 및 방법: TACE를 시행받고 추적관찰된 230예의 간세포암 환자들 중 초기 관해를 보인 77예 (34%)의 환자들을 대상으로 하였다. 초기 관해를 보 인 환자들은 재발 여부를 선별하기 위해 3개월 간격 으로 혈청 AFP과 복부 전산화단층촬영술을 시행하 였고, 3개월 및 6개월 후에, 그리고 그 이후에는 12 개월 간격으로 간동맥조영술을 실시하였다. 결과:
77예의 초기 관해 환자들을 평균 27개월간(10-54개 월) 추적한 결과 40예(52%)에서 재발이 발견되었으 며, 이중 국소적 재발이 15예(37%), 속발성이 22예 (55%), 그리고 동시에 양자가 발견된 경우가 3예 (8%)였다. 복부 전산화단층촬영술에서 리피오돌의 균등한 침착을 보인 환자군에서 국소적 재발이 차지 하는 비율이 26%에 비해서 불균등한 침착을 보인 환자군에서는 53%를 차지하여 리피오돌의 불균등 한 침착이 관찰된 예들에서 국소적 재발이 증가하는 경향을 보였다(P=0.009). 전체 누적재발률은 1년, 2 년, 3년에 각각 23%, 55%, 67%였으며, 재발이 관찰 된 40예 중 18예(45%)는 정기적인 혈청 AFP와 복부 전산화단층촬영술에 의해 진단되었으나, 19예(47%)
210 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 2, 2000
는 간동맥조영술에 의해, 나머지 3예(8%)는 리피오 돌 전산화단층촬영에 의해서만 진단되었다. 1년, 2 년, 3년의 누적생존율은 각각 99%, 86%, 64%였다.
재발이 없었던 37예의 환자 중 2예만이 추적 기간 동안 사망한데 비해서 재발이 관찰되었던 40예의 1년 2년, 3년 누적생존율은 각각 97%, 77%, 44%였다. 결 론: TACE 후 재발을 조기에 발견하기 위해서는 비 록 초기에 성공적인 치료 성과를 얻은 경우라도, 혈 청 AFP과 복부 전산화단층촬영술은 물론 정기적인 간동맥조영술과 리피오돌 전산화단층촬영의 시행이 필요할 것으로 생각된다. 특히 리피오돌 침착이 불 균등한 종양에서 국소적 재발을 줄이기 위해서는 TACE뿐 아니라 국소주입요법의 병행이 효과적일 것 으로 생각된다.
색인단어: 간세포암, 경간동맥화학색전술, 재발
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