대한소화기학회지 2007;49:201-208 □ REVIEW □
서 론
간세포암종(hepatocellular carcinoma, 간암)은 세계에서 가 장 흔한 암 중의 하나이다. 간암 발생률은 최근 미국, 서부 유럽, 그리고 동부 아시아 지역에서 증가하고 있다.12006년
통계청 발표에 따르면 한국에서 간암은 40-50대 남자의 중 요한 사망 원인이며, 인구 10만 명당 남자는 33.8명, 여자는 11.2명이 간암으로 사망하고 있다. 10년 동안 간암의 많은 조기진단 기법이 발달하였음에도 불구하고 간암은 위암과 는 달리 사망률이 크게 개선되지 않고 있다.2
간세포암종의 예방
포천중문의과대학교 내과학교실
송한얼·황성규
Prevention of Hepatocelluar Carcinoma
Han Ul Song, M.D. and Seong Gyu Hwang, M.D.Department of Internal Medicine, College of Medicine, Pochon CHA University, Seongnam, Korea
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors and has the third highest mortality rate among malignancies in South Korea. Despite the continuing efforts for the early detection of HCC, the mortality rate and prognosis have not been improved yet. Its clinical behavior is quite different from other cancers. High recurrence rate after curative treatment might be the reason for poor prognosis. Several methods including chemoprevention, blocking the development of HCC, have been under investigations. The vaccine for hepatitis, in the form of primary prevention, is considered to be the most effective one inhibiting the deve- lopment of liver disease. Furthermore, keeping away from hepatotoxic agents is another way for preventing liver cell injuries. Secondary prevention is to stop the developement of HCC in chronic liver diseases. Since the level of DNA in hepatitis B virus (HBV) hepatitis patients is closely related with the development of HCC, it is helpful to lower the DNA level using anti-viral agents. In addition, IFN, one of the anti-viral agents, can inhibit HCV hepatitis from tumorigenesis. Cyclo-oxygenase (COX)-2 inhibitors are also alleged to have a function in interrupting the development of HCC. Tertiary prevention means the prevention of recurrence of HCC after successful treatment. Because of high recurrence rate, the prevention of recurrence should be one of the important factors affecting the prognosis of HCC. Up to now, COX inhibitors, retinoic acids, vitamin K2, glycyrrhizin epigallocatechin-3-gallate (EGCG), and ginseng had been reported to be effective for the chemoprevention of HCC. Further studies are required for an advancement in the prevention of HCC. (Korean J Gastroenterol 2007;49:201-208)
Key Words: Hepatocellular carcinoma; Prevention; Chemoprevention
연락처: 황성규, 463-712, 경기도 성남시 분당구 야탑동 351 포천중문의과대학교 분당차병원 내과
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Correspondence to: Seong Gyu Hwang, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Pochon CHA University, 351, Yatap-dong, Bundang-gu, Seongnam 463- 712, Korea
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202 대한소화기학회지: 제49권 제4호, 2007
간암은 특이하게 이미 위험 요인이 알려져 있는 고위험군 에서 대부분 발생한다.3 현재까지 알려진 간암의 위험 요인 으로는 성별, 나이, 흡연력, 음주력, 화학 발암물질, 호르몬, 유전 질환, B형간염, C형간염 등이 있다(Table 1).4 이 중 B 형 혹은 C형간염으로 인한 만성 간질환, 특히 간경변이 있 는 환자에서 간암의 90%가 발생한다. 대부분의 암종은 조 기 진단과 조기 치료가 환자 예후에 중요하다. 그러나 조기 진단이 중요한 위암과 달리 간암은 조기진단으로 조기 치료 가 이루어져도 간암 치료 후 높은 재발률로 인해 예후가 나
쁜 편이다. 수술 치료가 가능한 초기 간경변을 동반한 간암 의 경우에도 치료 후 재발률이 매년 20-25%에 이른다.5,6 또 한 치료 후 간암 재발의 삼분의 일은 적어도 재발이 아닌 새롭게 발생하는 암종이다.7 그러므로 조기 진단으로 간암 을 빨리 발견하여 치료하는 것도 중요하지만, 먼저 간암의 발생을 효과적으로 예방하는 것이 가장 중요하다.
간암 예방은 간질환 획득을 방지하는 일차예방, 간질환 진행을 막아 만성 간염과 간경변에서 간암 발생을 막는 이 차예방, 그리고 간암 치료 후 간암 재발을 막는 삼차예방으 로 분류할 수 있다(Fig. 1).8 따라서 세 가지 단계의 종합적 인 접근을 통하여 다방면 치료가 필요하다. 이러한 개념으 로 간암을 예방하기 위한 여러 연구가 진행되었다. 현재 분 자생물학적으로 p53 돌연변이(mutations) 등이 활발하게 연 구 중이며, 간암과의 연관성이 보고되었다.9 그러나 분자유 전학적인 연구가 간암의 예방에 적용되기에는 아직 더 많은 자료가 축적되어야 한다.
현재까지 간암 예방할 방법 가운데 임상 경험에 바탕을 둔 것이 소개되었다.1간염 예방접종,10,11음주 절제,12,13아플 라톡신(aflatoxin) 회피,14인터페론 사용,15-18경구용 항바이러
스 요법19,20은 간암 예방 방법으로 정립되었으며, 최근
Table 1. Etiology of Hepatocellular Carcinoma
Viral hepatitis (hepatitis B virus, hepatitis C virus) Hepatotoxins (e.g., aflatoxin, ethanol)
Autoimmune hepatitis (e.g., primary biliary cirrhosis) Hereditary disorders (e.g., hereditary hemochromatosis,
α1-antitrypsin deficiency, type 1 glycogen storage disease, porphyria cutanea tarda)
NASH (nonalcoholic steatohepatitis), NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) Male, diabetes, overweight
Fig. 1. Schematic concept of he- patocelluar carcinoma prevention.
Like HBV, HCV, ethanol, afla- toxin, various etiologic agents of HCC change normal liver into cir- rhosis and HCC. After curative treatment of HCC, premalignant hepatocyts are changed into ma- lignant hepatocyte.
indicates HCC, ○ indicates premalignant hepatocyte.
HCC, hepatocellular carcinoma;
HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; Vit K2, vitamin K2; COX-2, cyclo-oxygenase-2.
송한얼 외 1인. 간세포암종의 예방 203
cyclo-oxygenase (COX) 억제제(inhibitor),21-25 레티노이드 유 사체(retinoid analog),24,25 비타민 K2,26 glycyrrhizin,27,28 녹
차,29,30 인삼31 등이 소개되었다. 이번 종설에서는 현재까지
간암 발생의 예방에 알려진 여러 방법을 일차예방, 이차예 방, 삼차예방으로 분류하고, 특히 화학예방(chemoprevention) 을 중심적으로 간암 예방의 전망에 대해 알아 보고자 한다.
1차예방
1. 간염 예방접종
B형간염의 효과적인 예방접종은 1982년 이후 가능하였으 며, 1991년 WHO에서 예방접종 사업을 시작하였다. 우리나 라에서 B형간염 예방접종은 1983년에 시작되었으며, 1988 년 무렵에 학동기 연령에 대한 집단 접종이 이루어졌고, 1991년부터 대한소아과학회에서 정기예방 접종표에 B형간 염을 넣어 접종을 권장하고 있다.
대만의 대규모 연구는 B형간염 예방접종 프로그램이 간 암의 발생을 낮추었음을 보고하였다. 연구에 따르면 6-9세 의 소아 환자에서 간암 발생이 10만 명당 0.52명에서 10만 명당 0.13명으로 줄었다(p＜0.001).10또 잠비아에서의 B형간 염 예방접종도 역시 간암의 발생을 낮추었다.11 결국 간염의 예방접종은 B형간염 예방을 통해 간암을 예방하는 일차예 방 기능을 갖는다. 그러나 기존의 B형간염 예방접종은 노 인, 남성, 흡연자, 비만자, 피내(intradermally) 또는 엉덩이에 접종한 경우 등에서 항체 생성 반응이 감소된다. 이러한 문 제점을 해결하기 위해 3가지 표면항원재조합백신(a novel triple HBsAg recombinant vaccine),32 epidermal HBsAg powder immunization,33 oral immunization using HBsAg transgenic plants34 등이 제시되었다.11,12 최근 면역자극제(immunostimu- lator)를 사용한 B형간염 예방접종이 기존의 예방접종보다 항체 생성이 더 월등하며 주사부위의 통증 이외에 예방접종 으로 인한 부작용이 더 많지 않다고 알려졌다.35
C형간염은 여러 연구가 진행되었지만 B형간염과 달리 예 방접종 분야는 아직 초기단계에 머물러 있다. HCV 유전자 의 이질성(heterogeneity)이 높고, 만성 감염의 면역 기전이 충분히 연구되지 않았으며, 재현성 있는 세포 배양 체계 (reproducible cell culture systems)가 개발되지 않은 점, 그리 고 동물모델이 적은 점 등이 그 원인으로 거론되고 있다. 현 재 HCV 관련 단백질과 펩티드(HCV-related proteins and peptides), DNA, 생균과 생바이러스 벡터(live bacterial and viral vectors) 사용, 그리고 이들을 조합한 방법들이 연구 중 에 있다.36
2. 금주
알코올은 여러 종류 암의 직접적인 발암물질로 잘 알려져 있다.12 에탄올은 알코올 탈수소효소(alcohol dehydrogenase) 를 통해 대사되어 각종 산화 유리기를 통해서 세포 내의 신 호전달체계와 DNA에 직접적인 손상을 준다. 또 만성 알코 올 중독에서는 간세포 미세포체(microsomal) cytochrome p450 2E1의 이상을 통해 산화 유리기를 생산하여 세포기능 을 막게 된다. Cytochrome p450 2E1에 의존하는 에탄올의 대사는 암 유발물질로 작용하고, 세포 주기 이상, 영양 결핍 그리고 세포 면역 반응에 영향을 준다.13 간독성 물질인 에 탄올을 줄이는 것은 간암의 발생을 예방할 수 있는 방법이 다.
3. 아플라톡신(aflatoxins)의 철저한 관리
아플라톡신은 Aspergillus flavus가 생성하는 간독성 물질 이다. 이러한 아플라톡신은 동남아시아와 아프리카의 오염 된 곡물에 포함되어 있고, B형간염 환자에서 간암의 p53 유 전자 변이를 통해 발생 위험을 증가시킨다.14 결국 철저한 곡물 관리를 통해 오염을 예방하는 것이 중요하다. 또 olti- praz (항주혈흡충약)과 chlorophyllin이 아플라톡신의 해독에 유용한 것으로 나타났다.37,38
4. 기타
간염을 예방하기 위해 개인 위생에 신경을 쓰는 것이 중 요하다. 비의료인에 의한 청결하지 못한 시술 등으로 간염 이 걸릴 수 있다. 혈액제제에 대하여 적극적인 바이러스 간 염의 선별검사뿐 아니라 혈액제제의 잠재 간염에 대한 대책 이 필요하다.39 또 비알코올 지방간(nonalcoholic steatohe- patitis, NASH), 비만과 당뇨도 간암과의 연관성을 보여 적절 한 환자교육과 생활습관 개선이 중요하다.3
2차예방
1. 항바이러스 요법
1) HBV 항바이러스 요법
B형간염에서 간암 발생의 예방에 가장 중요한 요소는 B 형간염 증식을 막는 것이다. B형간염 환자에서 인터페론 치 료군이 인터페론 치료를 받지 않은 대조군보다 간암의 발생 률이 낮았고 그로 인해 생존율이 높아졌다.15 또 메타분석 (meta analysis)에 따르면 인터페론 치료군에서 약간의 간암 예방효과를 보였다.16 B형간염 연구가 진행되고 매우 낮은 수준의 HBV-DNA 부하를 찾아내는 좀더 민감한 PCR 방법 이 도입됨에 따라 낮은 수준의 HBV-DNA 부하와 간염과의
204 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 49, No. 4, 2007
연관성이 밝혀지고 있다.40HBV-DNA 부하가 104copies/ mL 보다 높은 경우 간암 발생 빈도가 현저하게 증가하였다. 또 추적 검사 중 HBV-DNA 부하가 간암 발생에 영향을 주는 것으로 나타났다. 추적 검사 중에 HBV-DNA 부하가 감소한 경우 간암 발생 위험이 감소하였다. 이를 통해 HBV-DNA 부하를 감소시킬 수 있는 여러 가지 nucleotide 및 nucleoside analogue들을 B형간염으로 인한 간암 예방에 사용할 수 있 다.
일본에서는 2,795명의 만성 B형간염 환자에서 lamivudine 을 사용한 군에서 사용하지 않은 군보다 간암 발생률이 낮 았다.192004년 Liaw 등은 라미부딘을 투여한 그룹에서 통계 적으로 유의하게 간암 발생이 줄었다고 보고하였다(라미부 딘 투여군 3.9%, 대조군 7.4%, p=0.047).20 다른 만성 B형간 염 치료제인 adefovir 혹은 entecavir 등에 대한 자료는 아직 부족하다.
2) HCV
인터페론은 숙주의 항바이러스 작용을 증진시키는 cyto- kine의 한 종류이다. 인터페론은 간의 alanine aminotransfer- ase (ALT) 수치를 감소시키고, 간 섬유화와 염증을 억제할 뿐 아니라 HCV RNA를 제거하는 데 효과적이다. 만성 C형 간염 환자에서 인터페론이 간암 발생을 막는 효과가 여러 임상시험을 통해 입증되었다.
1995년 Nishiguchi 등은 HCV 간경변 환자들에서 인터페 론 치료에 의한 간암 예방 효과를 보고하였다.17인터페론은 HCV로 인한 간경변 환자들에서 간암을 예방할 뿐만 아니 라 만성 간염 환자에서도 간암을 예방한다.41인터페론은 지 속적인 바이러스 반응(sustained virologic response)이 있는 환자에서 간암의 위험을 낮춘다. 그리고 HCV를 박멸 (eradication)하지 못하더라도 혈청 ALT 수치가 정상화된 생 화학 반응자(biochemical responder)에서도 위험률을 낮추었 다. 그러나 비반응자(non-responder)에서는 예방효과가 없었 다. 이러한 비반응자에서는 지속 반응자(sustained responder) 보다 7.9배 정도로 간암 발생률이 증가하였다.42 또 인터페 론과 리바비린 병합요법을 사용하였을 경우에도 지속 반응 자에서 간암 발생 예방효과를 보였다.18 결국 인터페론은 간 세포의 염증, 괴사 그리고 재생 후에 일어날 수 있는 유전자 이상(genomic abnormalities)의 축적을 막는 것으로 예상한다.
이러한 항섬유화 작용은 간암 예방작용에 어느 정도 기여한 다고 할 수 있다.
2. 화학예방(chemoprevention)
1) COX-2 억제제
COX는 arachidonic acid를 prostaglandins으로 치환하는 중 요 속도 조절(rate-limiting) 효소이다. COX중 정상 세포에서
는 발현되지 않는 유도 효소(inducible enzyme)인 COX-2의 과발현은 여러 암세포에서 나타난다. 이러한 COX-2 과발현 과 종양과의 관계는 혈관 신생 촉진과 연관되어 나타난다.43 HCV, HBV와 연관된 간암에서도 역시 COX-2 과발현이 발 견되며,44 COX-2 과발현은 간암 신생혈관 생성, 침습성(in- vasiveness) 등과 연관된다.21 이는 COX-2 억제제로 간암과 연관된 혈관 신생을 막아 간암 예방과 치료에 이용될 수 있 을 것이라는 새로운 접근을 제시한다. 실제로 COX-2 억제 제를 사용한 실험에서 세포자멸사(apoptosis)를 통해 간세포 성장이 억제되었다.22,23
2) 레티노인산(retinoic acid)
레티노이드는 비타민 A와 구조 또는 기능 유사체이며 상 피세포 성장, 분화, 발달을 조절하는 기초적인 기능을 발휘 한다.45 레티노인산 수용체(retinoic acid receptor, RAR)와 레 티노이드 X 수용체(RXR)의 기능 및 발현 이상이 여러 암종 성장에 중요한 영향을 미친다.46-48 여러 암종 중에서도 유전 자번역 후 변이(posttranslational modification)로 나타나는 RXRα 이상이 간암 발생과 연관되어 나타난다. 또 간암세 포에서 레티노이드 감소도 보고되었다. 이러한 레티노이드 감소는 간에서 레티노이드를 저장하는 간성상세포 감소와 빠른 대사를 통해 레티노이드가 불활성화 상태로 바뀌는 것 이 그 원인이다.1 합성 레티노이드인 무고리레티노이드 (acyclic retinoid)는 시험관 내(in vitro)에서 인체간암유도 세 포 분화를 촉진하고 끝분절효소(telomerase) 활성을 감소시 켜 간암 발생을 억제하고 세포자멸사를 촉진하였다.49 레티 노이드를 인터페론과 같이 사용하였을 때 인체간암유도 세 포에서 상승작용으로 암세포 세포자멸사를 유발한다.50
3) 비타민 K2
비타민 K2는 간암의 이차예방에 효과가 있다. 일본에서 연구된 바에 따르면 40명의 바이러스 간경변 환자에서 비타 민 K2를 경구 투여하였을 때 21명의 비타민 K2 군에서는 2 명, 19명의 대조군에서는 9명의 간암이 발생하여 두 군 간 에 간암 발생률이 통계적으로 차이를 보였다.26
4) Glycyrrhizin
Glycyrrhizin은 감초뿌리(licorice root)의 액화 추출물로 코 티손과 같은 화학 구조를 갖는다. Glycyrrhizin은 처음에는 항알레르기 약으로 개발되었으며 면역 조절 작용과 간의 염 증 억제 작용을 갖는다.31,51,52 Glycyrrhizin은 인터페론 생성 을 증가시키고 NK 세포 활성도를 증가시킨다. 게다가 항산 화 특성이 있어 간의 glutathione transferase를 증진시켜 항산 화작용을 활성화시킨다. 한 후향 연구에서 453명의 HCV 만 성 간염 환자를 10년간 추적관찰한 결과 glycyrrhizin 투여군
Song HU, et al. Prevention of Hepatocelluar Carcinoma 205
은 7%, 대조군은 12%의 간암 발생률을 보였다. 결국 장기간 의 glycyrrhizin 복용은 HCV 간염 환자에서 간암 발생을 낮 추었다.27 또 인터페론에 내성을 보이는 활동성의 C형간염 환자에서 glycyrrhizin을 정주로 투여하였을 때 대조군에 비 해 간암 발생이 감소하였다.28
5) 녹차(epigallocatechin-3-gallate, EGCG) 녹차는 여러 가지 항암효과를 갖는다.29,30,53-55
녹차의 여러 성분 가운데 항암효과를 나타내는 주성분은 epigallocatechin- 3-gallate (EGCG)으로 생각하고 있다.
EGCG는 신생혈관의 생성을 막고 면역기전 활성을 통해 암 성장을 막는다.56,57EGCG는 간암세포주인 HLE 세포에서 세포자멸사를 유발한다. 또 tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)과 상승작용을 보여 세포자 멸사를 유발한다.58
6) 인삼
최근 자료에 의하면 인삼(ginseng)도 간암 예방에 효과를 보인다.31 현재 C형간염 환자에서 인삼의 간암 예방효과를 평가하기 위한 다기관 임상시험이 진행되고 있다.59
삼차예방
1. 인터페론
인터페론은 바이러스 증식 억제를 통한 이차예방 효과를 나타낼 뿐 아니라 삼차예방에서도 효과가 있다. 최근 이탈 리아에서 진행된 연구에 따르면 HCV 단독 감염으로 인한 간암 환자에서 근치 절제술 후에 간암의 후기 재발률이 인 터페론 사용군에서 대조군에 비해 유의하게 감소하였다.60 또 간암의 근치 치료 후 간암 재발이 인터페론 사용군에서 1년 6%, 2년 11%, 3년 18%, 4년 28%, 5년 28%의 간암 재발 률을 보였으나 대조군에서는 1년 9%, 2년 27%, 3년 63%, 4 년 76%, 5년 82%의 높은 재발률을 보였다.61 다른 연구에서 도 인터페론을 사용한 군에서 간암 재발률이 낮았다.62
2. 레티노인산
무고리(acyclic) 레티노이드는 간암의 이차예방뿐 아니라 삼차예방에도 효과가 있다. 간암 치료 후 89명의 환자를 대 상으로 한 연구에서 레티노이드를 경구로 투여하였을 때 간 암 발생이 낮아졌다.24 또 최근 자료에 의하면 12개월간의 무고리 레티노이드를 투여한 경우 간암 치료 후 간암 발생 이 감소하였다.25
3. 비타민 K2
수용성 비타민의 일종인 비타민 K2는 인간의 간암을 포 함한 암세포의 성장을 억제한다. 비타민 K2는 간암의 성장 을 막고 간암이 문맥을 침습하였을 때 증가되는 des-gam- macarboxy prothrombin (DCP)를 억제시킨다.63 또 비타민 K2 와 안지오텐신 변환억제효소의 일종인 perindopril을 같이 사 용하였을 때 간암 발생이 줄었다.64 일본에서 60명의 간암 수술 후의 환자를 대상으로 비타민 K2를 투여한 연구에서 비타민 K2를 투여한 실험군에서의 재발률은 1년에 12.5%, 2 년에 39%, 3년에 64.3%로 나타났다. 그에 비해 비타민 K2를 복용하지 않은 대조군에서의 재발률은 1년에 55.2%, 2년에 83.2%, 3년에 91.6%로 실험군에 비해 유의하게 높았다. 또 재발률 감소로 인해 생존율 상승 소견도 보였다.65 또 다른 연구에서 비타민 K2와 무고리 레티노이드를 같이 사용한 경우 레티노인산 수용체 반응 요소(retinoic acid receptor responsive element)와 레티노이드 X 반응 요소(retinoid X receptor responsive element) promoter 활성도를 증가시켜 간 암 세포 성장을 억제하였다.66
결 론
간암은 10만 명당 22.5명의 사망률을 보이는 질환으로 우 리나라 암 사망률 가운데 3번째를 차지한다. 따라서 간암 예방은 공중보건에서 매우 중요한 일이다. 간암은 간질환이 있는 환자의 대부분에서 발생할 수 있으므로 간질환으로의 이환을 막는 일차예방이 가장 중요하다. 간세포에 독성을 나타내는 물질 등을 멀리하고, 예방접종 등을 통해 바이러 스 간염을 예방해야 한다. 또한 이미 간질환에 이환된 경우 라면 간질환에서 간암으로의 진행을 막기 위한 노력을 기울 여야 한다. 항바이러스 요법으로 간세포의 손상을 줄여 간 질환의 진행을 막아야 할 뿐 아니라, 아직 임상적으로 확증 이 안되었지만 레티노이드, 비타민 K2, COX-2 억제제, gly- cyrrhizin, 홍삼 등이 화학예방요법으로 고려되고 있다. 간질 환이 있는 경우에는 조기 진단을 통해 간암을 발견하고 완 치 치료를 하는 것이 중요할 뿐 아니라, 간암 치료 후에 높 은 재발률로 인해 주기적인 추적 검사를 시행하여 재발을 조기 진단하여야 하고, 화학예방 등을 고려할 수 있다. 현재 까지 간암은 조기 진단과 치료에 초점이 이루어졌으나 향후 조기 진단과 함께 간암 예방에 중점을 둔 연구가 진행되어 야 할 것이다.
요 약
간암은 우리나라에서 3번째로 사망률이 높은 암이다. 조
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기 진단법이 지속적으로 발전하였으나 간암의 사망률과 예 후는 많이 개선되지 않았다. 간암이 다른 암과 달리 재발률 이 높은 데에 그 원인이 있다. 따라서, 간암의 재발을 막는 화학예방에 많은 연구가 진행되고 있다. 1차예방은 간질환 이환을 막는 것으로 간염 예방접종이 가장 효과적인 방법으 로 알려져 있다. 또 간독성을 갖는 물질을 멀리하여 지속적 인 간세포의 손상을 막는 것이 중요하다. 2차예방은 간질환 이 있는 환자에서 간암으로의 진행을 막는 것이다. B형간염 의 경우 HBV-DNA 수치가 간암 발생과 연관이 있으므로 항 바이러스 요법을 통해 HBV-DNA 수치를 낮추는 것이 도움 이 된다. 또 C형간염의 경우 인터페론 등의 항바이러스 요 법을 통해 간암으로의 진행을 막을 수 있다. 또 COX-2 억제 제도 간암으로의 진행을 막는 기능이 있다. 3차예방은 간암 치료 후 간암의 재발을 막는 것이다. 간암은 재발률이 높기 때문에 간암의 예후에서는 재발을 막는 것이 매우 중요하 다. 현재까지 레티노이드, 비타민 K2, glycyrrhizin epigallo- catechin-3-gallate 등이 효과가 있다. 향후 간암 발생을 줄이 고 예후를 개선시키기 위해 간암 예방에 대한 지속적인 연 구가 필요하다.
참고문헌
1. Okuno M, Kojima S, Moriwaki H. Chemoprevention of hepa- tocellular carcinoma: concept, progress and perspectives. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:1329-1335.
2. Annual report for the cause of mortality in 2005, Korea Na- tional Statistical Office. Seoul, 2006.
3. Colombo M, Donato MF. Prevention of hepatocellular carci- noma. Semin Liver Dis 2005;25:155-161.
4. Chen CJ, Yu MW, Liaw YF. Epidemiological characteristics and risk factors of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:294-308.
5. Kumada T, Nakano S, Takeda I, et al. Patterns of recurrence after initial treatment in patients with small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;25:87-92.
6. Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, et al. Predictive factors for intrahepatic recurrence after percutaneous ethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma. Cancer 2000;88:
529-537.
7. Chen YJ, Yeh SH, Chen JT, et al. Chromosomal changes and clonality relationship between primary and recurrent hepa- tocellular carcinoma. Gastroenterology 2000;119:431-440.
8. Lodato F, Mazzella G, Festi D, Azzaroli F, Colecchia A, Roda E. Hepatocellular carcinoma prevention: a worldwide emergence between the opulence of developed countries and
the economic constraints of developing nations. World J Gas- troenterol 2006;12:7239-7249.
9. Pang R, Tse E, Poon RT. Molecular pathways in hepatocellu- lar carcinoma. Cancer Letters 2006;240:157-169.
10. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular car- cinoma in children. N Engl J Med 1997;336:1855-1859.
11. Montesano R. Hepatitis B immunization and hepatocellular carcinoma: The Gambia Hepatitis Intervention Study. J Med Virol 2002;67:444-446.
12. Voigt MD. Alcohol in hepatocellular cancer. Clin Liver Dis 2005;9:151-169.
13. McKillop IH, Schrum LW. Alcohol and liver cancer. Alcohol 2005;35:195-203.
14. Wogan GN. Aflatoxin as a human carcinogen. Hepatology 1999;30:573-575.
15. Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;29:971-975.
16. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. J Hepatol 2001;34:593-602.
17. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of interferon-alpha on the incidence of hepatocellu- lar carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis.
Lancet 1995;346:1051-1055.
18. Yu ML, Lin SM, Chuang WL, et al. A sustained virological response to interferon or interferon/ribavirin reduces hepato- cellular carcinoma and improves survival in chronic hepatitis C: a nationwide, multicentre study in Taiwan. Antivir Ther 2006;11:985-994.
19. Matsumoto A, Tanaka E, Rokuhara A, et al. Efficacy of la- mivudine for preventing hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: A multicenter retrospective study of 2795 patien- ts. Hepatol Res 2005;32:173-184.
20. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531.
21. Cervello M, Montalto G. Cyclooxygenases in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2006;12:5113-5121.
22. Bae SH, Jung ES, Park YM, et al. Expression of cyclooxi- genase-2 (COX-2) in hepatocellular carcinoma and growth inhibition of hepatoma cell lines by a COX-2 inhibitor, NS-398. Clin Cancer Res 2001;7:1410-1418.
23. Lee MS, Lee MJ, Jang JJ. Effects of all-trans retinoic acid supplementation on rat liver hepatocarcinogenesis. Kor J He- patology 2000;6(1s):72.
송한얼 외 1인. 간세포암종의 예방 207
24. Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention Study Group. N Engl J Med 1996;334:1561-1567.
25. Takai K, Okuno M, Yasuda I, et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepato- cellular carcinoma. Updated analysis of the long-term follow- up data. Intervirology 2005;48:39-45.
26. Habu D, Shiomi S, Tamori A, et al. Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver. JAMA 2004;292:358-361.
27. Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al. The long term effi- cacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients. Cancer 1997;79:1494-1500.
28. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M, et al. A longterm glycyr- rhizin injection therapy reduces hepatocellular carcinogenesis rate in patients with interferon-resistant active chronic hepa- titis C: a cohort study of 1249 patients. Dig Dis Sci 2006;51:
603-609.
29. Nakachi K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease:
epidemiological evidence for multiple targeting prevention.
Biofactors 2000;13:49-54.
30. Imai K, Suga K, Nakachi K. Cancer-preventive effects of drinking green tea among a Japanese population. Prev Med 1997;26:769-775.
31. Xiu-gan Wu, Da-he Zhu, Xun Li. Anticarcinogenic effect of red ginseng on the development of liver cancer induced by diethylnitrosamine in rats. J Korean Med Sci 2001;16:61-65.
32. Young MD, Schneider DL, Zuckerman AJ, et al. Adult hepa- titis B vaccination using a novel triple antigen recombinant vaccine. Hepatology 2001;34:372-376.
33. Chen D, Weis KF, Chu Q, et al. Epidermal powder immuni- zation induces both cytotoxic T-lymphocyte and antibody responses to protein antigens of influenza and hepatitis B viruses. J Virol 2001;75:11630-11640.
34. Richter LJ, Thanavala Y, Arntzen CJ, et al. Production of he- patitis B surface antigen in transgenic plants for oral immuni- zation. Nat Biotechnol 2000;18:1167-1171.
35. Halperin SA, Dobson S, McNeil S, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of hepatitis B virus surface an- tigen co-administered with an immunostimulatory phosphoro- thioate oligonucleotide and a licensed hepatitis B vaccine in healthy young adults. Vaccine 2006;24:20-26.
36. Forns X, Bukh J, Purcell RH. The challenge of developing a vaccine against hepatitis C virus. J Hepatol 2002;37:684-695.
37. Wang JS, Shen X, He X, et al. Protective alterations in phase
1 and 2 metabolism of aflatoxin B1 by oltipraz in residents of Qidong, People’s Republic of China. J Natl Cancer Inst 1999;91:347-354.
38. Egner PA, Wang JB, Zhu YR, et al. Chlorophyllin interven- tion reduces aflatoxin-DNA adducts in individuals at high risk for liver cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:14601- 14606.
39. Allain JP. Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. Vox Sang 2004;86:83-91.
40. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carci- noma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295;56-73.
41. Moriyama M, Matsumura H, Oshiro S, et al. Interferon ther- apy improves the irregular regeneration of hepatocytes in liver in patients with C-viral chronic hepatitis and liver cirrhosis. Intervirology 2007;50:138-149.
42. Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1394-1402.
43. Gallo O, Franchi A, Magnelli L, et al. Cyclooxygenase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis.
Neoplasia 2001;3:53-61.
44. Han C, Michalopoulos G, Wu T. Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells. J Cell Physiol 2006;207:261-270.
45. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB J 1996;10:940-954.
46. Kanamori T, Shimizu M, Okuno M, et al. Synergistic growth inhibition by acyclic retinoid and vitamin K2 in human hepatocellular carcinoma cells. Cancer Sci 2007;98:431-437.
47. Matsushima-Nishiwaki R, Shidoji Y, Nishiwaki S, Yamada T, Moriwaki H, Muto Y. Aberrant metabolism of retinoid X receptor proteins in human hepatocellular carcinoma. Mol Cell Endocrinol 1996;121:179-190.
48. Muto Y, Moriwaki H. Antitumor activity of vitamin A and its derivatives. J Natl Cancer Inst 1984;73:1389-1393.
49. Yasuda I, Shiratori Y, Adachi S, et al. Acyclic retinoid in- duces partial differentiation, down-regulates telomerase re- verse transcriptase mRNA expression and telomerase activity, and induces apoptosis in human hepatoma-derived cell lines.
J Hepatol 2002;36:660-671.
50. Obora A, Shiratori Y, Okuno M, et al. Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon beta in human hepatocellular carcinoma cells. Hepatology 2002;36:1115-1124.
208 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 49, No. 4, 2007
51. Kimura M, Watanabe H, Abo T. Selective activation of extrathymic T cells in the liver by glycyrrhizin. Biotherapy 1992;5:167-176.
52. Ito M, Sato A, Hirabayashi K, et al. Mechanism of inhibitory effect of glycyrrhizin on replication of human immunodefi- ciency virus. Antiviral Res 1988;10:289-298.
53. Hibasami H, Komiya T, Achiwa Y, et al. Induction of apo- ptosis in human stomach cancer cells by green tea catechins.
Oncol Rep 1998;5:527-529.
54. Sartippour MR, Heber D, Ma J, Lu Q, Go VL, Nguyen M.
Green tea and its catechins inhibit breast cancer xenografts.
Nutr Cancer 2001;40:149-156.
55. Berger SJ, Gupta S, Belfi CA, Gosky DM, Mukhtar H. Green tea constituent (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits topoiso- merase I activity in human colon carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun 2001;288:101-105.
56. Jung YD, Ellis LM. Inhibition of tumour invasion and angio- genesis by epigallocatechin gallate (EGCG), a major compo- nent of green tea. Int J Exp Pathol 2001;82:309-316.
57. Zhu M, Gong Y, Yang Z, Ge G, Han C, Chen J. Green tea and its major components ameliorate immune dysfunction in mice bearing lewis lung carcinoma and treated with the carcinogen NNK. Nutr Cancer 1999;35:64-72.
58. Nishikawa T, Nakajima T, Moriguchi M, et al. A green tea polyphenol, epigalocatechin-3-gallate, induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma, possibly through inhibition of Bcl-2 family proteins. J Hepatol 2006;44:1074-1082.
59. Ginseng-HCC Chemopreventive Study Osaka Group. Study on chemoprevention of hepatocellular carcinoma by ginseng:
an introduction to the protocol. J Korean Med Sci 2001;16 (suppl):S70-S74.
60. Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 2006;44:1543- 1554.
61. Suou T, Mitsuda A, Koda M, et al. Interferon alpha inhibits intrahepatic recurrence in hepatocellular carcinoma with chro- nic hepatitis C: a pilot study. Hepatol Res 2001;20:301-311.
62. Ikeda K, Arase Y, Saitoh S, et al. Interferon beta prevents re- currence of hepatocellular carcinoma after complete resection or ablation of the primary tumor? A prospective randomized study of hepatitis C-related liver cancer. Hepatology 2000;32:
228-232.
63. Otsuka M, Kato N, Shao RX, et al. Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation. Hepatology 2004;40:243-251.
64. Yoshiji H, Kuriyama S, Noguchi R, et al. Combination of vitamin K2 and the angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril, attenuates the liver enzyme-altered preneoplastic lesions in rats via angiogenesis suppression. J Hepatol 2005;
42:687-693.
65. Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, et al. The effect of menatetren- one, a vitamin K2 analog, on disease recurrence and survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative treat- ment: a pilot study. Cancer 2006;106:867-872.
66. Kanamori T, Shimizu M, Okuno M, et al. Synergistic growth inhibition by acyclic retinoid and vitamin K2 in human hepatocellular carcinoma cells. Cancer Sci 2007;98:431-437.
