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Analysis of Prescription for Patients of Dementia in Korea University Medical Center

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회원학술보고

고려대학교의료원 치매환자의 처방전 분석

최형옥, 강영숙*

고려대학교의료원안암병원약제팀, 숙명여자대학교약학대학*

A n a lysis of Pre s c r ipt ion for Pat ients of Dementia in Korea Un iver s ity Med ical Cent er

Hyung Ok Choi and Young-Sook Kang*

Department of Pharmacy, Korea University Medical Center 126-1 Anam-dong, Sungbuk-gu, Seoul, 136-705, Korea

*College of Pharmacy, Sookmyung Women's University 53-12 Chungpa-dong 2-ka, Yongsan-gu, Seoul, 140-742, Korea

A b s t r a c t : Dementia is a progressive neurodegenerative disorder of the elderly patient. It is charac- terized by multiple cognitive deficits and is often accompanied by behavioral disturbance and mood changes. The purpose of this study is to evaluate contents of prescription and takes a guideline on therapeutics of dementia. This retrospective study was conducted on patients diag- nosed with dementia at Korea University Medical Center Anam and Guro Hospitals from January 2001 to July 2003. There were total of 144 patients: 54 patients with vascular dementia and 90 with Alzheimer's disease. Twenty-seven cases of vascular dementia were treated with antihy- pertensive agents and 24 with central nervous system (CNS) agents, in combination with acetyl- L-carnitine (ALC); 13 cases of vascular dementia with antihypertensive agents and 12 with CNS agents, combined with donepezil・HCl. Ten cases of Alzheimer's disease received antihypertensive agents and 106 with CNS agents, combined with donepezil・HCl. The most prescribed agent was amlodipine besylate (15 cases) in vascular dementia and risperidone (24 cases) in Alzheimer's dis- ease.

[Key words] Dementia, Alzheimer's disease, Acetyl-L-carnitine (ALC), Donepezil・HCl, Drug inter-

actions

(2)

생활수준의 향상과 의학기술의 발달로 우리나라도 노인인구가 점차 증가하고 있다. 2000년을 기점으 로 6 5세 이상 인구는 총인구 4 , 7 0 0만명 중 3 4 0만명 으로 7 %를 점유하고 있으며, 2022년에는 1 4 %를 넘 어 초 고령화 사회로 진입할 것으로 예측되고 있다.

이에 따라 노인성 질환에 대한 사회적, 의료적 관심 이 어느 때 보다 높아지고 있으며, 대표적인 노인성 질환인 치매에 관한 연구도 증가하고 있다. 한국 보 건사회 연구원이 발표한‘치매노인 실태조사 및 관 리대책’ 에 의하면 고령화 현상으로 인해 치매인구가 급증하여 6 5세 이상 노인 중 치매 유병률은 약 8 %이 며 2 0 2 0년에는 약 1 0 %가 될 것이라고 전망하였다.

세계 보건기구의 질병 분류에 의하면, 치매란 뇌의 질환으로 인해 생기는 하나의 증후군으로 대개 만성 적이고 진행성으로 나타나며 기억력, 사고력, 지남 력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 언어, 판단력 등을 포함하는 뇌기능의 다발성 장애 및 행동장애 등의 정 신증상과 성격의 변화를 동반하는 질환으로 되어있 다.

치매를 크게 원인별로 분류해보면, 알쯔하이머병에 의한 치매, 혈관성 치매, 특정 뇌질환 또는 전신성 질 환으로 나눌 수 있는데 알쯔하이머병은 치매질환 중 가장 대표적인 것으로 모든 치매질환의 절반이상을 차지하는 것으로 보고 되고 있다.

치료제는 인지기능의 진행을 지연시키는 부교감신 경 억제제와 행동장애를 치료하는 항정신병약물을 병용 투여한다. 현재 사용되는 부교감신경 억제제로 는 d o n e p e z i l・HCl, rivastigmine tartrate,

galantamine, tacrine・HCl 등으로 이러한 약물 은 a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e 를 저해하여 신경 전달 부 위에서 a c e t y l c h o l i n e 의 농도를 높이는 작용을 나타 낸다.

이에 본 연구에서는 고려대학교의료원 안암, 구로 병원에서 치매로 진단받은 환자들에게 처방된 약물 의 현황을 검토하고, 평가하여 향후 적합한 약물선정 과 부작용 모니터링에 참고할 자료를 얻고자 한다.

조사 방법

2 0 0 1년 1월부터 2 0 0 3년 7월까지 고려대학교의료 원 안암, 구로병원에서 치매로 진단받은 환자를 대상 으로 하였으며, 환자의 의무기록지 검토를 통한 후향 적 방법(retrospective method)으로 조사하였다.

조사 결과

환자의 진단, 연령, 성별 분포를 살펴보면 치매 환 자 1 4 4명 중 5 4명이 혈관성 치매, 90명이 알쯔하이 머병으로 진단 받았고, 이 중 혈관성 치매의 경우 남 성( 2 9명)이 여성( 2 5명)보다 많았으며 연령은 6 0 ~ 6 9 세가 2 4 % ( 1 3명), 70~79세가 4 1 % ( 2 2명), 80세 이상 이 2 0 % ( 1 1명)를 차지하는 등 6 0세 이상이 전체의 8 5 % ( 4 6명)에 해당하였다. 알쯔하이머병의 경우는 혈관성 치매와 달리 여성( 6 5명)이 남성( 2 5명)에 비해 우세하게 많았으며, 연령은 6 0 ~ 6 9세가 1 7 % ( 1 5명) , 7 0 ~ 7 9세가 5 2 % ( 4 7명), 80세 이상이 2 3 % ( 2 1명)를

✽Vascular dementia에 있어서 남성 중 1명은 실제의 나이가 3 9세임.

Table 1. Age and Sex Distribution

A g e Vascular dementia Alzheimer's disease

( y e a r ) M a l e * F e m a l e Total (%) M a l e F e m a l e Total (%)

4 0 ~ 4 9 3 (10) 0 (0) 3 (6) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

5 0 ~ 5 9 4 (14) 1 (4) 5 (9) 3 (12) 4 (6) 7 (8)

6 0 ~ 6 9 9 (31) 4 (16) 13 (24) 3 (12) 12 (19) 15 (17)

7 0 ~ 7 9 9 (31) 13 (52) 22 (41) 13 (52) 34 (52) 47 (52)

8 0 ~ 4 (14) 7 (28) 11 (20) 6 (24) 15 (23) 21 (23)

Total (%) 29 (54) 25 (46) 54 (100) 25 (28) 65 (72) 90 (100)

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차지하는 등 6 0세 이상이 전체의 9 2 % ( 8 3명)에 해당 하였다(Table 1).

병용투여 약물을 진단별, 효능군별, 약물별로 분류 하여 조사한 결과는 다음과 같다. 혈관성 치매 환자 군에 a c e t y l - L - c a r n i t i n e ・HCl 또는 d o n e p e z i l ・ H C l과 병용 투여된 약물을 각각 조사한 결과,

a c e t y l - L - c a r n i t i n e ・H C l과 병용약물을 투여한 경우는 9 9건으로 병용약물을 효능군으로 분류해 보 면 이뇨제 및 심혈관계 약물이 2 7건으로 가장 많았 으며, 중추신경계 약물이 2 4건, 혈액관련 약물이 1 3 건, 소화기계 약물이 1 0건 순이었다(Table 2).

그 외, 표시되지 않은 효능군으로는 말초혈관 확장

Effective category D r u g s

( c o m p o s i t i o n ) F r e q u e n c y T o t a l N o r v a s c

(Amlodipine besylate) 1 1

Diuretics & Cardiovascular M u n o b a l

( F e l o d i p i n e ) 5

drugs (Antihypertensive agents) T r i t a c e

( R a m i p r i l ) 4 2 7

K e r l o n e

( B e t a x o l o l ・H C l ) 2

O t h e r s 5

Central Nervous System drugs Z o l o f t

( S e r t r a l i n e ・H C l ) 5 (Antidepressants, antipsychotic, S e r o x a t

( P a r o x e t i n e ・H C l ) 2

antianxiety agents) P e r i d o l

( H a l o p e r i d o l ) 3

R i s p e r d a l

( R i s p e r i d o n e ) 2 2 4 A t i v a n

( L o r a z e p a m ) 3

D e p a k o t e

(Divalproex Na) 2

O t h e r s 7

Hematology drugs (platelet inhibitors)

Gastro-intestinal drugs 1 0

Table 2. Classification of the effective category with Nicetile

( A c e t y l - L - c a r n i t i n e ・HCl) in the vascular dementia

Table 3. Classification of the effective category and drugs with Aricept

( D o n e p e z i l ・HCl) in the vascular dementia

Effective category D r u g s

(composition) F r e q u e n c y T o t a l

N o r v a s c

(Amlodipine besylate) 4 Diuretics & Cardiovascular L e n i p r i l

(Enalapril maleate) 2

d r u g s D i l a t r e n d

( C a r v e d i l o l ) 2

O t h e r s 5

Z o l o f t

( S e r t r a l i n ・HCl) 3 Central Nervous System R i s p e r d a l

( R i s p e r i d o n e ) 3

d r u g s S t i l n o x

(Zolpidem tartrate) 2

O t h e r s 4

Hematology drugs 7

1 3 1 3

1 2

(4)

및 순환계 약물이 1 1건, 뇌기능 항진과 관련된 약물 이 9건, 과지방 단백혈증 치료약물이 3건, 당뇨 관련 약물이 2건이었다.

효능군을 세분화하여 보면 이뇨제 및 심혈관계 약 물인 고혈압 치료제 총 2 7건 중 칼슘길항제가 1 7건, 안지오텐신 전환효소 억제제가 7건, 교감신경 β -수 용체 억제제가 3건이었다. 고혈압 치료제 중 사용빈 도가 높은 성분은 amlodipine besylate 11건, felodipine 5건, ramipril 4건으로 나타났다. 중추 신경계 약물 2 4건 중에는 항우울제 1 0건, 항정신병 치료제 5건, 항불안제 5건, 항전간제 3건, 수면진정 제 1건이었다. 항우울제 중 사용빈도가 높은 성분은 s e r t r a l i n e ・HCl 5건, paroxetine・HCl 2건이었 고, 항정신병치료제 중 사용빈도가 높은 성분은 haloperidol 3건, risperidone 2건이었으며 항불안 제는 lorazepam 3건으로 나타났다 (Table 2).

D o n e p e z i l ・H C l과 병용 투여한 경우는 5 1건이었 으며 병용약물을 효능군으로 분류해 보면 이뇨제 및 심혈관계 약물이 1 3건으로 가장 많았고, 중추신경계 약물이 1 2건, 혈액관련 약물이 7건 순으로 나타났다 (Table 3).

그 외에도 표시되지 않은 효능군으로는 말초혈관 확장 및 순환계 약물이 1 1건, 소화기계 약물이 5건,

당뇨관련 약물이 2건, 과지방 단백혈증 약물이 1건 이었다.

효능군을 세분화하여 보면 이뇨제 및 심혈관계 약 물인 고혈압 치료제 1 3건 중 칼슘길항제가 5건, 안지 오텐신 전환효소 억제제가 4건, 교감신경 β -수용체 억제제가 3건, loop-이뇨제가 1건이었고, 고혈압치 료제 중 사용빈도가 높은 성분은 a m l o d i p i n e besylate 4건, enalapril maleate 2건, carvedilol 2건으로 나타났다. 중추신경계약물 1 2건 중에는 항 우울제 4건, 항정신병치료제 4건, 수면진정제가 4건 이었으며 항우울제 중 사용빈도가 높은 성분은 s e r- t r a l i n e・HCl 3건, 항정신병치료제는 r i s p e r i d o n e 3건, 수면진정제로는 zolpidem tartrate가 2건이었 다(Table 3).

알쯔하이머병으로 진단받은 환자군에 d o n e p e z i l ・ H C l과 병용약물을 투여한 경우는 2 0 8건이었고, 병 용약물을 효능군으로 분류해 보면 중추 신경계 약물 이 1 0 6건으로 가장 많았으며 이뇨제 및 심혈관계 약 물 5 8건, 소화기계 약물 3 7건, 혈액관련 약물 7건 순 으로 나타났다(Table 4).

효능군을 세분화하여 보면 중추신경계 약물 1 0 6건 중 항정신병치료제가 3 9건, 항우울제 3 2건, 항불안 제 2 2건, 항전간제 7건, 기타 6건으로 나타났다.

Table 4. Classification of the effective category with Aricept

( D o n e p e z i l ・HCl) in the Alzheimer's disease

Effective category F r e q u e n c y T o t a l

Diuretics & Cardiovascular Antihypertensive agents 10

d r u g s Peripheral vasodilators & Cerebral activators 4 8

A n t i d e p r e s s a n t s 3 2

Antipsychotic agents 3 9

Central Nervous System drugs Antianxiety agents 2 2 1 0 6

A n t i e p i l e p t i c s 7

O t h e r s 6

Hematology drugs Platelet inhibitors 7 7

Gastro-intestinal drugs D i g e s t a n t s 2 4

O t h e r s 1 3

5 8

3 7

(5)

중추신경계 약물 중 가장 많이 병용 투여된 성분은 r i s p e r i d o n e 으로 2 4건이었으며 lorazepam 15건, s e r t r a l i n e ・HCl 9건, olanzapine 8건, mirtaza- pine, paroxetine・HCl, alprazolam이 각각 6건, f l u o x e t i n e ・H C l이 5건, 기타 2 7건으로 나타났다 (Fig. 2).

이뇨제 및 심혈관계약물 중 고혈압 치료제로는

amlodipine besylate 5건, ramipril 2건, felodipine, atenolol, torasemide가 각각 1건으로 나타났다(Fig. 1).

혈관성 치매의 경우는 뇌혈관 질환의 위험인자 중 하나인 고혈압의 치료목적으로 amlodipine besy- l a t e의 사용이 1 5건으로 나타났고, 알쯔하이머병의 경우에는 행동장애 치료제인 r i s p e r i d o n e 이 2 4건으

Fig. 1 - Classification of the combination drugs (Antihypertensive Agents) with Aricept ( D o n e p e z i l ・HCI) in the Alzheimer's Dementia

Fig. 2 - Classification of the combination drugs (CNS Agents) with Aricept (Donepezil・HCI) in

the Alzheimer's Dementia

(6)

로 가장 많이 처방되었다.

고찰 및 결론

알쯔하이머병의 원인은 자세히 밝혀져 있지 않으 나, 정상적인 뇌신경 세포막을 구성하는 물질의 변형 이 초래되어 이것이 과다하게 뇌 안에 축적됨으로써 점차 뇌신경 세포를 파괴하는 것으로 알려져 있다.

혈관성 치매는 뇌졸중이 반복되어 여러 군데의 뇌가 손상을 받아 그 결과로써 생기는 것으로 알쯔하이머 병과 달리 뇌졸중을 예방하면 치매의 진행을 막을 수 있고 치료를 시도해 볼 여지가 있다는 점에서 알쯔하 이머병과의 구별이 임상적으로 매우 중요하다. 특정 뇌질환 또는 전신성 질환에 의한 치매는 드문 종류의 퇴행성 뇌질환, 파킨슨씨병, 수두증, 두부외상에 의 한 뇌출혈, 뇌종양 등으로 서서히 진행하므로 종종 알쯔하이머병으로 오인되는 경우가 있다. 치매 질환 의 또 다른 원인으로는 내과적인 질환으로써 악성 빈 혈, 만성 간질환, 갑상선 기능이상, 매독, 혈관염 등 이 있다.

Acetyl-L-carnitine (ALC)은 chemical trans- m i t t e r중의 하나인 a c e t y l c h o l i n e 의 생성을 촉진시 켜 손상된 신경세포의 기능을 개선하며, acetyl C o A의 생성 촉진에 의한 신경세포의 m i t o c h o n- d r i a에서 A T P의 생성을 증가시키고, 손상된 뇌신경 세포의 부활작용을 나타내는 약물로 이중맹검의 임 상시험의 결과 인지기능 부전을 개선시키는데 이용 된다

1 - 6 .

Brooks 등

7

의 연구에 의하면 1년간의 임상시험 결 과 A L C는 나이가 많은 노인보다는 나이가 적은 노 인( 6 5세 이하) 환자에게 더 유효한 것으로 나타났는 데이는나이가적은노인의경우ADAS (Alzheimer's Disease Assessment Scale) 중 인지능력의 감퇴 속 도가감소되는것으로보고하고있다

8

.

A L C가 치매의 발병 시기를 연장시킨다는 확실한 증거는 없으나 치매의 진행을 지연시키므로 임상적 으로 의미 있는 이점이 있으며, Brooks 등은 치매의 경우 A L C의 가장 이상적인 한계 연령이 6 1세일 것 이라고 추정하고 있다

7

. 본 연구결과 6 6세 이상 환자 에 A L C를 투여한 경우가 2 2건 있었는데 이는 선행

의 연구결과를 참고할 때 고려해 보아야 할 부분인 것 같다.

A L C의 인지능력의 개선에 사용하는 용량은 1일 1.5~3.0 g이나 2 g의 투여량에서는 꿈의 활동도가 강해지는 경우가 있으며, 간질이나 양극성의 상태에 서는 사용할 수 없다

1

.

D o n e p e z i l ・H C l은 알쯔하이머병의 증상 완화 및 병의 진행속도를 지연시킬 목적으로 임상에서 사용 되어 온 대표적인 cholinesterase inhibitor 제제이 다

9 - 1 1

. Rat을 이용하여 경구 투여 후 약물의 약동학 적 결과를 살펴보면 체내 이용률이 거의 1 0 0 %이고, 주로 분변을 통해 배설되며 대사도 O - d e m e t h y l a - tion, aromatic hydroxylation, N-dealkylation, glucuronide conjugation 등의 여러 과정을 경유 하여 많은 대사체( M 1 - M 1 4 )가 형성되고 이러한 대 사체들은 human liver microsomes에 있는 CYP2D6, 3A4에 의해 특히 M 4는 3 A 4로 대사된다

1 2

. CYP2D6, 3A4의 억제제인 k e t o c o n a z o l e ,

q u i n i d i n e 에 의해 in vitro에서 d o n e p e z i l 의 농도

가 증가되는데 실제로 d o n e p e z i l 과 같은 대사 경로

를 거치는 약물과의 병용 투여 시 d o n e p e z i l의

pharmacokinetic parameter의 변화를 살펴보면

donepezil 5 mg과 cimetidne 800 mg의 병용 투

여의 경우 C m a x가 11-13%, AUC(0-24)는 10% 증

가되고, Tmax와 T

1 / 2

는 차이가 없어 각각 두 약물에

대해 임상적으로 중요한 변화가 없었고

1 3

, d o n e p e z i l

5 mg과 digoxin 0.25 mg

1 4

, donepezil 10 mg과

warfarin 25 mg

1 5

, 그리고 donepezil 5 mg과

theophylline 200 mg

1 6

과의 병용 투여에서도 각각

두 약물에 대해 임상적으로 중요한 변화가 보고되지

않았다. Donepezil 5 mg과 ketoconazole 200 mg

의 병용 투여의 경우 k e t o c o n a z o l e 의 혈중 농도는

변화가 없었으나 d o n e p e z i l은 병용 투여 1일 후

C m a x및 A U C ( 0 ~ 2 4 ) 가 12% 증가하였고 투여 7일

후에는 C m a x와 A U C ( 0 ~ 2 4 )가 각각 2 6 . 8 % ,

2 6 . 4 %의 증가가 있었는데 이는 k e t o c o n a z o l e이

3 A 4로 대사되는데 반해 d o n e p e z i l은 3 A 4이외에

2 D 6에 의해서도 대사되기 때문이다

1 7

. 건강한 사람

이 donepezil 5 mg을 경구 복용하면 5 7 %가 뇨로,

1 5 %가 대변으로 배설되는데

1 8

, 간장 혹은 신장의 기

(7)

능이 손상된 환자의 경우에도 같은 용량의 d o n e p e z i l 을 투여한 후 약동학적인 중요한 변화가 없음을 알 수 있다

1 9 - 2 0

.

혈관성 치매는 다발성 피질뇌경색으로 인해서 생기 기도 하지만 한국에서는 주로 피질하조직을 손상시 킴으로써 발생하는 피질하혈관성 치매가 많은 편인 데 이는 특히 고혈압과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 발생 기전으로는 고혈압에 의해 소혈관에 변화 가 일어나 혈관이 막히면서 열공경색과 같은 뇌경색 이 피질하 조직에 발생하고 이것이 반복적으로 진행 될 경우, 혹은 소혈관의 변성으로 혈관이 막히지는 않고 좁아진 상태에서 혈압변동으로 인해 상대적인 저관류 상태가 반복되어 피질하 백질에 경색을 일으 키는 것으로 알려져 있다

2 7

.

연구결과 혈관성 치매의 경우 고혈압 치료제인 amlodipine besylate가 가장 높은 빈도로 처방되었 는데 이는 혈관 선택성의 특징을 가진 이 약물이 혈 관성 치매의 원인제거에 효과적인 가능성을 제시하 고 있다.

Amlodipine besylate는 3 A 4의 기질로 작용함과 동시에 CYP2D6, 2B6, 2C8/9, 3A4를 저해하므로

2 8

CYP3A4, 2D6의 기질로 작용하는 d o n e p e z i l 과 병 용 투여 시 아직까지 보고 된 바는 없으나 발현 가능 한 임상 반응을 관찰하여야 할 것으로 생각된다.

알쯔하이머병의 경우 행동장애인 초조, 공격적인 행동, 편집망상, 환각, 수면장애 등을 치료하기 위하 여 항정신병제가 병용 투여되는데 본 연구결과 다 빈 도로 처방된 약물 중 하나가 r i s p e r i d o n e이었다.

R i s p e r i d o n e 은 5 - H T 2와 d o p a m i n e - D 2 의 길항제 로 대사도 d o n e p e z i l처럼 C Y P 3 A 4와 C Y P 2 D 6로 되는데 이로 인하여 두 약물을 병용 투여하는 경우에 약물 상호작용이 있을 것으로 생각되어 1 8세에서 4 5 세까지의 건강한 남자를 대상으로 risperidone 0.5 m g을 1일 2회, donepezil 5 mg을 1일 1회 함께 1 4 일간 지속적으로 투여한 후 각각 투여한 경우와 비교 하여 약동학적인 변화를 살펴본 결과, 중요한 차이점 을 발견할 수 없었다

2 1 - 2 3

. 그러나 8 0세의 여성에게 donepezil 1일 5 mg과 risperidone 1일 1 mg을 1 2 일간 투여하였을 경우에는 전신쇠약, 구토 등이 risperidone 투여 2일 후에 나타났고, 이후 전신적

인 경직이 급속히 증가 하였는데

2 4

, 이는 r i s p e r i- d o n e과 d o n e p e z i l 을 병용 투여하는 경우 심각한 추 체외로 증상이 나타날 수 있다는 것을 보여준다

2 5

. 이는 d o n e p e z i l 이 A c h의 수치를 증가시켜 선조체에 서 d o p a m i n e과 A c h의 불균형에 의한 것임을 알 수 있다

2 4

.

그러므로 임상에서 두 약물의 병용 투여 시 환자의 연령과 투여 기간을 고려하여 부작용 발현을 최소화 하고, 약리효과를 극대화할 수 있는 투여법을 적용시 킴과 동시에 환자의 임상적인 반응을 면밀히 검토하 면서 투여하여야 할 것으로 사료된다.

참고 문헌

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수치

Table 1. Age and Sex Distribution
Table 3. Classification  of  the  effective  category  and  drugs  with  Aricept Ⓡ ( D o n e p e z i l ・HCl)  in the vascular dementia
Table 4. Classification  of  the  effective  category  with  Aricept Ⓡ ( D o n e p e z i l ・HCl)  in  the Alzheimer's disease
Fig. 1 -  Classification  of  the  combination  drugs  (Antihypertensive  Agents)  with  Aricept ( D o n e p e z i l ・HCI) in the Alzheimer's Dementia

참조

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