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새로운 유전자 돌연변이가 확인된 가족성 고립성 부갑상선기능항진증 1예
김성우·이승준·김현숙·김지연·정의달·정덕수1
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 핵의학교실1
Received: 23 May 2010, Accepted: 1 July 2010 Corresponding author: Eui Dal Jung
Department of Internal Medicine, Daegu Catholic University School of Medicine, Daemyeong 4-dong, Nam-gu, Daegu 705-718, Korea
Tel: +82-53-650-4218, Fax: +82-53-651-4009, E-mail: [email protected]
A Case of Familial Isolated Primary Hyperparathyroidism with a Novel Gene Mutation
Sung Woo Kim, Seung Jun Lee, Hyun Suk Kim, Ji Youn Kim, Eui Dal Jung, Duk Su Jung1
Departments of Internal Medicine, and Nuclear Medicine1, Daegu Catholic University School of Medicine, Daegu, Korea
Familial isolated primary hyperparathyroidism (FIHP) is an autosomal dominant disorder that is characterized by an early stage of either multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) or hyperparathyroidism-jaw tumor (HPT-JT) syndrome. We report here on a case of a 42-years old woman who was diagnosed with papillary thyroid cancer and primary hyperparathyroidism. Her younger brother also had primary hyperparathyroidism. On the genetic analysis, they were both proven to have a novel frameshift mutation in the MEN1 gene (exon 10). (Endocrinol Metab 25:374-377, 2010)
Key Words: Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, MEN1, Primary hyperparathyroidism Endocrinol Metab 25(4):374-377, December 2010
DOI: 10.3803/EnM.2010.25.4.374
CASE REPORT
서 론
원발성부갑상선기능항진증은부갑상선호르몬의과다한분비로 인해칼슘대사의이상을초래하는질환으로가장흔한내분비질환 중의하나이며, 대부분에서가족력이 없는것으로 알려져있다[1].
하지만, 모든원발성부갑상선기능항진증의 10%에서가족력을보이 며, 1형및 2A형다발내분비종양과부갑상선기능항진증-턱종양증 후군(primary hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome)과같은 종양증후군의한부분으로나타나거나, 독립된내분비질환으로가 족성고립성부갑상선기능항진증(familial isolated primary hyper- parathyroidism, FIHP)으로발현된다[2-4]. 제1형다발내분비종양은 Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) 유전자의배선돌연변 이(germline mutation)가 70-90%에서확인되며, 엑손(exon) 2번에
서 10번에걸쳐나타나며, 대부분 menin 단백질의절단을유발하여
단백질의기능소실을초래한다[5,6]. 저자들은경부불편감으로내
원하여갑상선초음파검사를시행하여갑상선유두암으로 진단받 고, 수술전시행한검사상우연히고칼슘혈증과원발성부갑상선기 능항진증이발견된 44세여자환자와 환자의 남동생에서 시행한
MEN1 유전자검사에서엑손 10번의새로운프레임시프트돌연변이
(frameshift mutation)가관찰된가족성고립성부갑상선기능항진증
1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증 례
환자:장○○, 여자 42세 주소:경부불편감
현병력:경부불편감을주소로내원한환자로경부초음파검사에 서좌측갑상선결절이보여시행한세침흡인검사상갑상선유두암 소견을보였다. 수술을위해시행한혈액검사에서혈청칼슘과부갑 상선호르몬의증가소견보여추가검사위해본원내분비내과외래 방문하였다.
과거력: 3년전부터고혈압으로복약중인것이외에특이병력은 없었다.
가족력:진단당시특별한가족력은없었으나, 환자가원발성부갑
A Case of FIHP with a Novel Gene Mutation
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이에이소성 부갑상선으로진단하여 부분흉골절개술로종격동 결절을절제하였고조직검사에서 부갑상선증식증소견을보였다. 이후혈청칼슘과부갑상선호르몬은정상화되었다.
유전자 검사: 환자와환자의 남동생의 말초혈액에서 genomic
DNA를뽑아 MEN1 유전자부위를염기서열분석을시행한결과, 10
번엑손의염기서열 1,652번째 C가결손되어 551번째코돈이 proline 에서 arginine으로치환되고이후 13개의코돈이정지코돈(stop co- don)으로바뀌어조기종료되는프레임시프트돌연변이가관찰되었 고, 이는기존에보고되지않은돌연변이였다(Fig. 4).
고 찰
본증례는갑상선유두암을진단받은환자가수술을위해시행한 검사에서고칼슘혈증이발견되어시행한검사에서원발성부갑상선 기능항진증으로진단되었으며, 가족검사에서남동생도원발성 부
Fig. 1. Thyroid ultrasonography demonstrates 0.5 cm sized hypoechoic nodule in left thyroid gland (A), preoperative 99mTc-tetrofosmin parathyroid scan shows no significant radioactivity lesion at neck area (B).
A B
Fig. 3. Postoperative 99mTc-tetrofosmin parathyroid scan shows focal faint uptake (arrow) at superior mediastinal area (A), and postoperative chest-en- hance CT scan shows 1.2 cm sized-well enhancing nodule (arrow) in superior mediastinum (B).
A B
상선기능항진증으로진단후환자의남동생이검진위해시행한혈 액검사상혈청칼슘과부갑상선호르몬의상승소견보였고, 본원외 래에서시행한경부전산화단층촬영과부갑상선스캔상부갑상선 선종의심되어수술을시행하였으며, 수술소견은부갑상선증식증 소견을보였다. 남동생의과거력상내원 5년전건강검진으로시행 한흉부단순촬영상종격동종양(5 × 6 cm) 소견보여본원흉부외 과에서흉선절제술을시행하였고, 조직검사상카르시노이드종양으 로진단받은과거력이있었으며, 그당시혈액검사상혈청칼슘이 증가되어있었지만추가적인검사는시행되지않았다.
이학적 소견:내원당시혈압 120/80 mmHg, 맥박 78회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.5℃였고, 의식은명료하였다. 흉부, 복부진찰상특 이소견없었으며, 경부진찰상좌측경부에결절이촉지되지않았 다. 신경학적검사상특이소견은없었다.
검사실 소견:내원당시말초혈액검사상혈색소 13.3 g/dL, 헤마 토크리트 38.3%, 백혈구 6,300/mm3, 혈소판 292,000/mm3였다. 혈 청생화학검사상아스파르트산아미노전이효소 26 U/L, 알라닌아미 노전이효소 43 U/L, ALP 290 U/L, 혈액요소질소 9.4 mg/dL, 크레아 티닌 0.7 mg/dL, 칼슘 12.5 mg/dL, 인 2.5 mg/dL였다. 갑상선기능검 사상유리 T4 1.13 ng/dL, 갑상선자극호르몬 0.8 U/L로정상범위였 다. 부갑상선호르몬(intact PTH)은 169 pg/mL, 24시간소변칼슘은 386 mg/day로증가되어있었다. 호르몬검사상가스트린 31 pg/mL, 프로락틴 15.6 ng/mL로정상소견을보였다.
방사선 소견:경부초음파검사상좌측갑상선에 0.5 cm 크기의결
절이보였고, Tc99m-tetrofosmin 부갑상선스캔상특이소견보이지
않았다(Fig. 1).
치료 및 경과:갑상선유두암및원발성부갑상선기능항진증진단 하에전갑상선절제술, 부갑상선절제술및부갑상선자가이식을시행 하였고, 조직검사상갑상선 유두암과부갑상선증식증소견을보였 다(Fig. 2). 수술후에시행한추적검사상혈청칼슘 12.1 mg/dL, 부 갑상선호르몬 131 pg/mL로지속적인증가소견보여시행한 PET- CT에서는특이소견을발견할수없었으나, 추적관찰한 Tc99m-tet-
rofosmin 부갑상선스캔상상부종격동에방사능섭취를보였으며,
Fig. 2. High power light microscopic finding shows parathyroid hyperplasia (H&E stain, × 200).
Kim SW, et al.
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갑상선기능항진증으로진단되어, 유전학적검사에서 MEN1 유전자 의새로운돌연변이를발견한경우이다. 과거에는고칼슘혈증, 반복 적인신결석, 골다공증, 낭포성섬유성골염등의골병변을특징으 로하는질환으로발현되었으나, 1970년대에이르러 자동분석기가 도입됨에따라경도의고칼슘혈증도쉽게진단되어진단당시증상
이없는경우가대부분을차지하게되었으며[7], 본증례에서처럼우
연히발견되는경우도증가하였다.
부갑상선기능항진증은성인에서고칼슘혈증의가장흔한원인이 며서구에서는 50세이상에서 1,000명당 4-6명이발견되고있다. 부 갑상선기능항진증은대부분산발적으로발생하나 10%에서는유전 적으로도발생한다고알려져있다. 1형및 2A형다발내분비종양과 부갑상선기능항진증-턱종양증후군과같은종양증후군과독립된 내분비질환으로가족성고립성부갑상선기능항진증이유전질환의 원인으로알려져있다. 1형다발내분비종양과관련이있는 MEN1 유
전자는 10개의엑손(exon)으로구성되어있고, 610개의아미노산으
로이루어진 menin 단백질을생성한다. MEN1 유전자의배선돌연변
이는상염색체우성으로유전되며, 이러한돌연변이가있는경우부 갑상선종양, 췌십이지장내분비종양, 뇌하수체종양이가계구성원
에발생하는 MEN1을유발한다[8]. 일반적으로 MEN1에서는부갑상
선네개가모두과증식하는것이특징이며, 아전절제술을시행한
경우 8-12년뒤 50% 정도에서부갑상선기능항진증이재발될수있
어, 재수술이필요한경우가생긴다[9]. 그리고 2형다발내분비종양
은상염색체우성으로유전되며, 염색체 10q21에위치하는 RET 유
전자돌연변이가관찰되며, 갑상선수질암을잘동반하여이에대한 경부시술을요하는 경우가많다[10]. 부갑상선기능항진증-턱종양
증후군은염색체 1q21-32에위치하는 HRPT2 유전자변이와관련이
있고, 심한고칼슘혈증과 15%에서는부갑상선암종을동반한다[11].
FIHP는상염색체우성으로유전되며, 다른내분비종양없이부갑상
선종양을가진것이특징으로알려져있지만, 몇몇연구에서 FIHP
가 MEN1 초기에단독으로발현되었거나 MEN1의아형으로 MEN1
과관련성이있는것으로보고되고있고[12], 일부에서는부갑상선
기능항진증-턱종양증후군과관련이있다는보고도있어[13], FIHP 가단독질환인지아니면다른내분비종양증후군의일부인지에대
해서는현재까지논란이있다. Hannan 등[14]은원발성부갑상선기
능항진증을가진환자에서직계가족에서같은질환을가진경우혹 은고칼슘혈증을가진직계가족이있는경우, 관련 유전자검사를 시행하여야하며, 먼저 MEN1 유전자검사를시행할것을권고하고 있다. 본증례에서도원발성 부갑상선기능항진증이진단된환자와 그의가족에게서우선 MEN1 유전자검사를시행하였고, 검사결과 10번엑손의염기서열 1,652번째 C가결손되어 551번째코돈이 pro-
line에서 arginine으로치환되며이후코돈이정지코돈으로바뀌어
조기종료되는프레임시프트돌연변이가관찰되었고, 이는이전에 보고된적이없는새로운형태의돌연변이였다.
부갑상선가능항진증의가장 확실한 치료는수술이며성공률은
95-98%로높은편이지만, 일차적수술실패가드물게보고되고있
으며이는이소성부갑상선및다발성부갑상선선종이원인이된다
[15]. 이소성부갑상선은대부분갑상선혹은종격동에발생하며 Mi-
ura [16]는이소성부갑상선이갑상선의피막하부분, 흉선 설(thy-
mic tongue), 종격동, 드물게는식도의뒤쪽이나미주신경에도있을
수있다고보고하였다. 본증례의경우, 부갑상선전절제술후에도혈 청칼슘이지속적인상승보여, 시행한부갑상선스캔과흉부전산화 단층촬영에서종격동에이소성부갑상선소견을보여개흉수술을 통해이소성부갑상선을제거함으로써혈청칼슘이정상소견을보 일수있었다.
저자등은경부불편감을주소로내원하여갑상선유두암으로진 단받은환자에서수술전검사상우연히혈청칼슘과부갑상선호 르몬의증가 소견보여원발성부갑상선기능항진증으로진단받은 경우로환자의가족에서역시원발성부갑상선기능항진증소견보
여 MEN1 유전자검사를시행하였고, 검사결과이전에는보고되지
않은새로운형태의프레임시프트돌연변이가발견되어, 문헌고찰과 함께보고하는바이다.
Mutant allele
Normal allele Fig. 4. Sequencing of exon 10 shows P551R (del C) and subsequently frameshift mutation.
A Case of FIHP with a Novel Gene Mutation
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요 약
원발성부갑상선기능항진증은대부분산발적으로발생하나 10%
에서는유전적으로도발생한다고알려져있다. 1형및 2A형다발내 분비종양과부갑상선기능항진증-턱종양증후군과같은종양증후 군과독립된내분비질환으로가족성고립성부갑상선기능항진증이 유전질환의원인으로알려져있다. 본증례는경부불편감을주소 로내원하여갑상선유두암으로진단받은환자에서수술전검사상 우연히혈청칼슘과부갑상선호르몬의증가소견보여원발성부갑 상선기능항진증으로진단받은경우로환자의가족에서역시원발성 부갑상선기능항진증 소견보여 MEN1 유전자 검사를시행하였고, 검사결과이전에는보고되지않은새로운형태의프레임시프트돌 연변이가발견되어문헌고찰과함께보고하는바이다.
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