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새로운 계열의 선택적 C0X-2 저해제 : Luotonin A 동족체
김동현 • 량 경 록 ■ 오 준석 • 장 영 동 ^ • 김진철 • 홍 태 균 • 황남경 • 정환기 영남대학교 약학대학
(Received July 16, 2007; Revised August 21, 2007)
및 그 질소 유도체
김윤경 • 장 현 욱 ^
A N e w C la s s o f S e le c tiv e C O X - 2 In h ib ito r : L u o to n in A H o m o lo g u e s a n d t h e ir A z a - a n a lo g u e s
Dong Hyeon Kim, Jing-Liu Liang, Joon Seok Oh, Yurngdong Jahng**^, Jin Cheul Kim, Tae Gyun Hong, Nam Kyung Hwang, Hwan-Ki Chung, Yun Kyung Kim and Hyeun Wook Chang*
College of Pharmacy, Yeungnam University, Gyeongsan 712-749, Korea
Abstract — A series of luotonin A homologues and their aza-analogues were prepared and evaluated their inhibitory activ
ities on COX-1 and 2 as well as their selectivities on COX-2. The aza-analogue of dimethylene-bridged homologue of luo
tonin A, 3,3 -dimethylene-2-( 1' ,8'-naphthyrid-2'-yl)-4(3//)-quinazolinone (2b), exhibited strongest inhibitory activity against COX-1 and COX-2 dependent phase of prostaglandin D2 generation in mouse bone marrow-derived mast cells in a con
centration-dependent manner with an IC50 of 39,3 and 1.89 respectively. Selectivity of 2b on COX-2 over COX-1 was 21 which implied 2b can be a potential lead for the development of selective COX-2 inhibitor.
Keywords □ luotonin A, COX-2 inhibitor, bone marrow-derived mast cell, prostagladin D2, 3,3'-dimethylene-2-(quinolin-2'- yl)-4(3//)-quinazolinone, 3,3-dimethylene-2-(l',8'-naphthyrid-2'-yl)-4(3//)-quinazolinone
견통적인 비스테로이드계 소염진통제(NSAIDs)는 대부분이 위 장장관에 궤양과 출혈을 주 증상으로 하는 심각한 부작용을 동 반하는데 이와 같은 부작용은 위장관의 보호에 일정역할을 담당 하는 cyclooxygenase-l(COX-l)의 과도한 억제에 기인히는 것으 로 밝혀진 바 었다.도^ 따라서 선택적 cyclooxygenase-2(COX-2) 저해작용을 가진 소염진통제의 개발이 시작되어 celecoxib,^*
rofecoxib,^' valdecoxib,^^ etoricoxib,®* parecoxib sodium® 및 cimicoxib가 등이 임상에 쓰여지 게 되 었다. 그 중 rofecoxib는 심 장마비 등의 심각한 부작용으로 발매가 중단되었으나 기타 제제 는 현재까지 시장에서 경쟁력을 확보하고 있다.
한편, IL-3 존재하에서 배양한 생쥐 골수유래비만세포(bone marrow-derived mast cells, BMMC)는 IL-10, IL-ip의 흔합조 건에서 c-kit ligand(KL) 또는 FcsRI 교차에 의하여 활성화되면 C0X-2의 발현과 함께 prostaglandin D2(PGD2)의 생산, 내재성 사이토카인의 발현 등이 유도되는 것으로 최근 밝혀진 바 있다.®
BMMC는 in wYro에서 쉽게 배양될 수 있다는 사실과 여러 사이
"본 논문에 관한 문의는 저자에게로
(전화) 053-810-2811, 2821 (팩스) 053-810-4654 (E-mail) [email protected], hwchang(a yumailac.kr
토카인에 대해 반응성을 가지며, 결합조직형, 점막형 비만세포로 의 분화 이전 미 성숙 단계 세포라는 점 등에서 비만세포의 병 태생리학적 측면을 연구하는데 좋은 재료가 된다. 뿐만 아니라 BMMC룔 이용하식 C0X-2에 대한 선택적 저해제를 찾는 연구 도 지속적으로 이루어지고 있다.®>
중국에서는 고대로부터 3^ 9't; rSj[Luo-Tuo-Hao, Peganum nigel- lastrum Bunge(Zygophyllaceae)]를 류마티즘과 같은 염증질환의 치료에 사용하여 왔으나 약리활성에 관한 연구가 주류률 이루고 있다. IKHj•으，S 에 대한 지속적인 연구는 알칼로이드인 luotonin A(Fig. 1)의 분러 및 구조결정과 더불어 leukemia P-388 세포에 대하여 강한(1(：50=1.8^1융/111/) 억제작용이 있 옴 을 확인하였으 며 그 메커니즘과 관련하여 최근 Cagir 등은 luotonin A 가 topoisomerase I-의존성의 세포득성을 유발히는 것으로 보고한 바 있다.""> 이와 같은 생물학적 특성과 특이한 구조적 특성은 많 은 합성화학적 접근을 유도하였고 상당히 많은 전합성 방법이 확 럽되어 보 고 되 었 으 며 ,그 유도체들의 합성과 생물학적 특성에 관한 연구도 수행된 바 있다.^"*^ 한편 연구자등은 luotonin A의 평면성을 지닌 헤테로고러인 3(4//)-quinazolinone 핵의 N3와 quinoline 핵의 C3를 polymethylene bridge로 연결함으로써 두 방향족고리의 평면각(dihedral angle)을 인위적으로 조절한 일련
- C r l2- (A = C H , luotonin A ) -(CH2)2~
-(CHoja- 1 A = C H , 2 A = N
Fig. 1 - Structure of luotonin A and its analogues.
의 luotonin A 동족체률 합성하고 이들의 세포득성 및 형태학적 특성에 대한 연구를 수행한 바 있으며 luotonin A의 질소 동족체 인 7-aza-luotonin A(2a) 가 SK-OV-3(ovary adenocarcinoma) 및 L1210 (leukemia)에 대하여 강한 세포득성을 확인한 바 있다.도®
류마처즘과 같은 염증질환의 치료에 오랜 기간 사 용되어 왔옴에도 불구하고 그 주 성분인 luotonin A에 대한 염 증관련 연구는 전무한 점에 착안하여 luotonin A 및 그 동족체 그리고 질소 유도체들의 COX 저해활성을 평가하고자 하였다.
실험 방법
시약
Recombinant mouse c-kit ligand(KL), IL-10, aspirin는 Sigma Chemical사(St. Louis, MO), IL-ip, IL-3, WEHI-3 cell 는 일본 Showa 대학 Kudo Ichiro 교수로부터, lipopolysaccaride (LPS) 는 Difco Laboratories 사 (Detroit, MI), RPMI-1640 Medium는 GIBCO BRL사(Carlsbad, California, USA), Fetal bovine serum(FBS)는 Hydone사(Logan, Utah, USA), PGDg assay kit(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA), BCA Protein Assay Reagent는 PIERCE사 (Billerica, MA, USA), dimethylsulfoxide(DMSO)는 MERCK사(Damstadt, Germany) 에서 구입하여 사용했으며, 이외의 모든 시약은 특급품을 사용 하였다. 시료인 화합물 1과 2 는 Lee et a/. 데의 방법으로 합성 하여 물리화학적 및 분광학적인 방법으로 구조를 확인하고 HPLC 99.8% 이상의 순도를 지닌 것을 이용하였다.
BMMC의 조제
Male BALB/c mice로부터 채취한 골수세포률 10% FBS, 100 U/m/ penicillin 100 |ig/m/ streptomycin, 100 fiM MEN Non- essential amino acid solution을 포함한 RPMI 1640 medium에 IL-3CWEHI-3 cell 배양하여 얻어진 상등액)을 최중 50%(v/v %) 되도록 넣은 배양액으로 약 4주 배양하여 98% 이상의 homo
genous 한 BMMC를 얻어서 실험에 사용하였다.
C0X-1 및 C0X-2 활성의 측정
C0X-1 에 의한 PGD2의 생성 량은 BM M C* 2 x lO5 cells/well 의 농도로 맞춘 후 검체틀 처리하여 37°C, 5% CO2 조건에서 2시간 동안 preincubation하였다. 그 다옴 세포 자극제로 KL(100 ng/m/), IL-10(100 U/m/), LPS(200 ng/m/)를 2시간 처리 한 후 배양 상등액 중의 PGD2의 생성량을 측정하여 C0X-1 활 성으로 관정하였다. C0X-2에 의한 PGE»2의 생성을 측정하기 위 해서는 미러 세포에 존재하는 C0X-1 을 불활성화시키기 우]하여 BMMC률 미리 I X 10^ cells/m/ 농도로 하여 10 ng/m/의 aspirin 으로 2시간 동안 배양하였다. 그 다옴 BMMC를 enriched medium으로 3회 세척하였다. 이후 I X 10®cells/m/ 농도로 하식 100 ng/ml KL, 100 U/m/ IL-10, 5 ng^m/ IL-ip, 100 ng/ml LPS 및 검체률 일정농도의 흔합조건에서 37°C CO2 incubator 내에서 8시간 동안 배양하였다. 반응은 120Xg, 4°C에서 5분간 원심분리 하여 종결시키며, 원심분리 후 상등액을 PGD^ 생성량의 측정에 이용하였다. PGD；j는 PGDg assay kit(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)를 사용하여 측정한 후 COX-2 활성으로 환산 하였다.
Western blot analysis
96-Well plate에 2 x lO® cells/200 |i/의 농도로 배양된 세포에 lysis buffer(20 mM Tris, 137 mM NaCl, 5m M NaaEDTA, 10% glycerol, 1% Triton x-100, 1 mM EGTA, 10 mM NaF；
1 mM PMSF, 1 mM NagVOt)률 넣고 얼음에서 30분 둔 후(5분 마다 vortex 함) 원심분리 상층 액을 취하였다. 2X 10^cells/
200 p/의 농도로 얻은 세포의 단백질을 SDS-PAGE로 견기 영동 을 하고 20% methanol, 25 mM Tris(pH 7.4), 192 mM glycine 이 쏘함된 완중액을 사용하여 nitrocellulose paper로 electro transfer하였다. 단백질이 이동된 membrane은 Ponceau 용액으 로 이동유무를 확인한 후, 5% skim milk용액으로 30분간 실온 에서 blocking하였다. 그러고 TTBS(0.05M Tris, 0.75 M NaCI, 0.25% Tween 20) 완f 쩍으로 희석한 1 차 antibody와 membrane 을 12시간 이상 반응하였다. 반응이 끝난 후 TTBS로 3회 세척 했다. 다시 horseradish peroxidase가 부착된 2차 antibody와 2 시간 반응시키고 TTBS로 3회 세척했다. 세척이 끝나면 증류수 로 세척하고 ECL 용액으로 2분간 빈움한 후 film에 감광하여 나 타난 band의 두께를 비교하여 단백질 발현 유무 및 그 차이률 확인하였다.
결과 및 고찰
합성 화합물의 C0X-1 의존의 급성반응 및 C0X-2-의존성의 지연 반응에 대한 영향과 더불어 PGD^ 생합성에 대한 반응을 bone marrow-derived mast cells(BMMC)을 이용하는 Murakami
J. Pharm. Soc. Korea
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a X
b X c X
시i로운 계열의 선택적 C0X-2 저해제 : Luotonin A 족체 및 그 질소 유도체 315
Table I - Inhibitory activity of luotonin A and its homologues and aza-analogues on COXs
Compound Inhibitory activity (|iM)
Selectivity*^
COX-1 COX-2
la 64.4%@50 14.4%@50
lb IC：5(/=199.4 IC5o"=21.9 9
Ic 48.5%@50 20.8%@50
2a 3.5%@50 28.9%@50
2b K；5o"=39.3 1^50느 내으 21
2c IC5o'=>200 ICso닉 76.7 NS-398 IC5o^=1.67 < 0.002
크Results were mean values of three separate experiments with duplication.
^Values are IC50 ratio's of COX-1/C OX-2.
등의 방법으로 측정하식,® 그 결과률 Table I에 나타내었다.
특이 적인 구조활성관계는 확인할 수 없었지만 몇 가지 중요한 결론을 내릴 수 있었다. Luotonin A 자체는 SO^iM 수준에서 C0X-1 저해활성 (64.4% inhibition)을 나타내었으나 C0X-2에 대 하여서는 비교적 약한 저해활성을 나타내었다. Luotonin A (la) 와 trimethylene-bridged 동족체가 dimethylene homologue(lb) 에 비하여 C0X-1 에 대하여 강한 억제효과를 나타내었다. 또한 aza-analogue는 C0X-1 보다 C0X-2에 대하여 상대적으로 강한 저해활성을 나타내었으며 dimethylene-bridged system에서 가 장 강한 C0X-2에 대한 저해칠성 (IC5o=1.89 보다 나은 선 텍성을 나타내었다. 따라서 고대로부터 염증관련 증상에 'Luo- Tuo-Hao'을 사용^®한 것은 luotonin A의 COX 저해작용과 이에
기인한 소염진통작용에 근거한 것으로 추정된다.
본 실험에 사용된 화합물들의 PGD2 생성 저해활성은 C0X-2
2 3 4 5 6 7 8 9
COX-2
3-actin
Fig, 2 - Effect of 2b on COX-2 protein expression. BMMC were preincubated for 30 min with the indicated concentration of 2b and then stimulated with KL (100 ng/m/), IL-10 (100 U/
ml) and LPS (100 ng/m/) at 3/*C for 8 h in the presence or absence of 2b. Samples were processed by SDS-PAGE and transferred to a nitrocellulose filter. The immunoblot was then probed with anti-COX-2 at a dilution 1:3,000.
Luteoline-7-glucoside (L7G) was used as positive control.
The test solution of this compound was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide (DMSO) and final con
centrations of DMSO were adjusted to 0.1% (v/v) in culture media. The procedure is described in MATERIALS AND METHODS in detail. Lane 1: Cell only; Lane 2: Control (- DMSO); Lane 3: Control (+0.1% DMSO); Lane 4: with 2b (1.3 ]xM); Lane 5: 2b (2.5 |iM); Lane 6; 2b (6.3 ^iM); Lane 7: 2b (12.5 ^iM)： Lane 8: 2b (25.0 ^iM); Lane 9: L7G (10 ^iM).
효소에 대한 직접적인 저해활성과 더불어 C0X-2 단백질 발현을 억제하여 생성량이 저해될 수 있기 때문에 가장 강한 저해활성 을 나타낸 화합물인 2b에 대 하 C0X-2 단백질 발현에 대한 영 향을 검토하였다(Fig. 2). 그 결과 화합물 2b게 대하쉬 C0X-2 단 백질 발현에는 영향^1 없었기 때문에, PGD2 생성억제는 COX- 2의 효소에 직접적 저해활성에 의힘^ 1 예상된다.
결론적으로 일련의 3,2'-polymethylene-2-(2'-quinolyl)-4(3//)- quinazolinone과 그 질소 등가체를 luotonin A의 동족체로 합성 하고 이들에 대한 C0X-1 과 C0X-2에 대한 저해활성과 C0X-2 에 대한 선텍성을 평가하였다. 화합물중에서 3,3'-dimethylene-2- (r,8'-naphthyrid-2'-yl)-4(3//)-quinazolinone(2b)가 C0X-2에 대하 여 가장 강한 활성(IC5o=1.89^ ) 과 C0X-1 대비 선텍성은 21 로 나타내었으며 그 등가체인 3,3'-dimethylene-2-(quinol-2'-yl)- 4(3i：0-quinazoli-none(lb)는 ICgo=21.9 |^M(selectivity 9.1)로 나 타나 새로운 lead로서의 7]능성을 나타내었다.
감 사 의 말 씀
본 연구는 학술진흥재단 중점연구소 지원(KRF-2006-005- J01101)에 의하여 수행되었으며, 김동현, 오준석, 홍태균, 황남경, 정환기, 김윤경은 BK21 장학금 수혜자로 이에 감사틀 표합니다.
참 고 문 헌
1) (a) Futaki, N., Takahashi, S., Yokoyama, M., Arai, L, Higuchi, S. and Otomo, S. : NS-398, a new anti-inflammatory agent, selectively inhibits prostaglandin G/H synthase/cyclooxy- genase (COX-2) activity in vitro. Prostaglandins 47, 55 (1994).
(b) Xie, W, Robertson, R. L. and Simmons, D. L. : Mitogen- inducible prostaglandin G/H synthase: A new target for nonsteroidal antiinflammatory drugs. Drug. Develop. Res. 25, 249 (1992).
2) Penning, T. D., Talley, J. J., Bertenshaw, S. R., Carter, J. S., Collins, P W, Docter, S., Graneto, M. J,, Lee, L. E, Malecha, J. W, Miyashiro, J. M., Rogers, R. S., Rogier, D. J., Yu, S. S., Anderson, G. D., Burton, E. G., Cogburn, J. N., Gregory, S. A., Koboldt, C. M., Perkins, W. E., Seibert, K,, Zhang, Y. y. and Isakson, R C. : Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazoie class of cyclooxygenase-2 inhibitors:
identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-l//- pyrazol-l-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, celecoxib). J.
Med. Chem. 40, 1347 (1997).
3) Prasit, R, Wang, Z., Brideau, C., Chan, C. C., Charlson, S., Cromlish, W, Ether, D., Evans, J. E, Ford-Hutchinson, A. W, Gauthier, J. W, Gordon, R., Guay, J., Gresser, M., Kargman, S., Kennedy, B., LeBlanc, Y., Leger, S., Mancini, J. O., Neil, G. R,
316 김동현 • 량경록 ■오준석 • 정영동 • 김진철 • 홍태균 • 횡남경 ■정환기 ■김윤경 • 장현욱
Ouellet, M., Perdval, M. D., Perrier, H., Riendeau, D,, Rodger, L, Tagari, R, Therien, M., Vickers, E, Wong, E., Xu, L. J., Young, R. N., Zamboni, R,, Boyce, S., Rupniak, N., Forrest, M., Visco, D, and Patrick, D. : The discovery of rofecoxib, [MK 966, VIOXX®, 4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2(5^0- furanone], an orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 9, 1773 (1999).
4) Talley, J. J., Brown, D. L., Carter, J. S., Graneto, M. J., Koboldt, C. M., Masferrer, J. L., Perkins, W E,, Rodgers, R. S., Shaffer,
A. E, Zhang, Y. Y., Zweifel, B. S. and Seibert, K. : 4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl]-benzenesulfonamide, Valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2./. Med. Chem. 43, 775
(2000).
5) Friesen, R. W, Brideau, C., Chan, C. C., Charleson, S,, Deschenes, D., Dube, D., Ethier, D., Fortin, R., Gauthier, J. Y, Girard, Y., Gordon, R., Greig, G. M., Riendeau, D., Savoie, C., Wang, Z., Wong, E., Visco, D., Xu, L. J. and Young, R. N. : 2- Pyridinyl-3-(4-inethylsulfonyl)phenylpyriciines: Selective and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. Bioorg, Med. Chem.
Lett 8, 2777 (1998).
6) Talley, J. J., Bertershaw, S. R., Brown, D. L„ Carter, J. S., Graneto, M. J., Kellogg, M. S., Koboldt, C. WL, Yuan, J., Zhang, Y. Y. and Seibert, K. : 7V-[[(5-Methyl-3-phenylisoxazol- 4-yl)phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt, parecoxib sodium: A potent and selective inhibitor of COX-2 for parenteral administration. J. Med. Chem. 43, 1661 (2000).
7) Almansa, C., Alfon, J., de Arriba, A. E, Cavalcanti, E, Escamilla, L, G6mez, L., Miralles, A., Bartroli, J., Carceller, E., Merlos, M. and Garcia-Rafanell, J. : Synthesis and structure-activity relationship of a new series of COX-2 selective inhibitors: 1,5- diarylimidazoles. /. Med. Chem. 46, 3463 (2003).
8) (a) Murakami, M., Bingham, C. 0., Matsumoto, R., Austen, K. E and Arm, J. R: IgE-dependent activation of cytokine- primed mouse cultured mast cells induces a delayed phase of prostaglandin generation via prostaglandin endoperoxidase synthase-2.:/. Immunol. 155, 4445 (1995). (b) Murakami, M., Matsumoto, R., Urade, Y., Austen, K. E and Arm, J. E : c-Kit ligand mediates increased expression of cytosolic phopholipase A2, prostaglandin endoperoxide synthase-1, and hematopoietic prostaglandin D2 synthesis and increased IgE-dependent prostaglandin D2 generation in immature mouse mast cells. J.
Biological Chem. 270, 3239 (1995).
9) Xiao, E-G. : A Pictorial Encyclopedia of Chinese Medical Herbs Qapanese Edition). Vol. IH, Chuokoron-sha, Inc., Tokyo, p. 125 (1992).
10) (a) Murakami, M., Matsumoto, R., Austen, K. E and Arm, J. E : Prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 couple to different transmembrane stimuli to generate prostaglandin D2
in mouse bone marrow- derived mast cells./. BioL Chem. 269,
22269 (1994). (b) Moon, T. C., Murakami, M., Kudo, L, Son, K. H., Kim, H. R, Kang, S. S. and Chang, H. W : A new class of COX-2 inhibitor, rutaecarpine from Evodia Rutaecarpa.
Inflam. Res. 48, 621 (1999).
11) Ma, Z.-Z., Hano, Y., Nomura, T. and Chen, Y.-J. : Two new pyrroloquinazolinoquinoline alakloids Peganum nigellastrum.
Heterocycles 46, 541 (1997).
12) Cagir, A., Jones, S. H., Gao, R., Eisenhauer, B. M. and Hecht, S. M. : Luotonin A. A naturally occurring human DNA topoisomerase I poison. J. Am. Chem. Soc, 125, 13628 (2003).
13) (a) Servais, A., Azzouz, M., Lopes, D., Courillon, C. and Malacria, M. : Radical cyclization of A^-acylcyanamides: Total synthesis of luotonin A. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 46, 576
(2006). (b) Tangirala, R., Anthony, S., Agama, K., Pommier, Y.
and Curran, D. P : Total synthesis of luotonin and a small library of AB-ring substituted analogs by cascade radical annulation of isonitriles, Synlett 2843 (2005). (c) Bowman, W R., Cloonan, M. 0., Fletcher, A. J. and Stein, T.: Synthesis of heteroarenes using cascade radical cyclisation via iminyl
radicals. Org. Biomol Chem. 3, 1460 (2005). (d) Twin, H. and Batey, R. A. : Intramolecular hetero Diels-Alder (Povarov) approach to the synthesis of the alakloids luotonin A and camptothecin. Org. Lett. 6, 4913 (2004). (e) Chavan, S. R and Sivappa, R .: A short and efficient general synthesis of luotonin A, B and E. Tetrahedron 60, 9931 (2004). (f) Harayama, X, Hori, A., Serban, G.., Morikami, Y, Matsumoto, T., Abe, H.
and Takeuchi, Y. : Concise synthesis of quinazoline alklaoids, luotonin A and B, and rutaecarpine. Tetrahedron 60, 10645 (2004). (g) Mhaske, S. B. and Argade, N. R : Regioselective quinazolinone-directed ortho lithiation of quinzolinoylquinoline:
Practical synthesis of naturally occurring human DNA topoiso
merase poison luotonin A and luotonins B and E./. Org. Chem.
69, 4563 (2004). (h) Lee, E. S., Park, J. G. and Jahng, Y. : A facile synthesis of simple alkaloids - synthesis of 2,3- polymethylene-4(3//)-quinazolinones and related alkaloids.
Tetrahedron Lett 44, 1883 (2003). (i) Harayama, T, Morikami, Y., Shigeta, Y., Abe, H. and Takeuchi, Y. : A concise synthesis of luotonin A and B. Synlett 847 (2003). (j) Osborne, D. and Stevenson, R J. : A concise formal synthesis of luotonin A.
Tetrahedron Lett 43, 5469 (2002). (k) Yadav, J. S. and Reddy, B. V S. : Microwave-assisted rapid synthesis of the cytotoxic alkaloid luotonin A. Tetrahedron Lett. 43, 1905 (2002). (I)
Dallavalle, S. and Merlini, L ,: A new synthesis of the cytotoxic alkaloid Luotonine A. Tetrahedron Lett. 43, 1835 (2002). (m) Toyota, M., Komori, C. and Ihara, M. : Three-step total synthesis of pyrroloquinazolinoquinoline alkaloid, luotonin A, by intramolecular hetero Diels-Alder reaction. Heterocycles 56,
101 (2002). (n) Molina, R, Tarraga, A. and Gonzalez-Tejero, A. : A convenient divergent approach to the alkaloids isaindigotone
J. Pharm. Soc. Korea
새로운계열외선택적 C0X-2 저해제 : Luotonin A 동족체및그질소유도체 317
and luotonin A. Synthesis 11, 1523 (2000). (p) Ma, Z.-Z., Hano, Y, Nomura, T and Chen, Y.-J. : Synthesis of cytotoxic pyrroloquinazoline alkaloid lutonin A, Heterocycles 51, 1593 (1999). (p) Kelly, T. R., Chamberland, S. and Silva, R. A .: Total synthesis of luotonin A. Tetrahedron Lett. 40, 2723 (1999). (q) Wang, H. and Ganesan, A. : Total synthesis of the cytotoxic alkaloid luotonin A. Tetrahedron Lett, 39, 9097 (1998). (r) Curran, D. R : Tangirala, R. S. 228th National Meeting of Am.
Chem. Soc. (August 22-26, Philadelphia, PA) 2004, Abs. ORG 398.
14) (a) Ma, Z.-Z., Hano, Y. and Nomura, T. : Luotonin A: A lead toward anti-cancer agent development. Heterocycles 65, 2203 (2005). (b) Cagir, A,, Jones, S. H., Eisenhauser, B. M., Gao, R.
and Hecht, S. M. : Synthesis and biochemical properties of E-ring modified luotonin A derivatives. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 14, 2051 (2004). (c) Cagir, A., Eisenhauser, B. M., Gao, R., Thomas, S. J. and Hecht, S. M. : Synthesis and topoisomerase I inhibitory properties of luotonin A analogues.
Bioorg, Med. Chem. 12, 6287 (2004). (d) Dallavalle, S., Merlini, L., Beretta, G. L., Tinelli, S. and Zunino, E : Synthesis and cytotoxic activity of substituted Luotonin A derivatives.
Bioorg. Med, Chem. Lett. 14, 5757 (2004). (e) Ma, Z., Hano, Y., Nomura, T. and Chen, Y.: Novel quinazolin-quinoline alkaloids with cytotoxic and DNA tipoisomerase II inhibitory activities.
Bioorg, Med. Chem. Lett. 14,1193 (2004). (f) Cheng, K., Rahier, N., Eisenhauser, B. M., Gao, R., Thomas, S. J. and Hecht, S. M. : 14-Azacamptothecin: A potent water-soluble topoisomerase I poison. J. Am. Chem. Soc. 127, 838 (2003).
15) Lee, E. S., Park, J. G., Kim, S. I. and Jahng, Y. : Synthesis and properties of luotonin A homologues and their aza-analogues.
Heterocycles 68, 151 (2006).
16) Xiao, R-G., Qou, G.-L., Wang, H.-L., Lui, L.-S., Zheng, Y,-L., Jia, Z.-J. and Deng, Z,-B. : Effect of alkaloids from Peganum nigellastum on mouse ascetic hepatoma and isolated cells.
Chin. J. Pharmacol Toxicol. 2, 232 (1988).
