Effects of Sex Differences to Incidence Rate of Major Depressive Disorder

책임저자: 원 란, 부산시 사상구 주례로 47

󰂕 617-716, 동서대학교 보건의료계열 임상병리학과 Tel: 051-320-2726, E-mail: [email protected] 접수: 2013년 8월 15일, 심사: 2013년 8월 15일

게재승인: 2013년 9월 10일

주요우울장애의 발병률에 미치는 성의 영향

동서대학교 보건의료계열 임상병리학과

원 란

Effects of Sex Differences to Incidence Rate of Major Depressive Disorder

Department of Biomedical Laboratory Science, Division of Health Sciences, Dongseo University, Busan, Korea

The prevalence of major depressive disorder (MDD) is twice as common in women as in men. A lot of biological evidences are identified to clarify the gender specific background of MDD. This review examines some potentials factors contributing to the sex difference for incidence rate of MDD in terms of physiological and anatomical response. Although further researches have to be carried out and many problems to be resolved, these approaches suggest that gender specific differences have to be considered in drug development for MDD. (Korean J Str Res 2013;21:167∼174)

Key Words: Major depressive disorder, Gender, Stress

서 론

전 세계 인구의 약 17% 정도가 경험하게 되는 주요우울 장애(Major Depressive Disorder, MDD)는 단순한 기분의 저하 (depressed mood) 뿐 아니라 불쾌감(dysphoria), 무쾌감증 (anhedonia), 무력증(anergia)과 더불어 과도한 죄의식, 인지기 능의 변화 및 수면과 섭식의 변화 등을 수반하여 일상생활 이나 사회생활에 심각한 지장을 초래하는 상태로 정의되 며(World Health Organization, 2009) 반드시 치료를 받아야 하는 질환의 개념으로 이해해야 한다.

주요우울장애 증세를 나타내는 환자의 치료를 위해 항

우울제(antidepressant)를 처방한 경우 60∼70%의 환자에서 만 치료효과를 보이고, 30∼40%의 환자에서는 치료효과를 나타내지 않았다(Wong et al., 2004). 이는 주요우울장애의 발생기전이 매우 복잡하며 유전적인 요인과 환경적인 요 인이 복합적으로 작용하여 발생한다는 것을 시사한다. 또 한 주요우울장애를 나타내는 환자는 실제로 다른 질환 즉, 협심증(angina), 관절염(arthritis), 천식(asthma), 당뇨병(dia- betes) 등을 수반하는 경우가 있으며 다른 질병과 수반되었 을 때 더욱 심각한 것으로 나타났다(Moussavi et al., 2007).

한편 주요우울장애의 발병양상을 보면 남성보다는 여성 에서 2배정도 높은 것으로 보고되었다(Weissman et al., 1993; Kessler et al., 2005). 실제로 다른 질병의 경우에도 질 병의 종류에 따라 남성과 여성에서 발생비율에 큰 차이를 나타낸다. 여성의 경우는 자가면역질환으로 고생하는 경 우가 많고 남성의 경우는 심장질환이나 감염질환의 발병 률이 더 높게 나타나는 것으로 알려져 있다(McCarty et al., 1995). 정신병의 증상에 있어서도 여성은 주로 불안(anxi-

ety), 우울(depression), 공포(phobia), 공황장애(panic disorder)를 보이나 남성의 경우는 반사회적 행동(antisocial behavior)이 나 약물남용(substance abuse) 등의 증상을 보인다(Bebbing- ton, 1996; Weich et al., 2001). 우울증을 유발하는 원인의 하 나인 스트레스에 대한 반응에 있어서도 남성과 여성은 차 이가 큰 것으로 생각된다. 즉 남성은 물리적인 공격이나 심각한 사고 등에 더 영향을 받으나, 여성은 사람들 사이 에서 일어나는 비난이나 성적학대 등에 더욱 민감하게 영 향을 받는다(Tolin et al., 2006; Olff et al., 2007)고 보고되었 다. 또한 똑같은 스트레스 즉 교통사고를 경험하더라도 여 성의 경우는 그로 인해 정신병리학적인 결과를 초래하게 된다(Iteke et al., 2011)는 연구결과가 있다.

이상과 같이 주요우울장애는 그 발병기전이 매우 복잡 함은 물론 여성과 남성에서의 발병양상에도 차이점을 가 지고 있는 것으로 보아 생물학적인 원인이 존재하고 있으 리라 사료된다. 이 논문에서는 성과 관련된 차이점을 나타 내는 주요우울장애의 발병률과 발현양상을 이해하기 위하 여, 스트레스 반응에 대한 남성과 여성의 차이점을 기능적, 구조적 측면에서 이해하고 더 나아가 성에 따른 효과적인 치료제 개발의 방향을 제시하고자 세포수준 및 개체수준 에서의 차이점을 알아보고자 한다.

부신겉질자극호르몬분비인자(CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR, CRF)의 기능이상

부신겉질자극호르몬분비인자(Corticotropin releasing factor, CRF)는 HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal) axis의 매우 중요 한 조절 인자이다. 스트레스가 발생하면 시상하부(hypotha- lamus)의 뇌실곁핵(paraventricular nucleus, PVN)의 신경세포 에서 CRF가 분비된다. 분비된 CRF는 뇌하수체(pituitary)를 자극하여 부신겉질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH)이 분비되도록 하고, 분비된 ACTH가 부신피질 (adrenal cortex)을 자극하여 글루코코르티코이드(glucocor- ticoid, GR)의 분비가 일어난다. 분비된 GR은 음성피드백 작 용을 통해 시상하부와 뇌하수체의 스트레스 반응을 멈추 도록 조절해준다.

CRF는 HPA axis의 조절뿐 만 아니라 스트레스에 대한 자 율신경계의 반응에도 관여한다. 불안이나 감정적인 반응 에 관계하는 종말줄(stria terminalis)과 편도핵(amygdala)에서 도 CRF가 분비되며(Swanson et al., 1983; Walker et al., 2003), 스트레스에 의해 변연계(limbic system)에서 분비되는 CRF는

기분(mood)이나 인식(cognition)과 관련된 monoamine system 을 조절한다(Rodaros et al., 2007; Valentino et al., 2008).

CRF의 기능이상은 기분장애(mood disorder)나 불안장애 (anxiety disorder)와 같은 질환과 관련되어 있다고 하는 사실 이 보고되었다(Nemeroff, 1996; Bremner et al., 1997). CRF의 과도한 분비나 활성증가가 스트레스와 관련한 질환으로 고생하고 있는 환자에서 보고되었는데, 실제로 우울증과 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder, PTSD) 환 자의 뇌척수액에는 CRF가 높은 농도로 존재했으며(Brem- ner et al., 1997), 항우울제를 투여하거나 전기충격과 같은 처치를 했을 때 CRF의 수준이 낮아지는 결과가 보고되었 다(Heuser et al., 1998).

이러한 CRF의 기능과 관련하여 성별과 연관된 뚜렷한 차이점이 존재하고 있음이 동물실험을 통하여 보고되었 다. 설치류를 이용한 연구에서 HPA axis를 자극하면 암컷 쥐에서 수컷 쥐보다 높은 수준의 GR가 분비된다고 하는 결과들이 많이 알려져 있다(Kant et al., 1983; Haleem et al., 1988; Yoshimura et al., 2003). 또한 스트레스로 인한 ACTH 와 코르티코스테론(corticosteron)의 분비수준도 암컷에서 높 았으며, 분비된 코르티코스테론이 더 오래도록 지속되었 다(Handa et al., 1994; Viau et al., 2005). 태생기나 발생초기에 스트레스를 받은 경우, 성장 후에 높은 수준의 GR 분비량 을 나타내었는데, 이러한 경우에서도 높은 수준의 GR의 분비는 암컷의 경우가 수컷의 경우에 비해 현저하게 높았 다(Richardson et al., 2006; Brunton et al., 2010).

사람에 대한 연구에서도 동물을 통한 연구결과와 일치 하는 연구결과가 많이 있기는 하나 오히려 설치류의 연구 와는 반대의 결과로 나타나는 경우가 있어서 아직도 논란 의 여지가 많이 있다. 예를 들어 스트레스로 인한 코티솔 (cortisol)의 분비에 있어서 남성과 여성에서 별다른 차이를 나타내지 않았으며(Earle et al., 1999; Stroud et al., 2002;

Kudielka et al., 2005), 오히려 남성의 경우에 있어서 더 높은 수준을 나타낸다고 하는 보고가 있다(Kirschbaum et al., 1992).

다른 한편으로 여성의 경우에 대부분의 우울증 발병률 이 사춘기 이후와 폐경기 이전의 시기에 집중된다고 하는 사실로 미루어 볼 때 여성호르몬이 우울증에 관여할 것이 라고 하는 의견이 제시되었다(Kessler, 2003). 생식샘 스테로 이드 호르몬 수용체(gonadal steroid hormone receptor)인 에스 트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha, ERα)는 CRF와 함께 시상하부에 있는 PVN에 공존하며(Bao et al., 2005), CRF 유전자의 발현조절에 생식샘 스테로이드 호르몬이 관

여하는 것으로 알려져 있다(Vamvakopoulos et al., 1993; Bao et al., 2006). 동물실험을 통한 연구결과 에스트로겐(estro- gen)은 PVN에서의 CRF의 발현을 자극하였으나, 안드로겐 (androgen)은 저하시켰다(Lund et al., 2004; Figueiredo et al., 2007).

청반핵(LOCUS COERULEUS, LC)의 구조와 기능 변화

청반핵(Locus coeruleus, LC)은 노르에피네프린(norephine- phrin)을 함유하고 있는 신경핵으로 뇌교(pons)에 존재한다.

LC는 전뇌(forebrain)에 필요한 노르에피네프린의 주요 공급 원이고, 대뇌피질(cerebral cortex)이나 해마(hippocampus)에 필요한 노르에피네프린의 유일한 공급처이다(Abercrombie et al., 1988; Aston-Jones et al., 2005). LC-norepinephrine system 은 HPA axis와 마찬가지로 스트레스 반응에 의해 활성화되 며, 이러한 활성화에는 CRF가 관여하는 것으로 알려져 있 다(Page et al., 1993; Aston-Jones et al., 1996). CRF를 분비하는 신경세포의 축삭말단(axon terminal)이 LC에서 노르에피네 프린을 분비하는 신경세포로 연결되어 있으며(Valentino et al., 2008), LC에 CRF를 주입했을 때 신경세포의 활성비율이 증가하였고, 이로 인해 뇌파도(electroencephalogram, EEG)의 활성도 증가되었다(Curtis et al., 1997)고 하는 보고가 있다.

한편 Swinny et al.(2006) 등은 뇌의 절편을 이용한 organo- typic slice culture 실험에서 CRF가 LC의 수상돌기의 성장에 관여한다고 하는 사실을 밝혀냈다.

LC-norepinephrine system의 연구에서도 HPA axis의 경우와 마찬가지로 성에 따른 차이점을 나타낸다고 하는 많은 연 구가 보고되었다. 동물실험을 통한 연구에서 CRF에 의해 LC가 활성화 될 때, 암컷의 경우 수컷보다 적은 양의 CRF 에 의해서 활성이 일어난다고 하는 사실이 보고되었다 (Curtis et al., 2006). 또한 구조적인 연구결과에 의하면 노르 에피네프린을 분비하는 세포가 집중적으로 분포하는 LC의 중심부분은 PVN에서 CRF를 분비하는 신경세포와 연결되 어있으며(Reyes et al., 2005), PVN뿐 만 아니라 종말줄(stria terminalis)과 편도핵(amygdala)과 같은 변연계(limbic region)에 서 뻗어 나온 CRF 분비 신경세포의 말단은 LC의 주변부 (peri-LC zone)에 존재하는 신경세포의 수상돌기와 연결되어 있다(Van Bockstaele et al., 1998 & 1999)는 사실이 발표되었 다. 이러한 사실은 CRF의 항체를 이용한 면역염색법에서 도 밝혀졌는데, CRF를 분비하는 신경세포의 축삭은 LC의 중앙부분과 주변부 모두에서 시냅스를 형성하고 있음이

밝혀졌다(Van Bockstaele et al., 1996). 한편 몇몇 연구자에 의 해 LC에 존재하는 신경세포의 수가 수컷보다는 암컷 쥐에 훨씬 더 많이 존재하고 있다는 사실도 알려져 있다(Guilla- mon et al., 1988; Garcia-Falgueras et al., 2005). 이와 더불어 LC 에 존재하는 신경세포의 수상돌기(dendrites)가 암컷에서 더 복잡하고, 길며, 광범위하고, 진하게 분포하며, 주로 LC의 주변부에 존재함이 tyrosine hydroxylase를 이용한 면역염색 법의 연구결과를 통해 알려졌다. 이러한 면역염색을 통한 연구에서는 변연계에 존재하는 들신경(afferent neuron)의 축 삭말단(axon terminal)이 연접하는 peri-LC의 부위 중 암컷의 등쪽가쪽(dorsolateral) 부분에 더 많은 양의 synapaophysin이 존재한다고 하는 사실도 밝혀졌다(Bangasser et al., 2011). 이 는 암컷의 경우 LC부위에 존재하는 신경세포의 수상돌기 가 더 많은 정보를 받아들일 수 있다고 하는 사실을 시사 한다. 사람의 경우에는 유해자극에 의해 편도와 청반핵에 서 발생되는 신경의 활성도가 남성보다 여성에서 더 높게 나타난다고 하는 연구가 발표되었다(Labus et al., 2008).

CRF1 수용체의 발현과 신호전달

CRF1 수용체(receptor)는 cAMP에 의해 활성화되는 G-pro- tein related receptor이다. Jedema et al.(2004)는 CRF에의한 LC 의 신경세포의 활성 시에는 CRF1 수용체가 관여하며, cAMP의 활성에 의해 칼륨통로(potassium channel)가 인산화 (phosphorylation)되어 LC의 신경세포가 활성화한다고 하는 사실을 밝혀냈다. 또한 스트레스를 받지 않은 상태에서 CRF에 의한 LC 신경세포의 활성화에는 cAMP가 관여한다 고 하는 사실이 cAMP antagonist (Rp-cAMP)를 이용한 연구 에서 밝혀졌다(Bangasser et al., 2010). 특이할 만한 사실은 이 경우 암컷에 비해 수컷에서는 50%정도의 활성화를 나 타내었다.

CRF가 분비되면 세포는 CRF1 수용체가 과도하게 자극 받게 되는 것을 방지하려고 하는 기능이 있다. 즉 스트레 스 상황에서 CRF가 과도하게 분비되면 세포는 수용체를 세포질 안으로 이입(endocytosis)되게 하거나 민감하게 반응 하지 않도록 한다. 이러한 사실은 Krupnick et al.(1998)과 Premont(2005)에 의해 밝혀졌다. 이러한 과정은 Beta arrestin2 단백질에 의해 일어나는데, Beta arrestin2 단백질은 G-protein related receptor와 결합하여 신호전달물질이 과도 하게 분비되었을 때 수용체를 세포질 내로 이입시키거나, 민감도를 떨어뜨리는데 관여하는 단백질로 알려져 있다.

Beta arrestin2 단백질은 스트레스가 없는 상황에서도 CRF1 수용체와 결합되어 있다. 그러나 수컷의 경우 스트레스가 발생하면 CRF1 수용체가 Beta arrestin2와 결합하는 비율이 높아지고, 암컷에서는 스트레스가 없는 상태와 동일한 상 태로 유지되어 수용체의 세포 내로의 이입이 일어나지 않 게 되는 것으로 생각된다. 수컷 쥐에서 수영과 같은 육체 적인 스트레스가 발생했을 때 LC에 존재하는 신경세포의 수상돌기에 있던 수용체가 세포질 내로 이입된다고 하는 사실이 관찰되었다(Reyes et al., 2006 & 2008). 그러나 암컷 의 경우 수영과 같은 육체적인 스트레스 발생 시에도 CRF 에 의한 LC의 활성이 줄어들지 않았다(Cutis et al., 2006). 이 러한 사실은 암컷의 경우에는 CRF1 수용체가 세포질 내로 이입되거나 민감도가 둔화되는 현상이 나타나지 않았다는 것을 시사한다. 면역염색을 통한 전자현미경적 연구에서 도 스트레스를 받은 수컷의 CRF1 수용체는 세포질 내로 이 입되었으나, 암컷의 경우에는 세포막에 존재하는 것이 확 인되었다(Bangasser et al., 2010).

다른 한편으로 CRF1수용체 자체의 신호전달에 있어서도 암컷과 수컷에 차이가 있다고 하는 견해가 있다. Beta arrestin2 단백질은 수용체의 세포 내 이입에 관여하는 것뿐 만 아니라 G-protein에 비의존적인 수용체의 신호전달에도 관여한다. 수컷의 경우 CRF1 수용체는 Beta arrestin2 단백질 과 결합되어 있어 G-protein과 결합할 수 없게 되어 G-pro- tein에 비의존적인 신호전달이 일어나고, 암컷의 경우 CRF1 수용체가 Beta arrestin2 단백질과 결합되어 있지 않아서 G-protein에 의존적인 신호전달이 일어나서 cAMP가 관여하 는 신호전달과정에 의해 세포의 활성에 변화가 일어난다 (Violin et al., 2007; Shukla et al., 2011)는 사실이 보고되었다.

성호르몬의 역할

역학조사에 의하면 여성에서 남성에 비해 MDD의 발생 률이 높은 것으로 알려져 있다. 여성은 전 생애를 통해 주 기적인 호르몬 수준의 변화를 겪게 되는데 이것이 여성의 우울증 발병률을 높이는데 기여한다고 생각된다. 여성의 경우 사춘기 이후부터 우울증의 발병률이 증가하고, 아이 를 출산할 수 있는 가임기에 더 고조되며, 폐경기에 가까 워지면서 가장 높은 발병률을 나타내는 것으로 보고되었 다(Freeman et al., 2006). 이는 우울증의 발현에 있어서 성의 차이가 존재하며 그 차이는 생물학적인 차이점에 기인한 다는 것을 시사한다.

Bangasser et al.(2010 & 2011)의 연구에 의하면 순환하고 있는 성호르몬의 단순한 농도차이에 의해서는 CRF1이 Beta arrestin2 또는 G-protein과 결합하는 양상의 변화나, LC 에 존재하는 신경세포의 수상돌기의 구조적 변화를 유발 하지 않는다고 하는 것이, 거세된 수컷 쥐와 난소를 제거 한 암컷 쥐를 통해 밝혀졌다. 한편 출생직후와 사춘기에 테스토스테론(testosterone)을 처리하면 뇌의 발생과 HPA axis에 영향을 미쳐 보다 남성적인 특징을 나타낸다고 하는 보고도 있다(Swerdloff et al., 1992; Seale et al., 2005). 이는 발 생초기나 이차성징을 나타내는 사춘기에 호르몬의 영향을 받으면 구조적, 기능적인 변화가 결정된다고 하는 사실을 암시한다.

성호르몬인 에스트로겐(estrogen)의 수용체 중 ERα가 MDD의 발병에 영향을 미친다고 하는 보고들이 있다.

Perlman et al.(2005)는 MDD환자의 사후 조직검사에서 남성 MDD환자의 전전두엽의 뒤가쪽 겉질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)에서 여성 MDD환자보다 더 높은 수준의 ER α의 mRNA가 존재하며 정상인에서는 성에 따른 차이가 없다고 하는 사실을 보고하였다. 즉 여성 MDD환자는 정상 인보다 ERα의 mRNA의 수준이 낮았으며, 남성 MDD환자 는 정상인보다 높은 ERα의 mRNA의 수준을 나타내었다.

한편 Tsai et al.(2003)의 연구에 의하면 여성 MDD환자에서 는 정상인과 비교해서 ERα의 유전자 다형성(gene polymor- phism)을 보였으나 남성의 경우는 정상인과 차이점을 보이 지 않았다. 이는 ERα가 여성의 MDD의 발현에 영향을 미 친다고 하는 사실을 뒷받침해주는 결과이다.

코르티코스테로이드결합글로불린(CORTICOSTEROID BINDING GLOBULIN, CBG)

육체적 또는 심리적인 스트레스에 의해 HPA axix가 활성 화되면 부신피질에서 코티솔(cortisol)이 분비된다. 특히 글 루코코르티코이드(GR)는 에너지대사와 더불어 다양한 생 리적 활성에 관여하며 또한 감정적인 기능과 인지기능을 담당하는 것으로 알려져 있다. 그러나 단순히 cortisol의 분 비가 많은 것으로 인해 세포수준과 개체수준에서의 기능 적 변화가 일어나는 것은 아니다. 기능적 변화를 유발하기 위해서는 각 세포에 특이적으로 존재하는 수용체의 종류 및 수용체의 수를 비롯하여 GR의 신호전달에 대한 효율성 등 다양한 요인이 관여한다.

이러한 다양한 요인 이외에도 코르티코스테로이드결합

글로불린(corticosteroid binding globulin, CBG)과 같은 단백질 이 관여할 수 있다. 대부분의 순환하는 cortisol은 혈장단백 질의 일종 인 CBG에 결합된다(Siiteri et al., 1982). Westphal (1983)은 단백질과 결합된 cortisol은 조직에 대한 생체활성 이 없으며 약 10% 정도의 결합되지 않은 cortisol만이 생물 학적으로 활성이 있다는 가설을 주장했다. 이러한 주장은 cortisol의 생체 내 수준이 실제적인 활성을 가지고 있는 cortisol의 기능에 영향을 미칠 것이라는 것을 시사하며, 실 제로 GR에 의해 CBG의 합성이 일어나고(Cole et al., 1999), CBG의 농도는 순환하는 생식샘호르몬에 의해 조절되며 (Kajantie et al., 2006), ethinyl-estradiol을 함유한 경구피임제를 사용한 경우 CBG합성이 증가된다고 하는 사실이 밝혀졌 다(Wiegratz et al., 2003). Kirschbaum et al.(1993)에 의해 Trier 대학에서 개발된 Trier Social Stress Test (TSST)의 결과 경구 피임제를 사용한 여성에서는 CBG와 결합할 수 없는 sali- vary cortisol의 수준은 현저하게 낮았으나, 체내의 전체 cor- tisol의 수준은 CBG농도의 증가와 함께 증가되었다. 그러나 TSST를 실시한 남성에서는 salivary cortisol의 농도와 CBG의 농도에 변화가 없었다(Kumsta et al., 2007). 이러한 결과는 CBG가 남성과 여성의 MDD발현에 영향을 미칠 수 있는 요인이 될 수 있음을 시사한다.

결 론

이상의 여러 연구결과에 의하면 MDD의 발병률에 여성 과 남성의 차이를 나타낼 수 있는 생물학적인 원인이 분명 히 존재하고 있음을 알 수 있다. 물론 사람을 대상으로 한 연구결과의 경우 동물을 대상으로 한 연구결과와 상반되 는 결과가 보고되어 논란의 여지가 없지 않다. 그러나 이 러한 결과는 사람을 대상으로 하는 연구에서 피할 수 없는 연구방법에 대한 문제라고 판단된다. 사람의 경우 동물처 럼 단순하고 확실한 비교를 하기에는 고려해야 할 상황이 많으며, 특히 다른 질병을 동반하고 있는 경우 확실한 결 과를 얻기에 어려운 점이 많은 것으로 생각된다.

앞으로 더 많은 연구가 진행되고 더 확실한 결과가 보고 되어야 한다고 하는 사실은 분명하지만, MDD의 발병에 있 어서 성에 따른 차이점이 있다는 것은 확실하며 이에 따라 보다 효능이 좋고 효과적인 치료제의 개발을 위해서는 성 의 차이점을 고려한 약물개발을 고려해야 할 것으로 사료 된다.

참 고 문 헌

Abercrombie ED, Keller RW, Zigmond MJ (1988) Characterization of hippocampal norepinephrine release as measured by micro- dialysis perfusion: pharmacological and behavioral studies.

Neuroscience 27:897-904.

Aston-Jones G, Cohen JD (2005) An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: adaptive gain and optimal performance. Annu. Rev. Neurosci. 28:403-445.

Aston-Jones G, Rajkowski J, Kubiak P et al. (1996) Role of the locus coeruleus in emotional activation. Prog. Brain Res. 107:380-402.

Bangasser DA, Curtis A, Reyes BA et al. (2010) Sex differences in corticotropin-releasing factor receptor signaling and trafficking:

potential role in female vulnerability to stress related psycho- pathology. Mol. Psychiatry 15:877, 896-904.

Bangasser DA, Zhang X, Garachh V et al. (2011) Sexual dimorphism in locus coeruleus dendritic morphology: a structural basis for sex differences in emotional arousal. Physiol. Behav. 103:342-351.

Bao AM, Fischer DF, Wu YH et al. (2006) A direct androgenic involvement in the expression of human corticotropin-releasing hormone. Mol. Psychiatry 11:567-576.

Bao AM, Hestiantoro A, Van Someren EJ et al. (2005) Colocalization of corticotropin-releasing hormone and oestrogen receptor-alpha in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in mood disorders. Brain 128:1301-1313.

Bebbington P (1996) The origin of sex differences in depressive disorder: bridging the gap. Int. Rev. Psychiatry 8:295-332.

Bremner JD, Licinio J, Darnell A et al. (1997) Elevated CSF cortico- tropin-releasing factor concentrations in posttraumatic stressdi- sorder. Am. J. Psychiatry 154:624-629.

Brunton PJ, Russell JA (2010) Prenatal social stress in the rat programmes neuroendocrine and behavioural responses to stress in the adult off-spring: sex-specific effects. J. Neuroendocrinol.

22:258-271.

Cole TJ, Harris HJ, Hoong I et al. (1999) The glucocorticoid receptor is essential for maintaining basal and dexametha- sone-induced repression of the murine corticosteroid-binding globulin gene. Mol. Cell. Endocrinol. 154:29-36.

Curtis AL, Bethea T, Valentino RJ (2006) Sexually dimorphic respon- ses of the brain norepinephrine system to stress and corticotro- pin-releasing factor. Neuropsychopharmacology 31:544-554.

Earle TL, Linden W, Weinberg J (1999) Differential effects of harassment on cardiovascular and salivary cortisol stress reactivity and recovery in women and men. J. Psychosom. Res. 46:125-141.

Figueiredo HF, Ulrich-Lai YM, Choi DC et al. (2007) Estrogen potentiates adrenocortical responses to stress in female rats. Am.

J. Physiol Endocrinol Metab. 292:E1173-E1182.

Freeman EW, Sammel MD, Lin H et al. (2006) Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression. Arch Gen. Psychiatry. 63:375-382.

Garcia-Falgueras A, Pinos H, Collado P et al. (2005) The expression of brain sexual dimorphism in artificial selection of rat strains.

Brain Res. 1052:130-138.

Guillamon A, de Blas MR, Segovia S (1988) Effects of sex steroids on the development of the locus coeruleus in the rat. Brain Res.

468:306-310.

Haleem DJ, Kennett G, Curzon G (1988) Adaptation of female rats to stress: shift to male pattern by inhibition of corticosterone synthesis. Brain Res. 458:339-347.

Handa RJ, Burgess LH, Kerr JE et al. (1994) Gonadal steroid hormone receptors and sex differences in the hypothalamo-pitui- tary-adrenal axis. Horm Behav. 28:464-476.

Heuser I, Bissette G, Dettling M et al. (1998) Cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing hormone, vasopressin, and somatostatin in depressed patients and healthy controls:

response to amitriptyline treatment. Depress Anxiety 8:71-79.

Iteke O, Bakare MO, Agomoh AO et al. (2011) Road traffic acci- dents and posttraumatic stress disorder in an orthopedic setting in south-eastern Nigeria: a controlled study. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 19-39.

Jedema HP, Grace AA (2004) Corticotropin-releasing hormone direc- tly activates noradrenergic neurons of the locus ceruleus recorded in vitro. J. Neurosci. 24:9703-9713.

Kajantie E, Phillips DI (2006) The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress. Psycho- neuroendocrinology 31:151-178.

Kant GJ, Lenox RH, Bunne BN et al. (1983) Comparison of stress response in male and female rats: pituitary cyclic AMP and plasma prolactin, growth hormone and corticosterone. Psycho- neuroendocrinology 8:421-428.

Kessler RC (2003) Epidemiology of women and depression. J. Affect Disord 74:5-13.

Kessler RC, Chiu WT, Demler O et al. (2005) Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSMIV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch. Gen. Psychiatry 62:617-627.

Kirschbaum C, Pirke KM, Hellhammer DH (1993) The ‘Trier Social Stress Test’-a tool for investigating psychobiology stress responses in a laboratory setting. Neuropsychobiology 28:76-81.

Kirschbaum C, Wüst S, Hellhammer D (1992) Consistent sex diffe- rences in cortisol responses to psychological stress. Psychosom. Med.

54:648-657.

Krupnick JG, Benovic JL (1998) The role of receptor kinases and arrestins in G protein-coupled receptor regulation. Annu. Rev.

Pharmacol. Toxicol. 38:289-319.

Kudielka BM, Kirschbaum C (2005) Sex differences in HPA axis responses to stress: a review. Biol. Psychol. 69:113-132.

Kumsta R, Entringer S, Hellhammer DH et al. (2007) Cortisol and ACTH responses to psychosocial stress are modulated by cortico- steroid binding globulin levels. Psychoneuroendocrinology 32:1153- 1157.

Labus JS, Naliboff BN, Fallon J et al. (2008) Sex differences in brain activity during aversive visceral stimulation and its expectation in patients with chronic abdominal pain: a network analysis. Neuro- image 41:1032-1043.

Lund TD, Munson DJ, Haldy ME et al. (2004) Androgen inhibits, while oestrogen enhances, restraint-induced activation of neuro- peptide neurones in the paraventricular nucleus of the hypotha- lamus. J. Neuroendocrinol 16:272-278.

McCarty D.J, Manz S, Medsger TA et al. (1995) Incidence of systemic lupus erythematosus. Race and gender differences.

Arthritis Rheum. 38:1260-1270.

Moussavi S, Chatterji S, Verdes E et al. (2007) Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet 370:851-858.

Nemeroff CB (1996) The corticotropin-releasing factor (CRF) hypo- thesis of depression: new findings and new directions. Mol.

Psychiatry 1:336-342

Olff M, Langeland W, Draijer N et al. (2007) Gender differences in posttraumatic stress disorder. Psychological Bulletin. 133:183-204.

Page ME, Berridge CW, Foote SL et al. (1993) Corticotropin-relea- sing factor in the locus coeruleus mediates EEG activation associated with hypotensive stress. Neurosci. Lett. 164:81-84.

Perlman WR, Tomaskovic-Crook E, Montague DM et al. (2005) Alteration in estrogen receptor mRNA levels in frontal cortex and hippocampus of patients with major mental illness. Biol.

Psychiatry 58:812-824.

Premont RT (2005) Once and future signaling: G protein-coupled receptor kinase control of neuronal sensitivity. Neuromol. Med.

7:129-147.

Reyes BA, Fox K, Valentino RJ et al. (2006) Agonistinduced inter- nalization of corticotropin-releasing factor receptors in noradre- nergic neurons of the rat locus coeruleus. Eur. J. Neurosci. 23:

2991-2998.

Reyes BA, Valentino RJ, Van Bockstaele EJ (2008) Stress-induced intracellular trafficking of corticotropin-releasing factor receptors in rat locus coeruleus neurons. Endocrinology 149:122-130.

Reyes BA, Valentino RJ, Xu G et al. (2005) Hypothalamic projec- tions to locus coeruleus neurons in rat brain. Eur. J. Neurosci.

22:93-106.

Richardson HN, Zorrilla EP, Mandyam CD et al. (2006) Rivier CL.

Exposure to repetitive versus varied stress during prenatal devel- opment generates two distinct anxiogenic and neuroendocrine

profiles in adulthood. Endocrinology 147:2506-2517.

Rodaros D, Caruana DA, Amir S et al. (2007) Corticotropin releasing factor projections from limbic forebrain and paraventricular nucleus of the hypothalamus to the region of the ventral tegmental area. Neuroscience 150:8-13.

Seale JV, Wood SA, Atkinson HC et al. (2005) Organizational role for testosterone and estrogen on adult hypothalamic-pituitary- adrenal axis activity in the male rat. Endocrinology 146:1973- 1982.

Shukla AK, Xiao K, Lefkowitz RJ (2011) Emerging paradigms of beta-arrestin-dependent seven transmembrane receptor signaling.

Trends Biochem. Sci. 36:457-469.

Siiteri PK, Murai JT, Hammond GL et al. (1982) The serum trans- port of steroid hormones. Recent Prog. Horm. Res. 38:457-510.

Stroud LR, Salovey P, Epel ES (2002) Sex differences in stress respon- ses: social rejection versus achievement stress. Biol. Psychiatry 52:318-327.

Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J et al. (1983) Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibers in the rat brain: an immunohistochemical study. Neuroen- docrinology 36:165-186.

Swerdloff RS, Wang C, Hines M et al. (1992) Effect of androgens on the brain and other organs during development and aging.

Psychoneuroendocrinology 17:375-383.

Swinny JD, Valentino RJ (2006) Corticotropin-releasing factor pro- motes growth of brain norepinephrine neuronal processes through Rho GTPase regulators of the actin cytoskeleton in rat. Eur. J.

Neurosci. 24:2481-2490.

Tolin DF, Foa EB (2006) Sex differences in trauma and posttraumatic stress disorder: A quantitative review of 25 years of research.

Psychological Bulletin. 132:959-992.

Tsai SJ, Wang YC, Hong CJ et al. (2003) Association study of oestrogen receptor alpha gene polymorphism and suicidal beha- viours in major depressive disorder. Psychiatr. Genet. 13:19-22.

Valentino RJ, Van Bockstaele E (2008) Convergent regulation of locus coeruleus activity as an adaptive response to stress. Eur. J.

Pharmacol. 583:194-203.

Vamvakopoulos NC, Chrousos GP (1993) Evidence of direct estro- genic regulation of human corticotropin-releasing hormone gene expression. Potential implications for the sexual dimophism of the stress response and immune/inflammatory reaction. J. Clin.

Investig 92:1896-1902.

Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ (1996) Corticotropinre- leasing factor-containing axon terminals synapse onto catecho- lamine dendrites and may presynaptically modulate other affe- rents in the rostral pole of the nucleus locus coeruleus in the rat brain. J. Comp Neurol. 364:523-534.

Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ (1998) Amygdaloid corticotropin-releasing factor targets locus coeruleus dendrites:

substrate for the co-ordination of emotional and cognitive limbs of the stress response. J. Neuroendocrinol. 10:743-757.

Van Bockstaele EJ, Peoples J, Valentino RJ (1999) A.E. Bennett Research Award. Anatomic basis for differential regulation of the rostrolateral peri-locus coeruleus region by limbic afferents. Biol.

Psychiatry 46:1352-1363.

Viau V, Bingham B, Davis J et al. (2005) Gender and puberty inte- ract on the stress-induced activation of parvocellular neurosecre- tory neurons and corticotropin-releasing hormone messenger ribo- nucleic acid expression in the rat. Endocrinology 146:137-146.

Violin JD, Lefkowitz RJ (2007) Beta-arrestin-biased ligands at seven- transmembrane receptors. Trends Pharmacol. Sci. 28:416-422.

Walker DL, Toufexis DJ, Davis M (2003) Role of the bed nucleus of the stria terminalis versus the amygdala in fear, stress, and anxiety. Eur. J. Pharmacol. 463:199-216.

Weich S, Sloggett A, Lewis G (2001) Social roles and the gender difference in rates of the common mental disorders in Britain: a 7-year, population-based cohort study. Psychol. Med. 31:1055- 1064.

Weissman MM, Bland R, Joyce PR et al. (1993) Sex differences in rates of depression: cross-national perspectives. J. Affect Disord.

29:77-84.

Westphal U (1983) Steroid-protein interaction: from past to present.

J. Steroid Biochem. 19:1-15.

Wiegratz I, Kutschera E, Lee JH et al. (2003) Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins. Contraception 67:25-32.

Wong ML, Licinio J (2004) From monoamines to genomic targets:

a paradigm shift for drug discovery in depression. Nat. Rev. Drug Discov. 3:136-151.

World Health Organization (2009) Pharmacological treatment of mental disorders in primary health care. Geneva.

Yoshimura S, Sakamoto S, Kudo H et al. (2003) Sex-differences in adrenocortical responsiveness during development in rats. Steroids 68:439-445.

= 국문초록 =

주요우울장애는 여성에서 남성에 비해 두 배나 높은 발병률을 나타낸다. 주요우울장애의 성에 따른 차이점을 밝히 기 위해 생물학적 요인들에 대한 많은 연구가 진행되었다. 이 논문에서는 주요우울장애의 발병률에 영향을 미치는 성의 차이점을 생리학적, 해부학적 견지에서 살펴보았다. 아직까지 더 연구되고 검증되어야 할 많은 문제들이 있지 만 이러한 시도는 주요우울장애의 효과적인 치료제를 개발하기 위해서 성의 차이점을 고려하여야 한다는 개념을 제시해 줄 수 있을 것이라 사료된다.

중심단어: 주요우울장애, 성, 스트레스