항원전달 08

주조직적합복합체와 항원전달

 MHC 분자의 구조와 기능

 MHC의 구성과 유전

 MHC 역할과 발현 양상

 내인성 경로를 통한 항원 제시와 전달

 외인성 경로를 통한 항원 제시와 전달

 외인성 항원의 교차 제시

 비펩티드 항원의 제시

08

서론 (243)

 주조직적합복합체

(major histo-compatibility complex; MHC)

 사람 간에 조직 이식의 수락 여부를 결정하는 단백질을 암 호화하는 유전자들의 집단

 T 림프구는 다른 세포의 표면에 위치한 MHC 분자에 결합해있는 항원 조각만을 인지함

 서로 다른 MHC 분자가 서로 다른 항원 조각을 결합하여 제 시함

 대부분 MHC 유전자들의 대립유전자들은 매우 많음 (다형성이 매우 큼)

 MHC 대립유전자 조합은 개인마다 다름

 부모로부터 물려받은 특이 대립유전자들은 질병에 대한 민 감성에 큰 비중을 차지함

MHC 분자의 유형 ⁽²⁴³⁾

 제1형 MHC 분자

 모든 유핵세포의 세포막에 존재함

 세포질에서 기원한 펩티드 항원을 CD8⁺ T 림프구에 제시함

 펩티드항원을 인지한 T 림프구는 항원을 제시한 세포를 살해함

 제2형 MHC 분자

 항원전달세포의 세포막에 존재함

 세포외 공간에서 기원한 펩티드 항원을 CD4⁺ T 림프구에 제시함

 펩티드 항원을 인지한 T 림프구는 활성화되어 외부 침입자를 파 괴하는 면역반응을 촉진함

 제3형 MHC 분자

 수용성 분비 단백질임

 여러 면역반응에 관여함

8-1 MHC 분자의 구조와 기능 ⁽²⁴⁴⁾

 제1형 MHC 분자와 제2형 MHC 분자



구조와 기능이 유사한 막-결합 당단백질임



항원전달분자로 기능함

 제1형 MHC 분자와 제2형 MHC 분자는 펩티드 리간드와 안정 적인 복합체를 형성하여 세포 표면에 발현됨 → T 림프구가 수 용체로 항원 펩티드-MHC 분자 복합체를 인지함

 제3형 MHC 분자



수용성 분비 단백질임



제1형과 제2형 MHC 분자와 구조적 유사성과 공통적 인 기능을 공유하지 않음



여러 가지 면역반응에 관여함

 보체의 성분, 세포의 손상 복구 등

1. 제1형 MHC 분자 ⁽²⁴⁴⁾

 제1형 MHC 분자는 1개의 α 사슬에 β

₂

- microglobulin이 결합되어 구성됨

^(8.1)



α 사슬의 α1 영역과 α2 영역이 상호작용하여 항원펩티 드 결합 틈새를 형성함 (8.2a)



α3 영역은 잘 보존되어 있고 세포막과 결합되어 있으 며, T_C 림프구의 CD8 분자와 상호작용함

 종양세포는 제1형 MHC 분자를 생산하지만 세포 막에 발현하지 않음



β₂-microglobulin이 발현되면 제1형 MHC 분자가 세포 막에 발현됨 (정상 세포)



종양세포에는 β -microglobulin이 발현되지 않음

CD8 CD4

2. 제2형 MHC 분자 ⁽²⁴⁵⁾

 제2형 MHC 분자는 1개의 α 사슬과 β 사슬로 구 성됨

(8.1)



α 사슬의 α1 영역과 β 사슬의 β1 영역이 상호작용하여 항원펩티드 결합 틈새를 형성함 (8.2c)



α2 영역과 β2 영역은 잘 보존되어 있고 세포막에 결합 되어 있으며, β2 영역은 T_H 림프구의 CD4 분자와 상호 작용함

 제1형과 제2형 MHC 분자의 항원펩티드 결합 틈 새는 유사함

(8.3)



항원을 결합하여 T 림프구에 항원을 전달하는 능력을 공유함

3. 제1형과 제2형 MHC 분자의 결합부위 다형성 ⁽²⁴⁵⁾

 사람에서 제1형과 제2형 MHC 분자의 대립유전자 변 이가 수백 개 존재함

(표8.3)

 MHC 분자의 대립유전자는 개인에서 일부의 분자들 이 발현됨

 제1형은 6종류를 발현하고 제2형은 12종류를 발현함 (8.7, 8, a)

 (마우스에서 제1형은 6종류를 발현하고 제2형은 8종류를 발현함) (8.11)

 MHC 분자의 항원펩티드 결합은 정교한 특이성이 없 음

 한 MHC 분자는 서로 다른 항원펩티드와 결합할 수 있음

 한 항원펩티드는 서로 다른 MHC 분자와 결합할 수 있음

DP

α, β DQ

α, β DR

α, β B C A

αβ α β

αβ α β

(Maternal)

(Paternal) (제1형 MHC 분자)

(제2형 MHC의 DQ분자) (a)

Ⅱ Ⅰ

α, βDP DQ

α, β DR

α, β B C A

제1형과 제2형 MHC 분자의 항원펩티드 결합 ⁽²⁴⁵⁾

 항원 펩티드 MHC 분자의 결합 틈새의 길이를 따라 형성된 공간 내에 자리를 잡음

 제1형과 제2형 MHC 분자의 펩티드 결합 양상이 일부 공통 적임 (표8.1)

 제1형 분자에서 결합 틈새는 양 끝이 막혀있음

^(8.4a)

 8~10개의 아미노산을 포함하는 펩티드와 결함

 제1형 분자와 결합하는 항원 펩티드의 N-말단과 C-말단 부 위에는 특정 아미노산 잔기가 고정됨 (8.5)

 제2형 분자에서 결합 틈새는 양 끝이 열려있음

^(8.4b)

 13~18개의 아미노산을 포함하는 항원 펩티드와 결합함

 제2형 분자와 결합하는 항원 펩티드의 N-말단과 C-말단 부 위에는 특정 아미노산 잔기가 없음

1) 제1형 MHC-펩티드 상호작용 ⁽²⁴⁷⁾

 제1형 MHC 분자는 항원 펩티드를 결합하여 CD8

⁺

T 림프구에 전달함

 1개의 유핵세포에는 약 10

⁵

개의 제1형 MHC 분자가 발현됨

 다양한 펩티드가 세포 표면에 동시에 제시되어 있음

 개인이 지닌 제1형 MHC 분자의 대립유전자의 조합에 따라 특정 항원 펩티드의 전달 여부가 결정됨

 제1형 MHC 분자와 항원 펩티드 결합의 특성

 항원 펩티드가 특정 MHC 분자에 결합하는 데 필수적인 특 정 아미노산 잔기(고정 잔기)를 포함함 (8.5)

 C-말단(9번)에 소수성 잔기, N-말단(2, 3번)에 글리신과 프롤린 잔 기를 가짐

 고정 잔기들 사이에 있는 펩티드는 틈새의 바닥에서 가운데 로 휘어 빠져 나감 → TCR과 보다 직접적으로 상호작용할 수 있음

2) 제2형 MHC-펩티드 상호작용 ⁽²⁴⁹⁾

 제2형 MHC 분자는 항원 펩티드를 결합하여 CD4

⁺

T 림프구에 전달함

 제2형 MHC 분자와 항원 펩티드 결합의 특성



항원 펩티드에 MHC 분자와 결합하는 고정 잔기가 없 음



펩티드 중앙의 13개의 아미노산 잔기가 MHC 분자와 의 결합 특성을 결정함



7~10개의 아미노산이 주요 접촉점을 제공함



제2형 MHC 분자에 결합하는 항원 펩티드는 결합 틈새 의 바닥 위에 대충 일정한 높이로 길게 펼쳐져 있음

8-2 MHC의 구성과 유전 ⁽²⁴⁹⁾

 MHC 분자의 다양성 기전



무작위적인 펩티드 결합 조합



모든 세포에 서로 다른 MHC 분자의 발현

 MHC의 발견과 명명

(1940~1950년대, Gorer와 Snell)



마우스의 혈액세포 항원을 암호화하는 4개의 유전자 군(Ⅰ~Ⅳ) 중에 2번째 유전자 군(Ⅱ)에 의해 암호화된 항 원이 다른 조직이식에 대한 생착 거부 반응에 관여함을 확인함 (조직적합성 항원; histo-compatibilty antigen)



“조직적합성-2 유전자 복합체(H-2 complex)”로 명명함



사람에서는 “사람백혈구 항원 복합체(human leucocyte- associated complex; HLA complex)”로 칭함

1. MHC 유전자 자리는 3종류의 주요 분자를 암호화한다 ⁽²⁵⁰⁾

 MHC 유전자는 3부류의 분자를 암호화하는 구역 으로 구성됨

(8.7)

 비고전적 제1형과 제2형 MHC 분자를 암호화하는 유전자 가 제1형과 제2형 구역에 포함됨 (8.8)

유전자 구역 특징

제1형 MHC 유전자

 모든 유핵세포의 표면에 발현됨

 유전자 산물은 내인성 펩티드 항원을 CD8⁺ T 림프구 에 전달함

제2형 MHC 유전자

 항원전달세포의 표면에 발현됨

 유전자 산물은 외인성 펩티드 항원을 CD4⁺ T 림프구 에 전달함

제3형 MHC 유전자

 수용성 분비 단백질을 암호화함

 유전자 산물은 염증성 사이토카인(TNF-α, -β)과 보체 (C4, C2, 인자 F) 등의 면역 기능을 가진 물질임

비고전적 MHC 분자의 기능 ⁽²⁵⁰⁾

 비고전적 제1형 MHC 분자

 HLA-G, HLA-F, HLA-E

 특정 유형의 세포에서 특정 시기에 발현되어 특화된 기능을 수행함

 HLA-G 분자는 발생 중인 태아에서 부계항원이 나타나는 시기에 발현되어 모체의 태아가 비자기로 인식되지 않게 함

 비고전적 제2형 MHC 분자

 HLA- DM, HLA-DO , LMP2, LMP7, TAP1, TAP2

 HLA-DM 분자는 제2형 분자에 항원펩티드의 결합을 촉진하 고 HLA-DO 분자는 제2형 항원처리 조절자로 기능함

 TAP1, TAP2 분자는 제1형 분자와 항원펩티드의 결합에 관 여함

 LMP2, LMP7의 유전자 산물은 단백질분해소체를 면역단백 질분해소체로 변형시킴 (세포질의 단백질 분해가 증가함)

2. 제1형과 제1형 유전자의 엑손/인트론 배열 ⁽²⁵²⁾

3. MHC 유전자의 유전 ⁽²⁵³⁾

 연관된 MHC 유전자들의 대립유전자 세트는 일 배체형으로 유전됨

(표8.2)



재조합빈도 0.5%(200회의 감수분열 당 1회 재조합)



재조합된 일배체형 대립유전자 세트는 개인의 MHC 다 형성을 만들어냄

 마우스의 MHC 일배체형은 임의의 이탤릭체 위 첨자로 표시함



동종교배종(동형접합자) - H-2^a, H-2^b, H-2^k



이종교배종(이형접합자) - H-2^b/k

동계유전자형 혈통과 유사유전자형 혈통(253)

 동계유전자형 혈통

(syngenic strain)



유전자 자리가 모두 동일한 순계 혈통

 유사유전자형 혈통

(congenic strain)



특정한 1개의 유전자 구역을 제외한 유전자 자리가 모 두 동일한 2 혈통

유사유전자형 혈통 동물 제작

 서로 다른 2 순계 혈통의 마우스를 교배, 역교배, 선택 과정을 여러 번 하여 MHC 유전자만 다른 유 사유전자형 마우스 혈통을 만들 수 있음 (b)

①

서로 다른 동종번식 strains(A, B)을 교배함

②

F₁을 서로 교배하고, 생겨난 F₂에 strain A의 피부조직 을 이식함

③

거부반응을 일으킨 b/b를 strain A(a/a)에 역교배함

④

생겨난 F₁을 서로 교배하고 생겨난 F₂에 strain A의 피 부조직을 이식함

⑤

거부반응을 일으킨 b/b를 strain A(a/a)에 역교배함



10 cycle 이상을 반복하면 strain A의 유전적 배경을 가 지면서 H-2는 strain B의 것을 가진 “congenic strain A_•B”가 탄생함

(b)

(B 유전배경 ½)

(B 유전배경 1/4)

b/b [B 유전배경 (1/2)¹⁰ ] (B 유전배경 ½)

b/b (B 유전배경 1/4)

4. MHC 분자는 공동우성으로 발현된다 ⁽²⁵⁴⁾

 MHC 유전자 자리 내의 유전자들은 공동우성으로 발 현됨

 부계와 모계의 대립유전자가 한 세포에서 동일한 시간에 발 현됨

 일배체형이 서로 다른 순계 마우스 혈통을 교배할 경 우에 F

₁

세대는 양 부모의 대립유전자를 발현함

(8.10a)

 부모는 자손에게 조직적합하고 자손은 부모에게 조직적합 하지 않음 (8.10b)

 사람에서 각 개인은 이형접합체이고 HLA는 고도의 유전적 다형성을 나타냄

(8.10c)

 부모와 자손 간에는 조직적합하지 않음

 형제 간에는 ¼ 의 확률로 조직적합함

5. 제1형과 제2형 MHC 분자의 다양성 ⁽²⁵⁴⁾

 1형과 2형 MHC 분자는 종과 개체 수준에서 다양성을 나타냄

 특정 MHC 분자는 많은 다른 항원펩티드와 결합할 수 있음

 MHC 구역에 따라 기능은 같고 구조가 서로 다른 여러 개의 유 전자가 포함됨 (다유전자성; polygenic)

 HLA-A, -B, -C 분자는 모두 CD8⁺ T 림프구에 항원을 전달할 수 있음

 HLA-DP, -DQ, -DR 분자는 모두 CD4⁺ T 림프구에 항원을 전달할 수 있음

 많은 종류의 항원펩티드를 전달할 수 있음

 MHC 대립유전자는 공동우성으로 발현됨

 생쥐세포에서 1형 분자는 6종류, 2형 분자는 8종류가 발현됨 (8.11)

 사람세포에서 1형 분자는 6종류, 2형 분자는 12종류가 발현됨 (c)

 MHC 유전자 자리의 유전적 다양성이 큼 (표8.3)

 사람에서 1형과 2형 대립유전자의 가능한 조합은 1.7ⅹ10²⁴에 이름

 종 수준에서 제시할 수 있는 항원펩티드의 수는 엄청남

 MHC 다양성이 감소한 집단은 질병감수성이 증가함

DP

α, β DQ

α, β DR

α, β B C A

αβ α β

αβ α β

(Maternal)

(Paternal) (제1형 MHC 분자)

(제2형 MHC의 DQ분자) (c)

Ⅱ Ⅰ

α, βDP DQ

α, β DR

α, β B C A

6. MHC 다형성은 기능적 의미가 있다 ⁽²⁵⁷⁾

 한 종 내에서 MHC 대립유전자들 간의 염기서열 의 차이가 상당히 큼

 MHC 내의 다형성은 주로 항원펩티드 결합 영역 에 분포함

(8.12)



제1형 MHC 분자에서는 α1, α2 영역에 주로 분포함



제2형 MHC 분자에서는 α1, β1 영역에 주로 분포함

 특정 MHC 유전자 또는 일배체형이 특정 질병감

수성과 연관이 있음

(d)

(d)

(강직성 척추염)

(특발성 혈색소철증)

(발작성 수면)

8-3 MHC 역할과 발현 양상 ⁽²⁵⁷⁾

 대부분의 MHC 분자는 다른 세포에 항원을 전달 함

 MHC의 발현은 외부 항원이 존재하지 않을 경우

에도 항상성과 건강을 유지하는 데 중요함

1. MHC 분자의 내인성 항원과 외인성 항원의 제시 ⁽²⁵⁸⁾

 제1형 MHC 분자는 세포 내에 존재하는 항원을 수집하고 전달하는 역할을 수행함



세포질에 외부 단백질(내인성 항원)이 존재할 때 제1형 MHC 분자가 세포 표면에 발현되기 시작함 (항원의 존 재에 대한 경고)



세포질에 외부 단백질이 존재하는 세포(표적세포)는 CD8⁺ T 림프구에 의해 파괴됨

 제2형 MHC 분자는 세포외 공간에서 유래한 항원 펩티드

(외인성 항원)

를 제시함



전문 항원전달세포는 외인성 항원을 T_H 림프구에 제시 하고 외부 침입물질을 제거함

2. 제1형 MHC 분자의 발현 ⁽²⁶⁰⁾

 신체의 모든 유핵세포는 제1형 MHC 분자를 발현 함

 제1형 MHC 분자의 발현 정도는 세포의 종류에 따라 다름



림프구에서 가장 높은 수준으로 발현됨 (세포 단백질 의 1%, 5ⅹ10⁵/세포)



섬유모세포, 근육세포, 신경세포에서 가장 낮은 수준으 로 발현됨

 바이러스에 감염된 세포, 종양세포, 노화된 세포

에서 제1형 MHC 분자는 감소함

 제2형 MHC 분자는 항원전달세포에 제한적으로 발현됨

 제2형 MHC 분자의 발현 정도는 세포의 분화 단계나 활성화 정도 에 따라 다름

 전문 항원전달세포

 수지상세포는 가장 효과적인 항원전달세포임

 제2형 MHC 분자를 지속하여 높은 수준으로 발현함

 보조자극 활성을 가짐

 숫 T_H 림프구를 활성화시킬 수 있음

 대식세포는 항원을 포식한 후에 활성화되어야 제2형 MHC 분자 와 공동보조자극분자 B7(CD80/CD86)를 발현함

 B 림프구는 지속하여 제2형 MHC 분자를 발현함

 비전문 항원전달세포는 염증반응이 있는 동안 제2형 MHC 분자를 발현함

 섬유모세포, 가슴샘상피세포, 신경교세포, 갑상선상피세포, 췌장 베타세포, 혈관내피세포

3. 제2형 MHC 분자의 발현 ⁽²⁶⁰⁾

4. MHC의 발현은 환경에 따라 변경될 수 있다 ⁽²⁶⁰⁾

 제1형 MHC 분자



대부분의 세포에서 지속적으로 발현됨



병원체에 의해 제1형 MHC 분자의 발현이 저해됨

 제2형 MHC 분자



항원전달세포에서 미세환경에 따라 유동적으로 발현 됨



병원체에 의해 제2형 MHC 분자의 발현이 증가함



국소 자극에 의해 활성화되어 제2형 MHC 분자의 발현 이 증가함

 MHC의 발현은 세밀하게 조절됨

1) 유전적 조절인자 ⁽²⁶¹⁾

 세포 외 침입이나 사이토카인의 존재에 의해, 또 는 체내나 체외의 반응에 의해 MHC 유전자의 발 현이 변할 수 있음

 전사인자가 제2형 MHC 유전자 자리의 촉진자에 결합하여 제2형 MHC 유전자의 발현이 증가함



제2형 MHC 전사 활성인자(CⅡTA)



전사인자 RFX

2) 바이러스 간섭 ⁽²⁶¹⁾

 특정 바이러스에 감염되면 세포 표면의 제1형 MHC 유전 자의 전사가 감소함

 사람 거대세포바이러스, B형 간염바이러스, 아데노바이러스 12형

 제1형 MHC의 조합이나 펩티드 이동에 필요한 인자들의 발현 저하 때문에 제1형 MHC 발현이 감소하는 경우도 있 음

 거대세포바이러스 감염 시 바이러스성 단백질이 β₂-microglobulin 에 결합하여 제1형 MHC 분자와 β₂-microglobulin 의 조합을 방해 함 → 세포막으로 제1형 MHC 분자의 이동이 억제됨

 TAP 유전자 발현이 억제되면, 제1형 MHC 분자가 β₂-

microglobulin과 조합하거나 세포막으로 이동하는 것이 억제됨

 제1형 MHC 발현 저하는 T_C 림프구의 표적세포 인지를 감 소시킴

 바이러스의 면역반응 회피를 도와줌

62

3) 사이토카인-매개 신호 ⁽²⁶¹⁾

 MHC 분자의 발현은 다양한 사이토카인에 의해 조절됨

 제1형 MHC 발현을 증가시키는 사이토카인



IFN-α, -β, -γ



TNF-α, -β

 특정 세포에서만 MHC 발현을 조절하는 사이토 카인



IL-4는 휴지기 B 림프구의 제2형 MHC 발현을 증가시 킴



IFN-γ, 코르티코스테로이드, 프로스타글란딘은 B 림프 구의 제2형 MHC 발현을 감소시킴

4) 제2형 MHC 대립유전자의 면역반응에 대한 역할 ⁽²⁶²⁾

 면역반응을 유발할 수 있는 능력은 제2형 MHC 의 일배체형에 의해 결정됨 [면역반응 유전자

(immune response gene; Ir gene)

]

 제2형 MHC의 일배체형에 따른 면역반응의 차이 를 설명하는 모델



항원결정기 선택 모델(determinant-selection model)

 서로 다른 class Ⅱ MHC 분자들은 처리된 항원에 결합하는 능력이 다르기 때문임 (e)



레퍼토리 결함 모델(holes-in-the-repertoire model)

 자기항원과 매우 유사한 외부 항원을 인식하는 수용체를 가 진 T 림프구가 가슴샘에서의 분화 과정에서 제거되기 때문임

(e)

5. T 림프구의 항원펩티드 인지의 자기-MHC 제한 ⁽²⁶²⁾

 T 림프구는 자기 MHC 대립유전자에 의해 제한된 펩티드 를 인지함

 T 림프구는 자기-MHC 분자에 의해 전달되는 항원만을 인식함 (자 기-MHC 제한; self-MHC restriction)

 CD4⁺ T 림프구는 자신과 동일한 제2형 MHC 분자를 가진 대식세포에 전달되는 항원만을 인식하여 증식함 (8.13)

 CD8⁺ T 림프구는 자신과 동일한 제1형 MHC 분자를 가진 세포가 바이러스에 감염된 경우에만 인식하여 살해함 (f)

 T 림프구의 항원을 인식하기 위해서 항원 단백질은 펩티 드로 분해되어야 함

(항원처리)

 T_H 림프구는 항원전달세포 표면의 항원 펩티드를 인식하여 활성 화됨 (8.14)

 T_C 림프구는 바이러스의 외피 단백질보다 내부 단백질을 잘 인식 하고 바이러스 단백질의 짧은 선형 펩티드를 인식함

(f)

6. 서로 다른 항원처리 과정 및 항원전달에 대한 증거 ⁽²⁶³⁾

 면역계는 세포 내부와 외부에서 유래한 항원을 서로 다른 경로를 이용하여 처리하고 제거함

(8.15)

 (세포 안에서 생성되는) 내인성 항원은 세포질 경로를 이용 하여 처리함

 (세포내이입에 의해 확보된) 외인성 항원은 세포내이입 경 로를 이용하여 처리함

 실험적 증거

 제1형 MHC 분자에 의한 항원전달에는 바이러스 단백질 합 성이 필요함

 표적세포가 살아있는 바이러스에 감염되어야 함

 단백질합성 억제제_(ementine)에 의하여 제1형 항원전달이 저해됨

 제2형 MHC 분자에 의한 항원전달에는 살아있는 바이러스 와 증식불능한 바이러스에 의해서도 일어남

 단백질합성 억제제는 제2형 항원전달에 영향이 없음

 세포내이입 과정을 막는 약물(chloroquine)에 의하여 제2형 항원 전달은 저해되지만 제1형 항원전달은 영향이 없음

8-4 내인성 경로를 통한 항원 제시와 전달 ⁽²⁶⁴⁾

 유핵세포에서 단백질은 계속 생산되어 사용된 후 분해됨



세포 단백질들의 평균 반감기 약 2일



변성되거나 미조합된 비정상적인 단백질은 급속히 분 해됨 (10분이내)

 세포 내에 끊임없이 많은 단백질 분해산물이 남음



분해산물 대부분은 아미노산으로 분해되어 재이용됨



분해산물의 일부분은 펩티드로 존재함

 세포는 외래 항원에서 유래한 펩티드의 일부를 채

집하여 제1형 MHC 분자에 결합시킨 상태로 세포

막에 제시함

1. 단백질분해효소복합체에 의한 펩티드 생성 ⁽²⁶⁵⁾

 세포내 단백질은 표준단백질분해효소복합체

(단백질분 해소체; proteasome)

에 의해 짧은 펩티드로 분해됨

(8.16a)

 표적 단백질에는 유비퀴틴이 붙어있음

 면역계에는 사이토카인

(IFN-γ, TNF-α)

에 의해 면역단백 질분해소체가 추가로 발현됨

(8.16b)

 IFN-γ나 TNF-α에 의해 제1형 MHC 구역의 LMP2, LMP7 유 전자가 전사됨

 유전자 산물이 표준단백질분해소체에서 면역단백질분해소 체로의 변환을 촉매함

 면역 단백질분해소체의 기능

 단백질 분해 효율을 증가시켜 제1형 MHC 분자에 결합하는 펩티드 생성을 증가시킴

2. 펩티드는 세포질로부터 rER로 수송된다 ⁽²⁶⁶⁾

 TAP

(transporter-associated with antigen processing)

단백질



rER의 막에 존재하는 수송체 단백질로서 TAP1과 TAP2로 구성됨 ^(8.17a)



ATP-의존적으로 세포질의 아미노산, 당, 이온, 펩티드 등을 rER 내강으로 수송함

 단백질분해소체에 의해 생성된 항원펩티드가

TAP에 의해 rER 내강으로 이동함

^(8.17b)

3. 제1형 MHC 분자와 펩티드의 결합 ⁽²⁶⁷⁾

 제1형 MHC 분자의 α 사슬과 β₂-microglobulin이 합성된 후 안정된 제1형 MHC 분자로 결합하는 데

샤페론

단백질 들이 관여함 (8.18)

 calnexin과 ERp57이 α 사슬에 결합하여 사슬의 접힘을 증진시킴

 β₂-microglobulin이 α 사슬에 결합하면 calnexin이 방출되고 calreticulin과 tapasin이 α 사슬에 결합함

 tapasin에 의해 TAP 수송체와 제1형 MHC 분자가 서로 가까워짐 (TAP을 통해 rER 내강으로 들어온 항원펩티드는 바로 제1형 MHC 분자에 결합됨)

 exoprotease의 일종인 ERAP1는 (결합길이가 맞지 않아) 제1 형 MHC 분자에 결합되지 않은 항원펩티드에서 N-말단 잔기 를 제거함

 펩티드와 결합한 제1형 MHC 분자는 안정성이 증가하고 샤페론 단백질들이 제1형 MHC 분자에서 분리됨

 펩티드와 결합한 제1형 MHC 분자가 골지체를 거쳐 세포 표면으로 운반됨

8-5 외인성 경로를 통한 항원 제시와 전달 ⁽²⁶⁷⁾

 항원전달세포는 포식작용이나 수용체-매개 세포 내이입을 통해 세포 밖의 외인성 항원을 세포 내 로 유입시켜 세포내이입 소포를 형성함

 세포내이입 소포에 유입된 외인성 항원으로부터

항원펩티드가 생성됨

1. 세포내이입 소포에 유입된 항원으로부터 펩티드의 생성 ⁽²⁶⁷⁾

 세포내이입 경로에 의해 세포내이입 소포의 항원 이 펩티드로 분해됨



초기 세포내이입 소포(pH 6.0~6.5), 후기 세포내이입 소포

(pH 5.0~6.0), 리소좀(pH 4.5~5.0)의 산성 구획이 관여함 (8.19)

 내재화된 항원이 각 구획에서 가수분해효소와 낮은 pH에 노 출되어 펩티드로 분해됨



후기 세포내이입 소포에서 항원은 제2형 MHC 분자와 결합하여 펩티드로 분해됨

후기 포식 소포

2. 제2형 MHC 분자의 세포내이입소포로의 운반 ⁽²⁶⁷⁾

 제2형 MHC 분자가 rER에서 생성되면 삼량체 단 백질 불변사슬

(invariant chain; Ii, CD74)

이 제2형 MHC 분자에 결합함

(8.20)

 불변사슬의 기능



제2형 MHC 분자의 결합 틈새에 펩티드의 결합을 방지 함



제2형 MHC 분자의 α 사슬과 β 사슬의 접힘, 제2형 분 자의 rER로부터의 방출과 trans-골지 망상조직에서 세 포내이입 경로로의 이동에 관여함

3. 제2형 MHC 분자와 펩티드의 결합 ⁽²⁶⁹⁾

 불변사슬과 결합된 제2형 MHC 분자는 후기 세포내이입 소포로 이동함

 후기 세포내이입소포와 리소좀 구획을 거치면서 불변사 슬은 분해되어 작은 절편(CLIP)이 결합틈새에 남아있음

(18.20)

 CLIP이 항원펩티드의 미성숙한 결합을 막음

 (항상 발현되어 있는) 비고전적 제2형 분자 HLA-DO가 제 2형 MHC 분자의 결합틈새에서 CLIP 방출을 억제함

 비고전적 제2형 분자인 HLA-DM이 발현되어 CLIP과 항 원펩티드의 치환을 촉진함

 HLA-DM이 제2형 MHC 분자의 β 사슬에 결합하여 CLIP을 제거함

 제2형 MHC 분자의 결합틈새에 항원펩티드가 결합함

내인성 경로와 외인성 경로의 비교

8-6 외인성 항원의 교차 제시 ⁽²⁷¹⁾

 전문 항원전달세포는 세포외 항원을 외인성 경로를 통해 처리하고 항원펩티드를 제2형 MHC 분자와 결 합시켜 세포 표면에 제시함

 항원전달세포는 공동자극 분자를 발현하여 T_H 림프구를 활 성화시킴

 감염된 세포는 세포내 항원을 내인성 경로를 통해 처 리하고 항원펩티드를 제1형 MHC 분자와 결합시켜 세포 표면에 제시함

 (항원전달세포가 아닌) 세포는 감염된 경우에 숫 T_C 림프구 를 활성화시키지 못함 (공동자극분자를 발현하지 않음)

 감염되지 않은 항원전달세포는 외인성 항원을 세포

내이입 경로를 통해 얻은 항원펩티드를 제2형 MHC

분자와 제1형 MHC 분자 모두에 결합하여 제시함 (교

차제시)

^(g)

(g)

1. 주요한 교차제시세포로 보이는 수지상세포 ⁽²⁷¹⁾

 2차 림프기관에 존재하는 수지상세포의 아형이 교차제시를 할 수 있음



수지상세포가 이동 중인 항원전달세포나 죽어가는 감 염세포로부터 떨어져 나온 세포외 공간에서 유래한 항 원을 얻어 교차제시함

2. 교차제시의 기작과 기능 ⁽²⁷¹⁾

 교차제시 기작의 2가지 모델



세포가 제1형 MHC 분자에 외인성 항원펩티드를 적재 하도록 하는 특별한 항원처리 시스템을 가지고 있음



세포가 세포소기관에 내재화된 항원을 즉시 제1형

MHC 분자에 보내주는 전문화된 세포내이입 시스템을 가지고 있음

 교차제시의 기능



항원전달세포가 바이러스 항원을 포획하고 처리하여 감염의 확산을 억제하는 면역반응을 일으킴



항원전달세포가 바이러스에 감염된 세포를 공격하는 T_C 림프구를 활성화시킴

 감염 초기에 바이러스를 파괴하여 바이러스의 신체확산을 방 지함

외인성 항원 교차제시의 조절 (273)

 수지상세포는 외인성 항원을 교차 제시하기 전에 활 성화된 T

_H

림프구의 허가를 받아야 함

 수지상세포에 의해 항원을 전달받은 T_H 림프구는 활성화됨

(8.22a)

 활성화된 T_H 림프구는 공동자극 분자(CD40L)를 통해 수지 상세포가 내재화된 항원을 제1형 MHC 분자에 제시하도록 허가하고

 활성화된 T_H 림프구는 사이토카인(IL-2)을 통해 숫 T_C 림프 구를 활성화시키는 “2차 방식”을 제공함 ^(8.22b)

 교차제시를 허가받지 않은 수지상세포는 T

_C

림프구 의 면역관용을 유도함

 자기단백질이나 비병원성 항원에 대한 T_C 림프구의 (잘못된) 활성 유도를 피함

8-7 비펩티드 항원의 제시 ⁽²⁷³⁾

 비단백질 항원(당지질, 지질단백질)은 비고전적 제1형 MHC 분자인 CD1를 통해 γδ T 림프구에 전달됨

 CD1 분자



분자 구조가 제1형 MHC 분자와 유사함 (8.23)



기능은 제2형 MHC 분자와 동일함



사람에서 5가지의 유전자가 1번 염색체 존재함 (h)

 고전적 MHC 유전자는 6번 염색체에 위치함

 지질 항원의 소수성 부분은 CD1 분자의 결합틈

새에 결합하고 친수성 부분은 노출되어 TCR에

의해 인지됨

(h)