□ 종 설 □ 대한소화기학회지 2002;40:1-14
서 론 1)
넓은 의미의 염증성 장질환에는 급성 감염성 대장염과 같이 원인을 알고 있거나 일과성으로 나타나는 장염을 포 함하여 장에 염증을 보이는 모든 질환이 포함될 수 있다.
그러나 고유 의미의 염증성 장질환은 장에 만성적으로 염 증을 일으키는 원인 불명의 질환인 궤양성 대장염과 크론 병을 말하며 특발성(idiopathic) 염증성 장질환이라고 제한 하여 부르기도 한다. 궤양성 대장염은 병변이 연속적이고
접수: 2002년 7월 2일
연락처: 양석균, 138-736, 서울시 송파구 풍납동 388-1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과 Tel: (02) 3010-3901, Fax: (02) 485-5782 E-mail: [email protected]
대장에만 국한되어 있으며 표재성 염증을 보이는 특징이 있는 반면에 크론병은 병변이 비연속적이고 위장관 어디나 침범하며 전층성 염증을 보인다는 점에서 차이가 있으나 두 질환은 여러 면에서 매우 유사한 양상을 보이기 때문에 구분이 되지 않는 경우가 흔히 있다.2)
염증성 장질환은 서양에는 흔한 병이지만 한국에서는 매 우 드문 질환으로 인식되어 왔다. 특히 크론병으로 진단을 내리고 나면 장결핵의 오진이 아니냐는 시비가 일곤 했다.
그러나 최근 10여 년 사이에 한국에서도 염증성 장질환이
Correspondence to: Suk-Kyun Yang, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center
388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3901, Fax: +82-2-485-5782
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한국인의 염증성 장질환의 현황과 임상적 특징
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실
양 석 균
Current Status and Clinical Characteristics of Inflammatory Bowel Disease in Korea
Suk-Kyun Yang, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
The incidence and prevalence rates of inflammatory bowel disease (IBD) in Korea are still low compared with those of the Western countries, but have been increasing rapidly during the past decades. The data from Japan and Korea suggest that westernization in lifestyles including dietary habits as well as environmental changes caused by industrialization and urbanization are probably responsible for the change in the incidence. Also, the results of the genetic studies from Japan and Korea suggest that there may be some differences in candidate genes which predispose to IBD between Asian and Western countries. The prognosis of IBD in Korea seems to be better than that in the Western countries. It is not certain, however, whether this difference means intrinsic difference of IBD between Korea and Western countries, or reflects the presence of some other factors such as temporal bias. Although further studies are needed, current data suggest that the prognosis of IBD in Korea is at least as good as that in Western countries. (Korean J Gastroenterol 2002;40:1-14)
Key Words: Inflammatory bowel diseases; Colitis, ulcerative; Crohn disease; Korea
대한소화기학회지: 제40권 제1호, 2002
급증하고 있다는 것에 대해 전문가들의 견해가 일치하고 있다.1-3
따라서 본고에서는 염증성 장질환의 발병률 및 유병률 이 높은 서양과 비교하여 한국에서의 염증성 장질환의 역학 및 임상적 특징 등에 대하여 고찰하고, 아울러 염증 성 장질환에 대한 한국에서의 연구 현황에 대해서 살펴 보고자 한다.
염증성 장질환의 역학
1. 연령 및 성비
서양에서의 연구에 의하면 염증성 장질환은 15~35세에서 가장 높은 발병률을 보이며 남녀 간에 비슷한 빈도로 나타난 다. 한국에서의 궤양성 대장염 환자의 발병 또는 진단 당시 평균 연령은 35~40세로 보고되어 있으며 남녀 비는 1:1.1-1.3 으로 여자에서 약간 높은 빈도를 보인다.1,2,4-6또한 크론병의 경우 발병 또는 진단 당시 평균 연령은 20~25세로 궤양성 대 장염에 비해 약 15세 정도 젊은 연령에서 발병하며 남녀 비 는 1.8-2.1:1로 남자에서 호발하는 것으로 보고되어 있다.7,8 일본에서도 크론병의 남녀 비가 약 2:1로 보고되어 있음을 감안하면 그 이유는 분명치 않으나 한국이나 일본에서 크론 병의 남녀 비는 서양과는 현저한 차이가 있음을 알 수 있다.9
2. 발병률 및 유병률 1) 서양
염증성 장질환은 백인에서 흔하고 흑인이나 동양인에서 는 비교적 드물다. 서유럽과 미국의 연구를 종합하면 궤양 성 대장염의 발병률은 인구 10만 명당 6~12명, 유병률은 인 구 10만 명당 70~150명으로 추산되며, 크론병의 발병률은 인구 10만 명당 3~7명, 유병률은 인구 10만 명당 30~100명으 로 추산된다. 따라서 궤양성 대장염이 좀더 흔한 병으로 생 각되지만, 궤양성 대장염의 발병률은 크게 변하지 않고 있 는 반면에 크론병의 발병률은 비교적 최근까지 증가 추세에 있으며 지역에 따라서는 크론병이 더 흔한 곳도 있다.
2) 일본
동양권에서는 염증성 장질환에 대한 정확한 통계가 일 본을 제외하고는 거의 전무한 실정이다. 일본의 경우 궤양 성 대장염 및 크론병이 처음 보고된 것은 각각 1928년과 1935년이며 이들 질환의 발병률이 급격히 증가하기 시작한 것은 1960년대 후반부터로 보인다.10한편 1991년도 궤양성 대장염의 발병률 및 유병률은 인구 10만 명당 각각 1.95명 및 18.12명이며, 같은 해 크론병의 발병률 및 유병률은 인 구 10만 명당 각각 0.51명 및 5.85명으로 보고된 바 있다.11
또한 1998년 통계에서는 크론병의 발병률 및 유병률이 인 구 10만 명당 각각 1.2명 및 13.5명으로 증가하였다.12
3) 한국
한국에서 궤양성 대장염과 크론병이 처음으로 보고된 시 기는 일본의 경우보다 약 30~40년 정도 늦은 1960년대이
다.13,14 그러나 초기의 문헌들을 검토해 보면 기술된 내용이
만성 염증성 장질환이라고 보기 어려운 증례가 다수 포함 되어 있는 것으로 보인다. 최근에는 한국에서도 염증성 장 질환이 증가 추세에 있는 것으로 인식되고 있는데, 실제로 서울대학교병원의 연구에 의하면 서울대학교병원에서 매년 진단되는 궤양성 대장염이나 크론병 환자 수가 1980년대 후반부터 급격히 증가하였다.2,3 이 결과를 놓고 보면 한국 에서 이들 질환이 증가하기 시작한 시기는 일본의 경우보 다 약 20년 정도 늦다는 분석이 가능해진다. 한국에서 아직 대규모 역학조사는 시행된 바 없으나 서울시 송파구와 강 동구에서 시행된 다기관 공동연구에 따르면 궤양성 대장 염의 연간 발병률은 1986~1988년 사이에 인구 10만 명당 0.20명에 불과하던 것이 1995~1997년 사이에 1.23명으로 빠르게 증가하는 추세를 보였으며, 이에 따라 1997년말 현 재 유병률도 인구 10만 명당 7.57명에 이른 것으로 보고되 었다(Fig. 1).1 따라서 한국에서 궤양성 대장염은 아직은 흔 치 않은 질환이지만 발병률은 서양의 1/5-1/10, 유병률은 1/10-1/20 수준에 이르렀으며 지금의 증가 추세가 지속된다 고 가정하면 조만간 발병률은 서양의 수준에 근접할 수도 있을 것으로 보인다. 또한 1995~1997년 사이의 발병률이 앞으로 더 이상 증가하지 않는다고 가정하고, 아울러 35세 에 발병하며, 수명이 65세라고 가정할 경우 궁극적인 유병 률은 인구 10만 명당 36.9명으로 계산된다.9 그러나 실제로 는 발병률이 당분간 더 증가할 것으로 예상되고 수명도 65세 이상으로 생각되므로 유병률은 이 수치보다 더 높아 질 것으로 예상해 볼 수 있다.
Fig. 1. Annual rough incidence of ulcerative colitis in the
Songpa-Kangdong district in Seoul between 1986 and 1997.(Adapted from Yang et al1) 2
양석균. 한국인의 염증성 장질환의 현황과 임상적 특징
크론병의 경우는, 한국에서의 발병률 및 유병률에 대한 연구가 아직은 전무한 실정이다. 다만 1989~2000년 사이에 서울아산병원에서 처음으로 진단된 크론병과 궤양성 대장 염 환자 수의 비율은 약 1:3으로서 궤양성 대장염에 비해 크 론병이 더 낮은 빈도를 보이는 것을 확인할 수 있었다.15그 러나 새로 진단되는 크론병과 궤양성 대장염 환자 수의 비 율을 연도별로 분석해 보면 1989~1991년 사이에는 크론병 환자의 비율이 궤양성 대장염에 비해 약 20%에도 미치지 못했지만 1998~2000년 사이에는 약 50%에 가깝게 증가하였 다.15 따라서 한국에서는 아직 궤양성 대장염보다 크론병이 더 드문 병이기는 하지만 더 빠른 속도로 증가하고 있다고 추정해 볼 수 있다. 그러나 이런 병원 단위 연구는 단지 추 정에 도움을 주는 자료에 불과할 뿐이며 앞으로 구체적인 지역 단위 연구에 의해 증명되어야 할 것이다.
3. 가족력
염증성 장질환은 가족 내의 발병률이 증가하는 것으로 알 려져 있다. 서양의 경우 염증성 장질환 환자의 10~20%는 염 증성 장질환의 가족력을 갖고 있는 것으로 보고되어 있다.16 한국에서는 비교적 최근까지 가족 내의 발병에 대한 보고가 없었으나 최근에 궤양성 대장염 환자의 1.6~2.0%에서 궤양성 대장염의 가족력이 보고되었다.6,17 이러한 수치는 서양에 비 해서 매우 낮은 수치이지만 궤양성 대장염 환자의 1대 관계 가족에서 궤양성 대장염 발병의 위험도는 일반인에 비해 약 25배로서 서양의 경우와 차이가 없다.17 또한 이러한 현상은 일본에서도 똑같이 관찰할 수 있다.18따라서 한국이나 일본 에서 궤양성 대장염의 가족력의 빈도가 낮은 이유는 아마도 서양보다 유병률이 낮은 것에 기인하는 것으로 보인다.9,17한 편 크론병의 가족력에 대한 국내 연구는 아직 없다.
Table 1. Genetic Factors in the Etiology of IBD
Factor Ulcerative colitis Crohn's disease Ethnic and familial incidence
First-degree relatives Monozygotic twins Genetic abnormalities
HLA-DR2 NOD2 mutation Gene products and markers
Increased gut permeability Defective colonic mucus pANCA
ASCA
5%
10%
Increased (Japanese) -
- Yes Yes -
10%
60%
-
Increased (Caucasian)
Yes - - Yes
ASCA, anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies; pANCA, perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (Modified from Rampton DA and Shanahan F19)
발병 원인 및 기전에 대한 국내 연구
1. 유전적 소인
염증성 장질환의 발생에 유전적 소인이 관련되어 있다는 것은 매우 잘 알려져 있다(Table 1).19그러나 1차적 감수성 유전자(primary susceptibility gene)가 무엇인지는 아직 잘 모르고 있다. 지금까지 연구되어 오고 있는 후보 유전자로 는 HLA class II, Interleukin-1 receptor antagonist, TNF microsatellites, ICAM-1 등 매우 다양하며, 최근에는 크론 병과 NOD2가 연관이 있음이 보고되기도 하였다.20,21 이러 한 유전자들이 한국의 염증성 장질환 환자들의 발병 및 임 상경과에 어떤 관계를 보이는지를 확인하는 것은 매우 중 요한 작업이다.
1) 유전자 연구 (1) HLA-DR
HLA-DR과 궤양성 대장염과의 관계에 대한 연구들을 종합하여 분석한 결과에 의하면 positive association을 보 인 HLA-DR은 DR2, DR9 및 DRB1*0103이며, negative association을 보인 HLA-DR은 DR4로 알려져 있다.22이중에 서 가장 연구가 많이 된 것은 HLA-DR2인데 일본 연구들은 한결같이 HLA-DR2가 궤양성 대장염과 관련 있다고 보고한 데 비해 서양 연구들은 일치하지 않은 결과를 보이고 있다.
HLA-DR2를 좀더 분석해 보면 종전에 DR2로 알려진 것은 현재는 DR15와 DR16으로 세분되어 있다. 또한 분자학적 방 법을 이용할 경우 DR15는 다시 DRB1*1501부터 1504까지 4개의 allele로 세분되며 이중에서 특히 DRB1*1502가 궤양 성 대장염과 관련되어 있을 것으로 생각되고 있다.
3
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 1, 2002
한국의 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 시행된 연구23 에서도 HLA-DR2의 빈도는 궤양성 대장염 환자군(n=70)에 서 42.9%, 대조군(n=182)에서 20.3%로 유의한 차이를 보였 다. 또한 DRB1*1502의 빈도 역시 궤양성 대장염 환자군에 서 21.4%로서 대조군의 5.5%보다 유의하게 높은 빈도를 보였다. 그러나 Caucasian 연구에서 관련이 있다고 보고된 DRB1*0103은 한국의 경우 환자나 대조군 모두에서 1예 도 발견할 수 없었다. 따라서 한국은 일본과 마찬가지로 HLA-DR2 특히 DRB1*1502가 궤양성 대장염과 positive association 관계에 있다고 할 수 있다. 그러나 이것이 1차적 감수성 유전자라고 단정할 수는 없다. 실제 1차적 감수성 유전자는 따로 있고 DRB1*1502가 그 유전자와 linkage disequilibrium 관계에 있을 가능성이 있기 때문이다.
한편 환자의 유전자형(genotype)에 따라 질병의 발현형 (phenotype)이 어떻게 달라지는지를 규명하는 것은 유전자 형에 따른 임상경과나 치료 반응을 예측하고 치료 방침을 정하는 데 도움을 줄 수 있기 때문에 매우 흥미로운 작업 이라고 할 수 있다. 일본의 한 연구에서는 45명의 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 분석한 결과 DRB1*1502가 있 을 경우 치료에 반응을 보이지 않을 가능성이 높다고 하 였다.24 반면에 70명의 한국인 궤양성 대장염 환자에서 DRB1*1502의 유무에 따라 궤양성 대장염의 경과가 어떻 게 달라지는지를 알아본 바에 의하면 DRB1*1502 음성 환 자(n=55)는 25%에서 수술을 받은 반면에 DRB1*1502 양성 환자(n=15)에서는 1예도 수술을 받지 않음으로써 유의한 차이를 보였다.23 따라서 저자들은 DRB1*1502가 양성인 사람들은 궤양성 대장염에 더 잘 걸리지만 경과는 오히려 양호할 가능성을 제시하였다.23 그러나 최근의 일본의 연 구에서는 220명의 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 조사 한 결과 DRB1*1502 유무에 따라 병변의 범위나 수술률 등에 차이가 없었다.25
(2) TNF polymorphism
1996년 이후 TNF 유전자의 5´-flanking region에 있는 polymorphism이 크론병과 연관성이 있다는 논문들이 발표 되고 있다. 서양에서는 주로 TNF 유전자의 -238과 -308 위 치의 polymorphism이 거론되고 있으나 일본에서는 -1031C, -863A 및 -857T allele이 크론병과 관계가 있다고 보고되었 다.26 한국에서도 경희대와 서울아산병원의 공동연구에서 일본의 연구에서와 같은 allele이 크론병과 연관되어 있을 가능성을 보고하였다.27
(3) NOD2
2001년도에 미국 그룹의 Ogura 등20과 유럽 그룹의 Hugot 등21은 NOD2 유전자의 변이가 크론병에 대한 유전학적 감
수성을 증가시킨다고 발표하였다. 그러나 NOD2 유전자의 변이는 단지 연구 대상이 되었던 민족에서 크론병 발병의 감수성이 높아지는 것을 의미할 뿐 NOD2가 크론병의 유일 한 원인 유전자라는 뜻은 아니다. 또한 NOD2 유전자의 변 이가 크론병의 발병에 미치는 영향은 민족에 따라 차이가 있을 수 있다. 세브란스병원과 서울아산병원 및 독일의 공 동연구에 의하면 한국에서는 크론병의 발병과 NOD2 유전 자의 변이 사이에 별다른 관련이 없어 보인다.28최근의 일 본 연구에서도 일본의 크론병은 NOD2 변이와 별다른 관계 가 없다고 하였다.29
2) 준임상적 표지자 연구 (1) pANCA 및 ASCA
Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody (pANCA) 와 anti-Saccharomyces cerevisiae antibody (ASCA)는 궤양 성 대장염과 크론병의 감별에 도움이 된다. 즉, pANCA는 궤양성 대장염 환자의 60~70%에서 양성이고 크론병 환자 의 5~10%에서 양성인 반면에 ASCA는 크론병 환자의 60~70%에서 양성이고 궤양성 대장염 환자의 10~15%에서 양성이다. 따라서 두 가지 검사를 동시에 시행할 경우 두 질환 사이의 판별력을 높일 수 있다.30 한 연구에 의하면 pANCA가 양성이고 ASCA가 음성일 경우 궤양성 대장염 진단에 대한 민감도는 57%, 특이도는 97%인 반면에, pANCA가 음성이고 ASCA가 양성일 경우 크론병 진단에 대한 민감도는 49%, 특이도는 97%라고 하였다.31
한국의 궤양성 대장염 환자에서는 pANCA 양성률이 서 양의 연구들과 마찬가지로 58~71%로 보고되었다.32,33 그러 나 다른 국내 연구에서는 궤양성 대장염에서 pANCA의 양 성률이 44%, 크론병 환자에서 ASCA 양성률이 49%로 다 소 낮은 양성률을 보였다.34이 연구는 pANCA가 양성이고 ASCA가 음성일 경우 궤양성 대장염 진단에 대한 민감도는 36%, 특이도는 98%인 반면에, pANCA가 음성이고 ASCA 가 양성일 경우 크론병 진단에 대한 민감도는 48%, 특이도 는 87%라고 하였다. 이 연구는 또한 ASCA는 크론병에서 뿐만 아니라 베체트 장염에서도 42%의 양성률을 보였다고 하였다.
(2) 장 투과성
1980년대 초반에 크론병 환자의 일부에서 장 투과성의 증가가 증명된 이후 이러한 현상이 염증의 결과인지 아니 면 원인적 요인으로 작용하는지에 관하여 연구가 진행되어 왔다. 장 투과성은 크론병의 중증도와 관계 있으며 발병에 앞서 증가하고 성공적인 치료 후에 감소하며 재발을 예측 하는 데 도움이 된다.35 Hollander 등36은 크론병 환자뿐 아 니라 크론병 환자의 건강한 직계 가족에서도 장 투과성이 4
Yang. Current Status and Clinical Characteristics of Inflammatory Bowel Disease in Korea
증가되어 있다고 보고하면서 유전적인 장 투과성의 항진이 크론병의 원인적 요인일 것이라고 추론하였다. 반면에 Peeters 등37은 크론병 환자의 건강한 배우자에서도 장 투과 성이 항진되어 있으므로 장 투과성의 항진은 유전적인 소 인보다는 환경적 요인에 의할 것이라고 주장하였다. 그러 나 또 다른 연구는 기저 장 투과성은 환경적 요인에 의하지 만 유발 장 투과성의 증가는 유전적 소인이 작용할 것이라 는 견해를 보였다.38
국내의 연구에서도 크론병 환자의 직계 가족의 29~43%
에서 장 투과성이 증가되어 있었으며,39,40 또한 크론병 환자 의 장 투과성의 증가와 ASCA와는 상관관계가 없으므로 ASCA는 크론병의 항진된 장 투과성에 의한 이차적 산물이 아니라고 하였다.40
2. 환경적 요인 1) 흡연
염증성 장질환의 발병과 관련하여 수많은 환경적 요인 들이 연구되어 왔다(Table 2). 환경적 요인 중에 가장 흔히 언급되는 것은 감염이나 음식이지만 염증성 장질환의 발 병과 관련되어 있다고 증명된 병원체나 음식은 아직 없다.
오히려 염증성 장질환의 발병 및 경과에 영향을 미치는 변수로서 가장 많이 연구되고 확실하게 인정되는 환경적 요인으로는 흡연을 들 수 있다. 즉, 1982년에 처음으로 Harries 등41이 흡연을 하면 궤양성 대장염에 덜 걸린다고 보고한 이래 수많은 연구들이 이를 뒷받침하였다. 또한 meta-analysis의 결과 흡연력이 없는 비흡연자의 발병 위험 도를 1이라고 할 때 현재 흡연자는 위험도가 0.4로 감소하 고, 반면에 흡연을 중단한 과거 흡연자는 발병 위험도가 1.7로서 흡연력이 없는 비흡연자보다도 오히려 더 증가한 다고 알려졌다.42
Table 2. Possible Environmental Disease-modifying Factors in IBD
Factor Ulcerative colitis Crohn's disease
Cigarettes
Non-smoking Smoking Dietary factors Infection Drugs
NSAIDs Antibiotics Oral contraceptives Appendiceal inflammation Stress
Yes - Milk (rarely) Enteric infections
Yes Yes Yes Yes Yes
- Yes Various
M. paratuberculosis, measles
Yes Yes Yes - Yes (Adapted from Rampton DA and Shanahan F19)
한편 크론병에서는 흡연을 하면 크론병의 위험성이 증가 한다고 알려져 있다. Meta-analysis에 의하면 크론병 발병의 위험성은 흡연자에서 비흡연자보다 2배 이상 증가하며, 과 거 흡연자도 현재 흡연자보다는 덜하지만 비흡연자에 비해 위험성이 증가한다.42또한 흡연은 크론병 환자에서 재발과 수술의 위험성을 증가시킨다.
2) 충수돌기
1987년도에 Gilat 등43은 궤양성 대장염의 발병과 관련된 인자를 찾기 위해 수많은 변수들을 분석하였는데 그 결과 궤양성 대장염 환자에서는 대조군보다 충수절제술의 빈도 가 훨씬 낮다는 것을 발견하였다. 그러나 그들은 이러한 결과를 특별히 중요시하지 않았고 다른 어느 누구도 여기 에 관심을 갖지 않았다. 그로부터 7년이 지난 1994년도에 Rutgeerts 등44이 “충수 절제술을 하면 궤양성 대장염이 예 방된다”라는 자극적인 제목의 논문을 발표한 이후로 여러 연구들이 한결 같이 대조군에 비해 궤양성 대장염 환자에 서 충수절제술의 빈도가 낮음을 보고하였다.
국내에서도 궤양성 대장염 환자군에서의 충수절제술의 빈도는 단지 1.5% (3/201)인 반면에 대조군에서는 13.4%
(27/201)로서 유의한 차이가 있다고 보고된 바 있다.45 특히 이 연구는 기존의 연구들과는 달리 성별과 나이뿐만 아니 라 궤양성 대장염과의 관련성이 잘 알려진 흡연 인자까지 도 대응시킨 환자-대조 연구를 시행함으로써 충수절제술과 궤양성 대장염 발병 위험도 사이의 역상관관계를 좀더 확 실히 증명하였다.
한편 1997년도에 궤양성 대장염과 충수돌기와의 관련성 에 관한 다른 종류의 논문이 발표되었다. 즉, D'Haens 등46 은 20명의 좌측 결장염 환자들에서 대장내시경검사를 시행 한 결과 이중 75%에서 주병변과 따로 떨어져서 맹장부에 5
대한소화기학회지: 제40권 제1호, 2002
염증이 있었다는 연구 결과를 발표하였다. 전통적으로 궤 양성 대장염에서는 건너뛰기 병변(skip lesion)이 없다고 알 려져 왔는데 이와 같이 맹장부에 건너뛰기 병변이 흔히 존 재한다는 연구 결과는 기존의 개념을 뒤엎는 것이며, 충수 돌기가 궤양성 대장염의 발병에 모종의 역할을 할 가능성 을 뒷받침하는 것이라고 할 수 있다. 그러나 이 연구의 대 상은 이미 오래 전부터 궤양성 대장염으로 진단받고 치료 받던 환자들이었기 때문에 치료의 결과 병변이 부분적으로 호전되어 마치 따로 떨어져 있는 것처럼 보일 가능성을 배 제할 수 없다는 문제점이 있다.
한편 국내에서도 비슷한 시기에 이와 같은 종류의 연구 가 시행되었다. 즉, 1996년 3월부터 1997년 11월 사이에 궤양성 대장염으로 인해 대장내시경검사를 받은 158명의 환자 중에서 맹장까지 대장내시경검사가 이루어졌고, 검 사 당시 활동성 병변이 있었으며, 주병변이 간만곡부보다 근위부에는 없는 94명의 환자를 대상으로 충수 개구부 염 증의 빈도를 조사한 결과 대상 환자의 26%에서 충수 개 구부 염증이 건너뛰기 병변으로서 존재하고 있었다.47 이 연구는 또한 과거에 이미 진단받은 66명과 새로 진단된 28명에서 충수 개구부 염증의 빈도를 조사한 결과 유의한 차이가 없었으므로 충수 개구부 염증은 치료의 결과 생긴 것이 아니라고 하였으며, 병변의 범위에 따라 충수 개구부 염증의 빈도를 조사한 결과 주병변의 범위가 좁을수록 충 수 개구부 염증의 빈도가 유의하게 높았다고 하였다. 따라 서 궤양성 대장염에서는 건너뛰기 병변으로서 충수 개구 부 염증이 흔히 존재하며, 이것은 주병변의 범위가 좁을수 록 높은 빈도로 나타나고, 치료의 결과가 아니라 처음부터 존재한다고 말할 수 있다.
Table 3. Immune and Inflammatory Response in IBD
Ulcerative colitis Crohn's disease Humoral immunity
Association with autoimmune disease (e.g. Hashimoto's thyroiditis, SLE) Autoantibody production
(e.g. anti-colon antibody, pANCA) Cell-mediated immunity
Mucosal infiltrate T-cell reactivity Cytokine profile
Th response Other cytokines
Strong Common
Non-granulomatous; neutrophils prominent
Normal/decreased
Non-Th1 (IL-10, IL-4, IL-13) IL-1, IL-6, IL-8
Weak Rare
Granulomatous;
T cells prominent Increased
Th1 (IL-2, IFN, IL-12, TNF-α) IL-1, IL-6
IFN, interferon; IL, interleukin; pANCA, perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody; SLE, systemic lupus erythematosus; Th, T-helper cell; TNF, tumour necrosis factor
(Adapted from Rampton DA and Shanahan F19)
그러나 건너뛰기 병변으로서의 충수 개구부 염증의 임상 적 의미가 과연 무엇인지는 아직 확실하지 않다. 박 등48은 충수 개구부 염증의 유무에 따라 임상적 경과를 분석하였 는데 충수 개구부 염증이 있는 경우 누적 재발률, 스테로이 드 사용 빈도 및 수술률이 낮은 경향을 보였지만 유의한 차 이는 없었다고 하였다. 그러나 최근에 Matsumoto 등49은 충 수 개구부 염증이 있는 경우 그렇지 않은 경우에 비해 관해 율이 유의하게 높다고 주장하였다. 따라서 여기에 대해서 는 좀더 연구가 필요하리라고 여겨진다.
최근에 Eri 등50은 6명의 불응성 원위부 결장염(refractory distal colitis) 환자에서 충수절제술을 시행한 결과 5명은 임 상적으로 완전 관해에 도달하였고 1명은 호전을 보였다고 보고하였으며, 따라서 충수절제술이 안전하고 효과적인 치 료법이 될 수 있을 것임을 시사하였다.
3. 면역 및 염증반응
염증성 장질환의 초기 발병인자는 잘 모르지만 일단 유 발된 염증이 면역 조절의 이상으로 인하여 지속되고 증폭 되는 것으로 생각되고 있다(Table 3). 염증성 장질환에서 연구되어 온 염증의 매개 물질로는 TNFα나 chemokine 등 의 cytokine, LTB4나 PGE2 등의 eicosanoid, EGF, TGFβ 등의 growth factor, ICAM-1 등의 adhesion molecule 및 reactive oxygen metabolite 등 매우 다양하다. 이중 국내에 서 연구된 것으로는 TGFβ와 각종 chemokine을 들 수 있 다.
1) TGFβ
Hahm 등51은 장에서 TGFβ신호전달의 선택적 소실이 6
양석균. 한국인의 염증성 장질환의 현황과 임상적 특징
염증성 장질환에서의 조직 손상에 미치는 영향을 알아보기 위하여 제2형 TGFβ수용체의 우세음성 돌연변이(dominant negative mutant)를 장의 조직 특이성 촉진자(promoter)인 ITF/TFF3의 통제하에 발현시킨 ITF-dnRII로 불리는 형질전 환 생쥐(transgenic mice)를 개발하였다. 그 결과 ITF-dnRII 형질전환 생쥐는 특정무균(specific pathogen free) 상태가 아닐 경우 자연적인 대장염이 발생하며, 특정무균 상태에 서도 dextran sodium sulphate에 의한 염증성 장질환의 감수 성이 증가하였다. 따라서 Hahm 등은 장에서 TGFβ신호전 달의 선택적 소실이 염증성 장질환의 발생에 기여할 것이 라고 주장하였다.
2) Chemokines
Yang 등52은 궤양성 대장염의 염증반응에서 chemokine의 역할을 규명하기 위하여 대장점막에서 chemokine의 발현 과 이에 대한 스테로이드의 효과를 평가하였다. 대장점 막에서 C-X-C chemokine인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, ENA-78 및 IP-10과 C-C chemokine인 MCP-1, MIP-1β및 RANTES의 mRNA의 발현은 정상인보다 궤양성 대장염 환자에서 유의하게 높았으나 C-chemokine인 lymphotactin 은 차이가 없었다. 또한 IL-8, GROα, ENA-78 및 MCP-1 의 분비 역시 환자군에서 유의하게 높았고, TNFα의 자극 에 의해 유의하게 증가하였으며, dexamethasone에 의해 유 의하게 감소하였다. 따라서 Yang 등은 다양한 종류의 chemokine들이 궤양성 대장염의 병태생리에 관여할 것이 라고 주장하였다.
한국인의 염증성 장질환의 임상적 특징
1. 진단 과정 1) 궤양성 대장염
서울아산병원의 연구에서는 증상의 발현부터 진단까지 소요된 기간의 중간값이 8개월(0~144개월)이었으며,4 세브 란스병원의 연구에서는 평균 20.4±28.9개월(1~156개월)이 었다.6 경증의 궤양성 대장염 환자는 정상적인 형태를 갖춘 변을 보면서 간혹 피가 묻어 나오는 정도의 증상만을 보이 는 수가 많으므로 치핵 출혈로 오진되는 경우가 흔히 있다.
반면에 중증 환자는 심한 설사, 혈변 및 복통과 함께 발열 등을 동반하기도 하므로 급성 감염성 장염과 감별이 어려 운 경우도 있다. 실제로 처음으로 방문한 의료기관에서 궤 양성 대장염 환자에게 붙여진 진단명의 종류를 분석한 국 내의 연구에 의하면 궤양성 대장염으로 올바르게 진단된 경우는 31.3%에 불과하였으며, 그 밖에 치핵 16.7%, 이질 8.7%, 과민성 장 증후군 9.3% 등으로 잘못 진단되었다고
보고되었다.53 한편 대장증상을 호소하는 환자에게 대장내 시경이나 S상결장경검사 대신에 대장조영술검사를 시행하 는 경우가 종종 있는데, 궤양성 대장염의 진단에 있어 대장 조영술검사의 민감도를 조사한 연구에 의하면 대장조영술 검사는 광범위 결장염 환자의 경우 100% 발견할 수 있지 만, 병변의 범위가 감소함에 따라 민감도가 현저히 감소하 여 직장염의 경우는 단지 50%의 민감도를 보이므로 주의 를 요한다고 하였다.53
2) 크론병
서울아산병원의 연구에서는 증상의 발현부터 진단까지 소요된 기간이 평균 28.2±33.6개월이었으며,7 서울대학교 병원의 연구에서도 평균 32개월로 비슷하였다.8 따라서 크 론병은 궤양성 대장염에 비해 진단까지 더 오랜 기간이 소 요됨을 알 수 있다. 한국의 경우 크론병의 진단에서 가장 문제가 되는 것은 장결핵과의 감별이라고 할 수 있다. 따라 서 감별이 어려울 경우 항결핵제를 시도해 보는 것이 일반 적인 방법인데 크론병 환자에서 크론병으로 확진되기 전에 항결핵제를 시도한 비율은 42~45%에 이르는 것으로 보고
되었다.7,8,54 그러나 크론병에 대한 경험이 축적됨에 따라
이 비율은 점차 감소하는 것으로 보인다(미발표 자료). 또 한 항결핵제를 시도한 크론병 환자의 일부에서 항결핵제 복용 초기에 일시적이나마 증상의 호전을 가져와서 조기 진단에 지장을 초래하기도 하는데 서울대학교병원의 연구 에서는 이러한 환자의 비율이 19%라고 하였다.3 한편 베체 트 장염 역시 크론병과의 감별에서 문제가 될 수 있는데 베 체트 장염은 내시경검사상 비교적 특징적인 궤양을 보이므 로 궤양의 모양, 숫자, 분포 등을 분석할 경우 대부분 크론 병과의 감별이 가능한 것으로 보고되었다.55-57
2. 병변의 범위 또는 분포 1) 궤양성 대장염
병변이 직장에 국한된 경우를 직장염, 비장 만곡부 이하 까지 침범한 경우를 좌측 결장염, 비장 만곡부보다 근위부 까지 침범한 경우를 광범위 결장염으로 분류할 때 각각의 비율은 서울대학교병원의 연구에서는 27.5%, 38.7%, 31.7%
였으며,2 세브란스병원의 연구에서는 24.1%, 48.1%, 27.8%
였다.6 반면에 서울아산병원의 연구에서는 각각의 비율이 40.3%, 27.2%, 32.5%로 직장염 환자의 비율이 상대적으로 높았다.5
한편 진단 당시의 직장염 환자의 비율은 환자 모집의 완 전도를 반영하는 지표가 될 수 있으며, 대부분의 서양의 지 역 단위 연구에서 직장염 환자의 비율은 1/3 정도라고 보고 된 바 있다.58 한국에서도 서울시 송파구와 강동구에서 시 행된 연구에서는 직장염이 34.0%, 좌측 결장염이 35.1%, 7
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 1, 2002
광범위 결장염이 30.9%였다.1 따라서 병변 범위의 관점에 서 볼 때 한국의 궤양성 대장염은 서양과 차이가 없으며, 서울아산병원의 연구가 지역 단위 연구에 가장 근접한 것 으로 보인다. 이는 서울아산병원의 연구의 경우 타병원에 서 진단된 후 의뢰되어 온 환자들 중에는 증상이 심한 환자 들의 비율이 높을 것이라는 가정하에 이들을 제외하고 순 수하게 서울아산병원에서 처음으로 진단된 환자들만을 대 상으로 분석하였기 때문으로 생각된다.4
2) 크론병
크론병의 임상양상은 병변의 위치에 따라 차이를 보인 다. 크론병은 약 20~30%에서는 대장만 침범하며, 20-30%
는 소장만 침범하고, 40~60%는 대장과 소장을 동시에 침범 하는 것으로 알려져 있다. 또한 드물게 구강, 식도, 위, 또는 십이지장을 침범하기도 한다.
한국인의 크론병의 병변 분포는 서울대학교병원의 연구 에 의하면 소장형이 19%, 대장형이 23%, 소장 및 대장의 혼합형이 58%였으며,8 서울아산병원의 연구에서는 각각의 비율이 20%, 14%, 66%였다.7 또한 삼성서울병원의 연구에 서는 각각 11%, 23%, 66%였다.54따라서 한국의 크론병 환 자에서 소장형은 10~20%, 대장형은 15~25%, 소장 및 대장 의 혼합형은 55~65%로 추정된다.
3. 임상증상 및 검사실 소견 1) 궤양성 대장염
궤양성 대장염의 증상은 직장 출혈과 설사가 대표적이며 그 밖에 점액변, 후중, 긴급배변, 변실금, 복통, 직장통 등이 동반되기도 하고, 전신적인 증상으로서 식욕 부진, 메스꺼 움, 구토, 피로감, 체중 감소, 발열 등을 나타내기도 한다.59 이러한 증상의 발현 빈도나 중증도는 병변의 중증도나 범 위에 따라 차이를 보이게 된다. 세브란스병원과 서울아산 병원의 연구에서도 직장 출혈(95~97%)과 설사(72~89%)가 가장 흔한 증상으로 보고되었다.4,6
궤양성 대장염 환자는 병변의 범위가 넓어도 염증이 심 하지 않으면 신체검진상 대개 정상 소견을 보이지만 염증 이 심한 경우에는 복부 압통, 복부 팽만, 장음 감소 등의 소 견을 보일 수 있으며 발열, 빈맥 또는 탈수 등의 전신 소견 도 나타날 수 있다. 병이 진행된 경우는 체중 감소나 영양 실조 등의 소견을 보일 수 있으며 빈혈이나 저알부민혈증 등으로 인해 부종이 나타나기도 한다.59
궤양성 대장염 환자에 있어 검사실 소견은 혈액학적 또 는 생화학적 이상을 찾아내거나 궤양성 대장염의 활성도 평가에 도움이 된다. 그러나 궤양성 대장염은 주로 임상증 상이나 내시경 소견으로 중증도를 평가하게 되므로 검사실 소견은 활성도 평가에 단지 보조적인 역할을 수행하게
된다.59 혈액학적 검사상 빈혈, 백혈구 증가 또는 혈소판 증가 등의 소견을 종종 관찰할 수 있으며 생화학적 검사 상 이상 소견으로는 중증 환자에서 저알부민혈증, 저칼륨 혈증 등이 나타날 수 있다. 저알부민혈증은 점막 손상의 유용한 표지자로서 예후와 관련이 있다. 지방간으로 인해 aminotransferase의 경미한 증가가 나타날 수 있는데 이것은 궤양성 대장염이 호전되면 정상으로 돌아간다. 궤양성 대장염의 염증을 반영하는 표지자로는 적혈구 침강속도, C-reactive protein (CRP), orosomucoid 등이 있다. CRP의 상승은 수술의 필요성과 유의한 상관관계를 보이며, 직장-S 상결장염과 광범위 결장염을 구분하는 데 가장 유용한 지 표이다.
2) 크론병
크론병의 주증상은 복통과 체중 감소 및 설사이다. 서울 대학교병원과 서울아산병원의 연구를 종합하여 보면 복통 은 93~96%, 체중 감소는 80~86%, 설사는 73~76%에서 나 타난다.7,8 그 밖에 항문주위에 치루, 치열 및 농양 등의 증 상이 흔히 나타나는데 이러한 항문 주위 증상은 한국의 크 론병 환자의 약 절반에 가까운 환자에서 나타났으며, 특히 치루는 전체 크론병 환자의 32-37%에서 보고되었다.7,8 항 문주위 증상은 크론병의 다른 증상이 나타나기 전에 먼저 발현되는 수가 흔히 있다고 알려져 있는데 서울아산병원의 연구에 의하면 크론병 환자의 19%는 크론병으로 진단을 받기에 앞서 치루로 수술받은 병력을 갖고 있었다.7 크론병 환자에서는 치루 외에도 다른 부위에 누공이 생길 수 있는 데 서울대학교병원과 서울아산병원의 연구에서는 이 비율 을 각각 18%와 17%로 보고하였다.7,8
신체검진상 경증 환자는 정상으로 보일 수도 있으나 중 증 환자는 체중 감소나 영양 실조 등의 소견을 보일 수 있 으며 빈혈이나 저알부민혈증 등으로 인해 부종이 나타나기 도 한다. 또한 복부 압통과 함께 궤양성 대장염 환자에서와 는 달리 우하복부 종괴가 흔히 만져진다.
크론병에서는 여러 가지 검사실 항목에서 이상 소견을 보일 수 있으며 이중 일부 항목은 크론병의 활성도를 반 영할 수 있는 표지자로 간주되어 왔다. 서울아산병원의 연 구60에 의하면 크론병으로 처음 진단받을 당시 비정상적인 검사실 소견을 보일 확률은 CRP의 증가가 85.3%, 혈색소 의 감소가 70.6%, ESR의 증가가 69.1%, 혈소판의 증가가 42.6%, 알부민의 감소가 42.6%, 백혈구의 증가가 11.8%였 다. 또한 이상의 6가지 검사실 항목 중 적어도 1가지 이상 의 항목에서 이상 소견을 보일 확률은 98.5%로 매우 높았 다. 반면에 과민성 장 증후군 환자에서는 이러한 검사실 항 목에서 이상 소견을 보일 확률이 매우 낮으므로 이러한 검 사실 항목들은 크론병을 진단내리기 위한 소장 및 대장검 8
Yang. Current Status and Clinical Characteristics of Inflammatory Bowel Disease in Korea
사가 필요한 환자들을 선별해 내는 데 매우 유용하게 활용 될 수 있다.60
4. 중증도 1) 궤양성 대장염
궤양성 대장염의 중증도의 분류법은 매우 다양하지만 아 직 만족스러운 분류법은 없는 실정이다. 그 중에서 가장 오 래되었고 가장 널리 인용되는 분류법은 Truelove와 Witts의 분류법이다.61한국의 궤양성 대장염 환자의 중증도에 대한 연구는 많지 않으며 그나마 대상의 선별 방법이나 중증도 의 분류법이 서로 달라 정확한 비교는 불가능하다. 세브란 스병원에서는 Truelove와 Witts의 분류법에 따라 중증도를 평가한 결과 경증이 26.2%, 중등증이 43.9%, 중증이 29.9%
라고 보고하였다.6 한편 서울아산병원에서는 Truelove와 Witts의 분류법을 약간 변형시킨 방법62을 이용하여 분류한 결과 경증이 42.2%, 중등증이 39.8%, 중증이 18.0%라고 보 고하였다.4 또한 서울대학교병원에서는 Truelove와 Witts의 분류법과 Gomes의 분류법63을 일부 수정하여 분류한 결과 경증이 47.5%, 중등증이 32.9%, 중증이 19.6%라고 보고하 였다.2
2) 크론병
크론병은 활성도의 평가가 궤양성 대장염보다 더 어려워 아직 만족할 만한 지표가 없는 실정이다. 따라서 지금까지 개발된 지표들은 임상적으로 쓰이기보다는 연구 목적으로 쓰이는 수가 많다. 지금까지 개발된 지표들 중 가장 널리 쓰이는 것은 1976년 National Cooperative Crohn's Disease Study에서 개발한 크론병의 활성도 지표(Crohn's disease activity index, CDAI)이다.64 한국의 크론병 환자의 중증도 에 대한 연구는 CDAI를 이용한 서울아산병원의 연구가 있 다.7 이 연구에 의하면 경증이 47.6%, 중등증이 38.8%, 중 증이 4.9%였다. 그러나 이 연구는 후향적 연구이며 CDAI 의 평가 항목이 매우 다양함을 고려할 때 정확한 수치라고 보기는 어렵다.
5. 합병증 1) 궤양성 대장염
궤양성 대장염의 합병증은 장관내 합병증과 장관외 임 상증상으로 나눌 수 있다. 장관내 합병증으로는 독성 거 대결장, 천공, 협착, 대량 출혈 등이 대표적이며 대장암 의 발생도 중요한 합병증의 하나이다. 궤양성 대장염 환 자에서 대장암 발생과 관련된 위험인자로는 몇 가지가 거론되고 있으나 이중 가장 중요한 것은 유병기간과 병 변의 범위이다. 즉, 궤양성 대장염의 발병 후 8~10년이 경과하면 비로소 대장암 발생의 위험성이 증가하기 시작
하여 연간 발병률이 0.5~1%에 이르며, 따라서 누적 발병 률은 20년에 5~10%, 30년에 12~20%로 추정된다. 또한 광범위 결장염을 가진 환자의 대장암 발병 위험도는 일 반인의 4.3~29.0배로 좌측 결장염 환자의 1.5~4.0배보다 유의하게 높은 위험도를 보이며, 반면에 직장염 환자에 서는 대장암 발병의 위험성이 유의하게 증가하지 않는 다.59또한 염증성 장질환 환자는 관절, 피부, 눈, 간담도 병변 등 매우 다양한 장관외 임상증상을 나타낼 수 있 다. 장관외 임상증상의 빈도는 전체 환자의 약 1/3 정도 로 생각된다.
한국에서는 궤양성 대장염의 합병증에 대한 보고가 미미 한 실정이다. 서울대학교병원의 연구에서는 240명의 궤양 성 대장염 환자를 평균 27±30개월간 추적하는 동안에 독 성 거대결장이 3예, 장천공이 3예, 협착이 2예에서 관찰되 었다고 하였으며, 대장암이 2예에서 있었으나 추적관찰 중 에 발견된 것이 아니라 궤양성 대장염 진단 당시 함께 관찰 된 경우라고 하였다.2 최근까지 한국의 궤양성 대장염 환자 에서 대장암이 발생한 예는 약 10예 내외가 보고되어 있을
뿐이다.2,65-68 그나마 장기간 추적관찰 중에 대장암이 발생
한 경우65,66는 극히 드물며 대부분 궤양성 대장염의 진단
당시에 대장암이 함께 관찰된 경우이거나 심지어 기술된 내용으로 보아 궤양성 대장염의 진단이 불확실한 경우도 있어 보인다. 그 밖에 악성 림프종69이나 비전형적 유암종70 이 병발한 경우도 보고되어 있다. 한편 장관외 임상증상에 관해서는 산발적인 증례보고의 수준에 머물러 있으나71-76 서울아산병원의 연구에서 장관외 임상증상의 빈도는 24.2%
로 보고되었다.77 가장 흔한 장관외 임상증상은 서울아산병 원이나 서울대학교병원의 연구에서 모두 관절통이었으며 약 10%에서 관찰되었다.2,77
2) 크론병
크론병에서는 궤양성 대장염에 비해 장폐쇄, 누공 또는 농양 등의 합병증이 훨씬 더 흔하게 나타난다. 한편 크론병 과 대장암과의 관계에 대해서는 궤양성 대장염의 경우보다 잘 알려져 있지 않다. 대장을 침범한 크론병 환자는 일반인 에서보다 대장암 발생의 위험성이 증가하는 것으로 여겨지 며 궤양성 대장염에서와 마찬가지로 유병기간과 병변의 범 위가 대장암 발생과 관련된 위험인자일 것으로 생각된다.
그러나 궤양성 대장염 환자에 비해서는 대장암 발생의 위 험도가 낮다고 여겨지는데, 이는 점막 병변의 범위가 작기 때문으로 생각된다.
서울아산병원의 연구에 의하면 90명의 크론병 환자를 평 균 34.1±26.6개월간 추적하는 동안에 장폐쇄가 13.3%, 치 루가 36.7%, 내부 누공이 16.7%, 천공이 7.8%에서 나타났 다.7 한국의 크론병 환자에서 대장암이 발생한 예는 최근까 9
대한소화기학회지: 제40권 제1호, 2002
지 단 1예가 보고되어 있을 뿐이다.78한편 장관외 임상증상 에 관해서는 궤양성 대장염에서와 마찬가지로 산발적인 증 례보고의 수준에 머물러 있으나79-83 삼성서울병원의 연구에 서 장관외 임상증상의 빈도가 37%로 보고되었다.54가장 흔 한 장관외 임상증상 역시 궤양성 대장염과 마찬가지로 삼 성서울병원이나 서울대학교병원의 연구에서 모두 관절증상 이었으며 12~16%에서 관찰되었다.3,54
6. 예후 1) 궤양성 대장염 (1) 관해율
서양의 여러 연구를 종합해 보면 첫 발병시의 관해율은 약 90%로 보고되었다. 서울아산병원의 연구에서는 진단 첫 해의 관해율이 96.1%이었으며 질병의 중증도에 따라 분류 하여 분석할 경우 경증에서는 100%, 중등증에서는 96.0%, 중증에서는 87.0%에서 관해에 도달하여 중증보다 경증에 서 유의하게 관해율이 높았다.4 서울대학교병원의 연구에서 도 중증도가 낮을수록 관해율이 높았으며, 또한 병변의 범 위가 좁을수록 관해율이 유의하게 높았다.2 또한 세브란스 병원의 연구에서는 진단 당시에 발열이 있었던 환자에서 첫해의 연간 증상 발현 기간이 길었다.6
(2) 재발률
궤양성 대장염은 전형적으로 재발과 관해를 반복하는 병 으로서 장기적으로 관찰할 경우 재발하지 않는 궤양성 대 장염은 극히 드물다고 생각된다. 첫 발병시 병변의 범위가 넓거나 심한 증상을 보인 경우는 재발률도 높아질 것으로 생각하기 쉬우나 재발의 위험성은 첫 발병시의 병변의 범 위나 중증도와 무관한 것으로 알려져 있다. 한편 발병 연령 이 낮을수록 재발의 위험성은 높은 것으로 알려져 있다. 재 발을 유발하는 외부 인자는 확실치 않으나 바이러스성 질 환, 계절적 요인 및 비스테로이드성 소염제 등이 거론되고 있다.59
서울아산병원의 연구에 의하면 누적 재발률은 1년에 30.1%, 3년에 61.6%, 5년에 79.8%, 7년에 90.5%로서, 성별, 병변의 범위나 중증도에 따라 차이가 없었으나 발병 연령 이 낮은 경우 유의하게 재발률이 높았다.5 서울대학교병원 의 연구에서는 누적 재발률이 1년에 38.7%, 3년에 73.3%, 5년에 81.9%였으며, 병변의 범위에 따른 재발률의 차이는 없었으나 서울아산병원의 연구와는 달리 중증도가 낮은 경 우에 재발률이 유의하게 낮았다고 하였다.2
(3) 수술률
수술을 받게 될 위험인자로는 발병시 병변의 범위와 중 증도가 가장 중요하다. 즉, 병변의 범위가 넓을수록, 증상
이 심할수록 수술을 받게 될 확률이 높아진다. 수술을 받 을 위험성은 진단 후 첫 1~2년 사이에 가장 높으며 이후 현저히 감소한다. 서양의 연구에서 진단 첫해에 수술을 받 게 될 확률은 3~10%, 발병 후 5년 이내에 수술을 받게 될 확률은 8~20%로 보고되어 왔다. 또한 10년 이상 장기적인 누적 수술률은 10년에 20~30%, 25년에 30~45%로 보고된 바 있다.59
한편 서울아산병원의 연구에 의하면 191명의 환자를 1~138개월(중간 28개월)간 추적하는 동안 누적 수술률은 1년에 2.0%, 2년에 3.2%, 4년에 4.5%였으며 4년 이후에 수술을 받은 환자는 없었다.5 반면에 서울대학교병원의 연구에서는 누적 수술률이 1년에 5.0%, 2년에 7.6%, 3년 에 10.2%, 6년에 15.9%로 서울아산병원의 연구보다 높은 수술률을 보였다.2 이러한 차이를 보이는 이유는 서울대 학교병원 연구의 경우 타병원에서 진단된 후 의뢰되어 온 환자들을 포함시킨 반면에 서울아산병원의 연구에서 는 이들을 제외하고 순수하게 서울아산병원에서 처음으 로 진단된 환자들만을 대상으로 분석하였기 때문으로 생 각된다.
(4) 사망률
궤양성 대장염 환자의 사망률은 일반인과 비교할 때 차 이가 없거나 또는 경미한 차이만을 보이고 있다. 다만 발병 시 중증 환자이거나 광범위한 병변을 가진 환자에서는 다 소 사망률이 증가하며, 사망률의 증가는 주로 진단 후 첫 수년 사이에 현저하고 이후에는 궤양성 대장염 환자와 일 반인 사이에 비슷한 사망률을 보이는 것으로 생각된다. 따 라서 첫 발병시의 사망률은 2~3% 정도로 보고되었다. 그러 나 서울아산병원의 연구에서는 191명의 환자를 1~138개월 (중간 28개월)간 추적하는 동안 사망한 환자는 없었다.5
결론적으로 한국의 궤양성 대장염 환자들의 예후는 서양 에 비해 다소 좋은 것처럼 보인다. 그러나 한국의 연구들은 서양의 연구들에 비해 최근에 이루어진 것임을 감안하면 확실한 결론을 내릴 수는 없다. 다만 한국의 궤양성 대장염 환자들의 예후는 최소한 서양에 비해 나쁘지 않다고 말할 수는 있을 것이다.
2) 크론병
크론병의 예후는 병변의 부위, 범위 및 합병증에 따라 달 라지는데, 대체로 궤양성 대장염에 비해 좋지 않다고 볼 수 있다. 또한 발병 연령이 낮을수록 예후가 나쁘고 수술을 받 을 확률이 높아진다. 경증 또는 중등증 크론병 환자의 약 30%는 특별한 치료 없이도 4개월 내에 관해에 도달할 수 있다. 반면에 중증 크론병 환자는 단지 5%에서만 치료 없 이 관해에 도달할 수 있다. 관해에 도달한 크론병 환자의 10
양석균. 한국인의 염증성 장질환의 현황과 임상적 특징
경과를 추적해 보면 1년에 70%가 관해를 유지하며 2년에 는 50%가 관해를 유지한다. 한편 10~20%의 환자는 첫 발 병 후 또는 1번 재발한 후 장기간 관해 상태가 지속된다.
환자들의 약 70%는 결국 수술을 받게 되는데 첫 번째 수술 을 받은 환자의 50%는 두 번째 수술을, 두 번째 수술을 받 은 환자의 50%는 세 번째 수술을 받게 된다. 병변의 부위 별로 수술을 받을 확률은 대장 및 소장을 모두 침범한 경 우에 가장 높은 수술률을 보이며 대장만을 침범한 경우 에 가장 낮은 수술률을 보인다. 수술 후 재발률은 재발의 정의에 따라 달라진다. 내시경적인 재발은 수술 후 1년에 75%, 3년에 85%이며, 증상의 재발은 1년에 20%, 3년에 35%이다. 한편 재수술을 재발로 정의할 경우에는 5년에 20~40%, 15년에 40~70%의 수치를 보인다. 수술 후 재발의 위험인자로는 소장 및 대장을 모두 침범한 경우, 수술시 나 이가 어린 경우, 첫 수술까지 유병기간이 짧은 경우, 광범 위 절제나 여러 군데 문합이 필요했던 경우, 천공성 합병증 으로 수술을 받은 경우 등이다.
크론병 환자의 사망률은 진단 후 첫 수년 사이에 가장 현 저하다. 크론병의 진단 후 15년 생존률은 일반인의 약 94%
로서 상대적 사망 위험도는 약 1.5배 정도이며 궤양성 대장 염과 마찬가지로 생존률이 점차 개선되고 있다. 크론병의 주요 사망 원인은 복막염, 패혈증, 폐전색증 및 암 등이다.
사망에 이르지 않는 경우도 반복되는 수술, 지속적인 설사, 항문 주위 병변 및 식사 제한 등으로 인한 삶의 질의 저하 가 궤양성 대장염에 비해 현저하다.
한국에서는 크론병 환자의 숫자가 궤양성 대장염보다도 더 적으므로 한국의 크론병 환자의 예후에 관한 논문은 극 히 미미한 실정이다. 다만 서울아산병원의 연구에 의하면 누적 관해율은 1년에 82.6%, 2년에 84.2%였고, 누적 재발 률은 1년에 34.0%, 3년에 59.3%, 5년에 73.9%였으며, 누적 수술률은 1년에 10.1%, 5년에 25.7%였다.7 한편 서울대학 교병원의 연구에서는 누적 재발률은 1년에 20%, 2년에 34%, 5년에 62%, 7년에 80%였으며 10세 미만 소아에서 유 의하게 높은 재발률을 보였다.3 또한 장기적 경과는 완전 관해형이 17%, 경증 증상 지속형이 31%, 재발 관해 반복형 이 50%였고, 누적 수술률은 1년에 20%, 2년에 23%, 4년에 38%, 6년에 45%, 10년에 62%였다.3 따라서 한국의 크론병 환자에서 수술률은 서양과 차이가 없는 것으로 보인다.9 한 편 일본의 한 연구에 의하면 일본의 크론병 환자는 5년 및 10년 생존률에 있어 일반인과 차이가 없으며 따라서 서양 의 크론병 환자에 비해 더 나은 생존률을 보이는 것으로 추 정된다. 그러나 이 연구가 서양의 연구들에 비해 최근에 이 루어진 것임을 감안하면 확실한 결론을 내릴 수는 없다. 또 한 한국의 크론병 환자의 생존률이 일본의 경우와 차이가 있는지 여부도 알 수 없다.9
결 론
한국인에서의 염증성 장질환의 발병률과 유병률은 서양 과 비교하여 볼 때 여전히 낮은 수준이지만 지난 10여 년 사이에 빠른 속도로 증가하고 있다. 지금까지의 유전자 연 구 결과는 한국인에서의 염증성 장질환은 서양보다는 일본 과 유사하다는 것을 보여주고 있다. 한국인의 염증성 장질 환의 예후는 서양에 비해 다소 좋은 것처럼 보인다. 그러나 한국의 연구들은 서양의 연구들에 비해 최근에 이루어진 것임을 감안하면 확실한 결론을 내릴 수는 없다. 다만 한국 인의 염증성 장질환의 예후는 최소한 서양에 비해 나쁘지 않다고 말할 수는 있을 것이다.
참 고 문 헌
1. Yang S-K, Hong W-S, Min YI, et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in the Songpa-Kangdong District, Seoul, Korea, 1986-1997. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:1037-1042.
2. Chang DK, Lee KL, Kim JG, et al. Follow-up of ulcerative colitis: short-term outcome to medical treatment and relapse rates. Korean J Gastroenterol 1994;26:907-918.
3. Song IS, Chang DK, Kim CY. Current status of Crohn's disease in Korea. Korean J Intern Med 1998;55:158-168.
4. Kim YM, Yang S-K, Myung S-J, et al. Clinical features at diagnosis and course during the first year of diagnosis in Korean patients with ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 2000;36:635-643.
5. 김영민, 최욱선, 양석균 등. 한국인 궤양성 대장염 환자의 진단시 임상적 특징과 장기적 예후에 관한 고찰. 대한내과 학회지 2001;61(suppl 1):S96.
6. Choi CH, Chung HW, Lee JH, et al. Clinical course in ulcerative colitis: analysis of the factors affecting the clinical courses during the first year, and the changes of the clinical courses during 5 years. Korean J Gastroenterol 2001;38:169-176.
7. Park JB, Yang S-K, Myung S-J, et al. Clinical characteristics at diagnosis and course in Korean patients with Crohn's disease. Korean J Gastroenterol 2001;38(suppl 2):120.
8. Kim CG, Kim HD, Kim JW, et al. Clinical features of Crohn's disease in Korea. Korean J Gastroenterol 2001;
38(suppl 2):119.
9. Yang S-K, Loftus EV Jr., Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Inflamm Bowel Dis 2001;7:260-270.
10. Yoshida Y, Murata Y. Inflammatory bowel disease in Japan:
studies of epidemiology and etiopathogenesis. Med Clin North Am 1990;74:67-90.
11. Morita N, Toki S, Hirohashi T, et al. Incidence and 11
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 1, 2002
prevalence of inflammatory bowel disease in Japan: nationwide epidemiological survey during the year 1991. J Gastroenterol 1995;30(suppl 8):1-4.
12. Yao T, Matsui T, Hiwatashi N. Crohn's disease in Japan:
diagnostic criteria and epidemiology. Dis Colon Rectum 2000;43(suppl):S85-S93.
13. Rhee YE, Kim YH. A clinical study on patients with ulcerative colitis. J Korean Surg Soc 1969;11:565-572.
14. Kim KY, Suh SH, Chang MW, Min KS. Crohn's disease. J Korean Surg Soc 1964;6:121-131.
15. 최욱선, 김영민, 양석균 등. 궤양성 대장염과 크론병의 상대적 발생률 변화에 대한 연구. 대한내과학회지 2001;
61(suppl 1):S95.
16. Russel MG, Pastoor CJ, Janssen KM, et al. Familial aggregation of inflammatory bowel disease: a population- based study in South Limburg, The Netherlands. Scand J Gastroenterol 1997;223(suppl 32):88-91.
17. Park E-R, Yang S-K, Myung SJ. Familial occurrence of ulcerative colitis in Korea. Korean J Gastroenterol 2000;36:
770-774.
18. Kitahora T, Utsunomiya T, Yokota A. Epidemiological study of ulcerative colitis in Japan: incidence and familial occurrence.
The Epidemiology Group of the Research Committee of Inflammatory Bowel Disease in Japan. J Gastroenterol 1995;30(suppl 8):5-8.
19. Rampton DS, Shanahan F. Inflammatory bowel disease.
Oxford: Health press, 2000.
20. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease.
Nature 2001;411:603-606.
21. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001;411:599-603.
22. Stokkeres PC, Reitsma PH, Tytgat GN, van Deventer SJ.
HLA-DR and -DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Gut 1999;45:395-401.
23. Myung S-J, Yang S-K, Jung H-Y, et al. HLA-DRB1*1502 confers susceptibility to ulcerative colitis, but is negatively associated with its intractability: a Korean study. Int J Colorectal Dis 2002;17:233-237.
24. Masuda H, Nakamura Y, Tanaka T, Hayakawa S. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1994;89:1957-1962.
25. Hiroki M, Kinouchi Y, Takahashi S, et al. DRB1*1502 does not affect disease extent or age at diagnosis or severity in patients with ulcerative colitis in Japan. Gastroenterology 2002;122(suppl 1):A301.
26. Negoro K, Kinouchi Y, Hiwatashi N, et al. Crohn's disease is associated with novel polymorphisms in the 5'-flanking region of the tumor necrosis factor gene. Gastroenterology 1999;117:1062-1068.
27. Han Y-S, Kim H-J, Lee K-H, et al. Polymorphisms of the 5-flanking region of the human tumor necrosis factor (TNF)-alpha gene in Korean patients with inflammatory bowel disease. Korean J Med 2001;61(suppl 1):S95.
28. Croucher PJP, Mascheretti S, Hampe J, et al. Haplotype structure and association to Crohn‘s disease of CARD15 mutations in two ethnically divergent populations. Eur J Hum Genet (in press).
29. Sugimura M, Kinouchi Y, Takahashi S, et al. Sequence analysis of the NOD2 gene in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002;122(suppl 1):A294.
30. Friedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In:
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison's principles of internal medicine. Volume 2. 15th ed. New York: McGraw-Hill, 2001:1679-1692.
31. Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, et al. Anti-Saccharomyces
cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil
cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease:prevalence and diagnostic role. Gut 1998;42:788-791.
32. Kim WH. Choi PM. Landers CJ. Targan SR. Role of antineutrophil cytoplasmic antibodies in an ethnically distinct population: Korean patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1995;90:1953-1958.
33. Yang S-K, Oh WI, Myung SJ, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody in Korean patients with ulcerative colitis: relation to disease activity. Gastroenteology 1997;112(abstr):A1126.
34. Kim BG, Kim YS, Kim JS, Jung HC, Song IS. The diagnostic role of anti-Saccharomyces cerevisiae antibody combined with antineutrophil cytoplasmic antibody in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;
122(suppl 1):A177.
35. Hollander D. Intestinal permeability in health and disease.
In: Kirsner JB, ed. Inflammatory bowel disease. 5th ed.
Philadelphia: WB Saunders, 2000:45-54.
36. Hollander D, Vadheim CM, Brettholz E, Petersen GM, Delahunty T, Rotter JI. Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. A possible etiologic factor. Ann Intern Med 1986;105:883-885.
37. Peeters M, Geypens B, Claus D, et al. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn's disease.
Gastroenterology 1997;113:802-807.
38. Soderholm JD, Olaison G, Lindberg E, et al. Different 12
Yang. Current Status and Clinical Characteristics of Inflammatory Bowel Disease in Korea
intestinal permeability patterns in relatives and spouses of patients with Crohn's disease: an inherited defect in mucosal defence? Gut 1999;44:96-100.
39. Lee CH, Chang DK, Kim TH, et al. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. Korean J Gastroenterol 1998;32:458-465.
40. Kim YS, Lee JH, Kim JS, Jung HC, Song IS, Kim CY.
Antibodies to Saccharomyces cerevisiae in patients with inflammatory bowel disease and its correlation with intestinal permeability. Korean J Gastroenterol 2000;36:203-213.
41. Harries AD, Baird A, Rhodes J. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;284:706.
42. Sandler RS, Eisen GM. Epidemiology of inflammatory bowel disease. In: Kirsner JB, ed. Inflammatory bowel disease. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2000:89-112.
43. Gilat T, Hacohen D, Lilos P, Langman MJ. Childhood factors in ulcerative colitis and Crohn's disease. An international cooperative study. Scand J Gastroenterol 1987;22:1009-1024.
44. Rutgeerts P, D'Haens G, Hiele M, Geboes K, Vantrappen G.
Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastro- enterology 1994;106:1251-1253.
45. Nam SW, Yang S-K, Jung H-Y, et al. Appendectomy and the risk of developing ulcerative colitis: results after control of smoking factor. Korean J Gastroenterol 1998;32:55-60.
46. D’Haens G, Geboes K, Peeters M, Baert F, Ectors N, Rutgeerts P. Patchy cecal inflammation associated with distal ulcerative colitis: a prospective endoscopic study. Am J Gastroenterol 1997;92:1275-1279.
47. Yang S-K, Jung H-Y, Kang GH, et al. Appendiceal orifice inflammation as a skip lesion in ulcerative colitis: an analysis in relation to medical therapy and disease extent. Gastrointest Endosc 1999;49:743-747.
48. 박현주, 양석균, 김영민 등. 원위부 결장 궤양성 대장염 환 자에서 충수 개구부 염증 유무에 따른 임상상 비교. 대한소 화기내시경학회지 1999;19(suppl 3):S105.
49. Matsumoto T, Nakamura S, Shimizu M, Iida M. Significance of appendiceal involvement in patients with ulcerative colitis.
Gastrointest Endosc 2002;55:180-185.
50. Eri R, Cross S, Misko I, et al. Appendectomy for refractory ulcerative colitis: targeting the right patient. Gastroenterology 2002;122(suppl 1):A61.
51. Hahm K-B, Im Y-H, Parks TW, et al. Loss of transforming growth factor beta signalling in the intestine contributes to tissue injury in inflammatory bowel disease. Gut 2001;49:
190-198.
52. Yang S-K, Choi M-S, Kim O-H, et al. The increased expression of an array of C-X-C and C-C chemokines in the
colonic mucosa of patients with ulcerative colitis: regulation by corticosteroids. Am J Gastroenterol 2002;97:126-32.
53. Son JM, Yang S-K, Myung S-J, et al. The diagnostic course of ulcerative colitis in Korea. Korean J Med 2001;60:444-447.
54. Ryu MK, Kim Y-H, Hyun JG, et al. Cllinical investigations of Crohn's disease in Korea. Korean J Med 2001;60:46-50.
55. Lee CR, Kim WH, Cho YS, et al. Colonoscopic findings in intestinal Behcet's disease. Inflamm Bowel Dis 2001;7:
243-249.
56. Kim TI, Kim WH, Lee J-H, Lee CR, Kang JK, Lim JK.
Differential diagnosis of intestinal Behcet's disease and Crohn's disease by colonoscopic findings. J Gastroenterol Hepatol 2001;16(suppl):A10.
57. Kim K-J, Yang S-K, Myung S-J, et al. Diagnostic value of colonoscopic findings in the differential diagnosis between Crohn's disease and intestinal Behcet's disease. Gastrointest Endosc 2002;55(abstr):AB263.
58. Sutherland LR. Clinical course and complications of ulcerative colitis and ulcerative proctitis. In: Targan SR, Shanahan F, eds. Inflammatory bowel disease: from bench to bedside. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994:279-295.
59. 양석균. 궤양성 대장염의 임상상. In: 민영일 편. 염증성 장질 환. 대한소화기학회 총서 4. 서울: 군자출판사, 1999:161-204.
60. Park JB, Yang S-K, Kim YM, et al. Usefulness of laboratory parameters in the screening of Crohn's disease. Korean J Gastroenterol 2002;39:186-191.
61. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Br Med J 1953;2:1041-1048.
62. Kjeldsen J. Treatment of ulcerative colitis with high doses of oral prednisolone. The rate of remission, the need for surgery and the effect of prolonging the treatment. Scand J Gastroenterol 1993;28:821-826.
63. Gomes P, du Boulay C, Smith CL, Holdstock G. Relationship between disease activity indices and colonoscopic findings in patients with colonic inflammatory bowel disease. Gut 1986;27:92-95.
64. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr.. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 1976;70:439-444.
65. Han DS, Lee CB, Lee OY, et al. Two cases of adenocarcinoma arising in ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 1997;29:
258-265.
66. Park HD, Koh YB. Carcinoma of the colon in ulcerative colitis. J Korean Surg Soc 1986;31:524-529.
67. Lee SY, Choi DH, Kim KY. Chronic ulcerative colitis complicated with carcinoma of colorectum. J Korean Surg Soc 1973;15:257-263.
13
대한소화기학회지: 제40권 제1호, 2002
68. Baek KH, Jun KY. A clinical review of ulcerative colitis. J Korean Surg Soc 1988;35:690-697.
69. Kim DS, Lee HS, Yoon JH, Lee DC, Lee SH, Kim JW. A case of malignant lymphoma in patient with ulcerative colitis.
Korean J Gastrointest Endosc 2001;23:188-191.
70. Joung YH, Kim HJ, Kim KJ, et al. A case of an atypical carcinoid tumor arising in ulcerative colitis. Korean J Gastrointest Endosc 2000;20:213-217.
71. Nam SW, Yang S-K, Kim JC, et al. Immune thrombocytopenic purpura and neutropenia associated with ulcerative colitis.
Korean J Gastroenterol 1999;33:135-141.
72. Joo YH, Yang S-K, Won SY, et al. Two cases of autoimmune hemolytic anemia in ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 1999;33:425-430.
73. Nam SW, Yang S-K, Jung H-Y, et al. A case of cerebral venous thrombosis in active ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 1998;32:396-401.
74. Kim BH, Han DS, Cho YJ, et al. A case of ulcerative colitis associated with portal vein and superior mesenteric vein thrombosis. Korean J Gastroenterol 1998;32:412-416.
75. Im ES, Kim HJ, Chang YW, et al. Two cases of atypical ulcerative colitis: rectal sparing ulcerative colitis associated with primary sclerosing cholangitis. Korean J Gastroenterol 2000;35:116-121.
76. Park MK, Chun HJ, Kang DH, Hyun JH. A case of nonischemic central retinal vein occlusion developed in the course of ulcerative colitis. Korean J Gastrointest Endosc 1994;14:202-206.
77. Park SM, Han DS, Yang S-K, Hong W-S, Min YI. Clinical features of ulcerative colitis in Korea. Korean J Intern Med 1996;11:9-17.
78. Shin DW, Hahn BC, Shin JU, et al. A case of colon carcinoma in Crohn's disease. Korean J Intern Med 2000;59:80-84.
79. jung SA, Yang S-K, Jung H-Y, et al. Two cases of pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel diseases.
Korean J Gastrointest Endosc 1997;17:847-852.
80. Chung C, Kang DH, Kim EA, et al. A case of pulmonary embolism in recurrent ileal Crohn's disease after total colectomy. Korean J Gastrointest Endosc 2001;22:111-115.
81. Choe JW, Yang S-K, Jung H-Y, et al. A case of Crohn's disease associated with Takayasu's arteritis. Korean J Gastrointest Endosc 1997;17:860-864.
82. Kim WH, Go YW, Lee CR, Kang EW, Kwon KW, Kim HG.
Crohn's disease associated with pachydermoperiostosis. Korean J Gastroenterol 1999;33:723-729.
83. Myung SJ, Yang S-K, Jung H-Y, et al. Zinc deficiency manifested by dermatitis and visual dysfunction in a patient with Crohn's disease. J Gastroenterol 1998;33:876-879.
14
