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만성 B형 간염 환자에서 발생한 B형 인슐린 저항성 증후군 1예
최현석·최병호·정석후·최성한·신동수·김세현·엄영실·이시훈·김연선·박이병·이기영 가천의대 길병원 내과
Received: 26 July 2011, Accepted: 30 September 2011 Corresponding author: Ki Young Lee
Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Hospital, 1198 Guwol 1-dong, Namdong-gu, Incheon 405-760, Korea
Tel: +82-32-460-2610, Fax: +82-32-469-4320, E-mail: [email protected]
A Case of the Type B Insulin Resistance Syndrome with Chronic Hepatitis B
Hyun Seok Choi, Byoung Ho Choi, Seok Hoo Jeong, Shung Han Choi, Dong Su Shin, Sei hyun Kim, Young Sil Eom, Sihoon Lee, Yeun Sun Kim, Ie Byung Park, Ki Young Lee
Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Hospital, Incheon, Korea
Type B insulin resistance syndrome is rare autoimmune disease that is characterized by various abnormalities of glycemic homeo- stasis, from hyperglycemia caused by extreme insulin resistance to fasting hypoglycemia. It can combine with other autoimmune diseases, most commonly systemic lupus erythematosus. It usually occurs in women and accompanies acanthosis nigricans, hyper- androgenism, and, in many cases, ovary dysfunction. The diagnosis of type B insulin resistance syndrome is based largely on the presence of insulin receptor autoantibodies and hyperglycemia, or hypoglycemia and hyperinsulinemia. In some cases, patients with the type B insulin resistance have been successfully treated with immunosuppressive therapy and plasmapheresis. We experi- enced type B insulin resistance syndrome in a patient with chronic hepatitis B and used only plasmapheresis for treatment. The im- munosuppressive therapy was omitted due to the state of activation of chronic hepatitis B. We present this case with a review of rel- evant literature. (Endocrinol Metab 26:360-363, 2011)
Key Words: Insulin receptor antibody, Plasmapheresis, Type B insulin resistance syndrome Endocrinol Metab 26(4):360-363, December 2011
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CASE REPORT
서 론
B형인슐린저항성증후군(Type B insulin resistance syndrome) 은인슐린수용체자가항체가특징인드문자가면역질환으로 1976년 Kahn에의해처음으로보고되었다[1-4]. 이질환은극도의인슐린 저항성으로인한고혈당부터공복시저혈당까지다양한혈당의항 상성조절이상을나타낼수있으며, 전신성홍반성루프스등과같
은다른자가면역질환과동반되어나타난다[3,5-8]. 주로여성에서
발생하고흑색극세포증, 안드로겐과잉증, 난소의기능이상을동반 하는경우가많으며, 고혈당또는저혈당과고인슐린혈증, 인슐린수 용체자가항체의존재를확인하여진단하게된다[6-10]. 인슐린과메 트폴민을사용하며자연관해를기다리거나, 스테로이드를포함한 면역억제치료를할수있다[5-7,10]. 저자들은만성 B형간염환자에 서동반된 B형인슐린저항성증후군에서, 활동성간염으로인해
스테로이드를투약할수없는상태에서인슐린저항성개선을위해 스테로이드를포함한면역억제제를사용하지않고혈장교환술만시 행하여치료를시도해본환자를경험하였기에보고하는바이다.
증 례
환자:박O열, 38세, 남자 주소:고혈당, 체중감소
현병력:상기환자는내원 1년전당뇨병을진단받고식이조절및 운동요법으로혈당을조절해오던중지속적인고혈당을보였고, 1년 동안몸무게가 100 kg에서 18 kg 정도의체중감소를보여 2차병원 에서입원한후인슐린을투여받았으나혈당이지속적으로 300 mg/
dL 이상측정되어본원내분비대사내과진료후입원하였다. 과거력: 20여년전 B형간염바이러스보균자로진단받아개인의
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Type B Insulin Resistance Syndrome with Chronic Hepatitis B
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신체 검진 소견:생체활력징후는혈압이 120/70 mmHg, 맥박수가 88회/분, 호흡수가 20회/분, 체온이 36.7°C였다. 의식상태는명료하 였고, 결막창백은없었으나공막황달이보였다. 후경부및양측액 와부, 서혜부에 색소침착은없었고, 흑색극세포증의피부소견은 관찰되지않았으며, 갑상선비대도없었다. 심장과폐의청진에서특 이소견없었다. 복부진찰상만져지는종물은없었고, 평편하고부 드러웠으며장음은정상이었다.
검사실 소견:일반혈액검사에서혈색소 12.6 g/dL, 백혈구 3,670/
mm3, 혈소판 96,100/mm3였다. 생화학검사에서나트륨 143.6 mmol/
L, 칼륨 5.3 mmol/L, 염소 108.2 mmol/L, 총단백/알부민 7.0/3.1 g/
dL, 총담즙소 3.1 mg/dL, AST/ALT 37/31 U/L, 혈액요소질소/크레아 티닌 14/1.1 mg/dL, 칼슘/인 9.5/3.4 mg/dL, 프로트롬빈시간/활성부 분프로트롬빈시간 15.6/39.2초, B형간염S항원/항체 +/-, B형간염E 항원/항체 +/+보였고, 항핵항체, 항평활근항체, 항DNA항체, 류마티 스인자, 항중성구세포질항체모두음성이었다. 혈중케톤 1+, 혈당 418 mg/dL, 삼투질농도 310 mOsm/kg, 소변검사에서 pH 5.5, 당 4+, 케톤 3+였고, 농뇨및세균뇨는없었다. 동맥혈가스분석에서 pH 7.453, 중탄산염 16.0 mmHg으로 anion gap 21.4였고, 당화혈색소 11.5%, C-peptide fasting/post-prandial 2 hours 1.32/2.15 mmol/L (3.98/6.47 ng/mL; 참고치, 0.81-3.85), 인슐린 67.1 pmol/L (9.66 µU/
mL; 참고치, 2-25)로측정되었다.
치료 경과:환자에게생리식염수를정주하면서인슐린을투여하 여혈당조절을시작하였고, 대략 500에서 700 단위/일정도의인슐 린을사용하였지만, 혈당은 200에서 400 mg/dL으로잘조절되지않 았다. 내원 3일째저혈당이발생하여인슐린을감량하였고, 200에서
300 단위/일정도의인슐린사용으로혈당 200 mg/dL 정도유지하
였다. 내원 4일째 500 mg/dL 이상의고혈당을보이면서케톤산증을
보였고, 내원 5일째의식혼탁이동반되어중환자실로전실되었다.
혈당을조절하기위해 1,000 단위/일이상의인슐린이사용되었고,
점차혈당이회복을보이면서인슐린투여량을줄였으나저혈당이 다시발생하였다. 전체내원기간동안고혈당과케톤산증, 이어지는 저혈당이반복적으로나타나며혈당조절이되지않았고, 케톤산증 발생시의식혼탁이반복적으로발생되었고, 복수및전신부종이 동반되었다. 내원기간중시행한혈액검사상인슐린항체(radioum- munoassay, Packard, Palo Alto, CA, USA) 양성(95.13%; 참고치, 8.2%
미만), 인슐린수용체항체(radio-receptor assay, Perkin Elmer, Yoko- hama, Japan) 양성(참고치, 음성)이확인되어 B형인슐린저항성증 후군을진단하였다.
인슐린항체의 측정은 radioimmunoassay (RIA)법을이용하여
125I insulin과검체의인슐린항체와의결합정도를 gamma counter 로측정하였고표준편차 +3 이상인 8.2% 이상을양성으로판정하였 다. 인슐린수용체항체의측정은 radioreceptorassay (RRA)법을이 용하였는데, 1차반응으로검체의인슐린수용체항체를 IM9 세포의 인슐린수용체에결합시킨후 2차반응으로항체가결합되지않은 IM9 세포의인슐린수용체에125I insulin을결합시킨후방사능을측 정하였다. 검체의인슐린수용체항체가많을수록측정되는방사능 의수치가낮아지는원리로저해율을계산하였고, 저해율값이표준 편차 +3 이상인 24.2% 이상을양성으로판정하였다.
스테로이드를이용한면역억제요법을고려하였으나 e항원양성, B 형간염 DNA가 64.97 pg/mL (참고치, 0-0.5) 소견을보이는 B형간 염환자로면역억제치료시작전에최소 4주이상의항바이러스제 투여가필요하여라미부딘을투여하면서혈장교환술을시작하였다. 혈장교환술을시작하였을당시 800단위/일이상의인슐린이사용
되었으나 400 mg/dL 이상의고혈당이지속되는상태였다. 혈장교환
술시작하고나서급격한혈당의저하를보였고, 100단위/일이하의
인슐린이유지되었다(Fig. 1). 하지만몇시간지나지않아혈당의상 승을보이며 300에서 400 mg/dL 이상의고혈당이유지되었다. 혈장
Serum glucose level (mg/dL)
600
500
400
300
200
100
0
Days
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Serum glucose Plasmapheresis
Fig. 1. Serum glucose change during plas- mapheresis. X axis indicates days, we started plasmapheresis on day 1 and per- formed plasmapheresis nine times more during 2 weeks. Square spots is the day that plasmapheresis was done. Y axis in- dicates serum glucose level (mg/dL). After first and eighth plasmpheresis, rapid de- crease of serum glucose level is showed.
But hyperglycemia was developed subse- quently. Eventually serum glucose was not controlled.
Choi HS, et al.
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교환술을 2주간 10회시행하였고, 첫번째및여덟번째혈장교환술 을시행한직후급격한혈당의감소를보였으나이후다시지속적인 고혈당과케톤산증이반복적으로발생하였다. 결국인슐린의사용 과혈장교환술의시행으로는혈당조절이되지않았다. 환자는내원 기간중항문주위농양이발생하였고, 수술적치료가필요한상태 였으나보호자가수술적치료에거부하여항생제유지및배농술로 치료하였다. 10회의혈장교환술후 B형간염 e항원/항체모두음성 소견보여면역억제제의사용을고려하였으나전신적감염상태로 인해사용하지못하고, 결국입원 68일째패혈성쇼크로인해사망 하였다.
고 찰
극도의인슐린저항성증후군은인슐린의의한혈당조절능의이 상으로극심한고혈당에서부터공복시저혈당까지나타나게되며
2가지형으로분류할수있다[2,5]. 인슐린수용체자체의유전적결
함이원인이되는 A형인슐린저항성증후군과, 인슐린수용체에직
접적으로작용하는 polyclonal IgG 자가항체가원인이되는 B형인
슐린저항성증후군이다[2,5,8,10].
B형인슐린저항성증후군은자가항체에의한자가면역질환으로 정확한유병률은밝혀지지않았지만, 극히드문것으로알려져있다
[3,7]. 주로다른자가면역질환과동반되어나타나는데전신성홍반
성루프스가가장많이보고되었고[6,7,10], 만성 C형간염환자에서 interferone alpha 치료후발생한증례는보고된바있지만[6], 만성
B형간염환자에서동반된증례는보고된바없다.
임상적특징으로주로여성에서 발생하고흑색극세포증, 안드로 겐과잉증, 난소의기능이상을동반하는경우가많으며, 혈액검사에 서고혈당또는저혈당과고인슐린혈증을보이고, 인슐린수용체자
가항체양성소견을나타낸다[6-10]. 인슐린수용체자가항체는인슐
린수용체와결합하여주로길항제로작용하여인슐린의작용을방 해하여고혈당을유발하는데때로는자가항체가수용체와결합후
작용제로작용하여저혈당을유발한다[5,6,8,10]. 이것은 IgG 자가항
체의서로다른아형이존재함으로상반되는작용을일으키는것으 로설명되기도한다[8].
본증례의경우 38세남자로흑색극세포증의피부병변은관찰되 지않았고, 고혈당과함께인슐린자가항체의존재가확인되었지만, 고인슐린혈증을보이지않았다. 혈중높은 C-peptide의농도를보였 지만혈중인슐린이증가하지않은점은인슐린수용체자가항체와
같이존재하던인슐린항체에의한것으로판단되며, Lupsa 등[11]과
Virally 등[12]의보고에서도인슐린항체에의해혈중인슐린이측정
되지않거나낮게측정될수있음을확인하였다. 인슐린항체의경 우이전에사용하였던인슐린에의해발생하였을가능성이있으며 B형인슐린저항성증후군과의관계는명확하지않지만혈중인슐
린농도측정값에영향을미친것으로판단된다.
B형인슐린저항성증후군의치료로는인슐린또는인슐린저항
성개선제인메트폴민을같이사용하며자연관해를기대할수있고, 또는자가항체의조절을위한면역억제치료가있는데후자는주로 동반되어있는기저자가면역질환의치료적 목적으로사용된다[7].
면역억제제로는스테로이드가가장많이사용되고, 그외 cyclophos- phamide, cyclosporine A, azathioprine, mycophenolate, rituximab 이사용되며혈장교환술을동반하여치료한증례들이보고되었다
[5-7,10]. 면역억제요법을사용하여자가항체의소실및인슐린저항
성의소실을보일수있지만, 그효과는일시적일수있으며, 치료결 과또한만족스럽지못하다[5,7,8]. 2002년에발표된 28년동안 24명의
B형인슐린저항성증후군의환자를추적후보고한조사에따르면
증상이심한경우단기간의치료를위해면역억제치료, 주로고용량 의스테로이드가효과적이지만, 장기적인스테로이드사용은효과 가불확실하고, 면역억제치료자체가병의자연관해, 시작시기및장 기적인예후에영향을미치지않는다고하였다[7].
본증례의경우 B형인슐린저항성증후군으로진단하고, 혈당조 절을위해면역억제치료로스테로이드를사용하려하였으나, e항원 양성의만성 B형간염환자로스테로이드치료는항바이러스제로 4주 간치료후시행하기로하였고, 혈장교환술을시행하였다. 혈장교환 술을시행한후급격한혈당의감소소견을보여혈장교환술에의해 서자가항체의소실및감소로인한인슐린저항성의소실로판단하 였다. 하지만 2주간 총 10회에혈장교환술이 시행되었으나급격한 혈당감소소견은첫번째와여덟번째혈장교환술후총 2번발생하 였고, 전체적으로는지속적인고혈당소견이보였다(Fig. 1). 기존의 B형인슐린저항성증후군증례에서는면역억제제의사용과혈장교 환술의조합을통하여인슐린저항성의치료를시도하였지만, 저자 들은면역억제제를사용하지못하는상태에서혈장교환술로만자 가항체의소실및감소로인한인슐린저항성개선을시도하였고, 혈장교환술의시행중두차례급격한혈당감소소견이확인되었으 나전체적으로지속적인고혈당이관찰된점으로혈장교환술단독 시행으로인슐린저항성의개선을통한혈당조절에는실패하였다. 본증례환자는인슐린과혈장교환술을이용한혈당조절은효과적 이지못하였고, 스테로이드를포함한면역억제치료가도움이될수 있었지만, 결국전신감염상태로인해고용량의스테로이드치료는 시행하지못하였다.
만성 B형간염환자에서발생한드문질환인 B형인슐린저항성 증후군을진단한후면역억제제를사용하지못하는상태에서혈장 교환술단독시행으로인슐린저항성개선을시도한증례를보고하 는바이며, 혈장교환술단독시행으로는단기적인슐린저항성개선 효과를유지하지못하였다. 일반적으로 B형인슐린저항성증후군 에서면역억제제의사용과혈장교환술의조합이하나의치료법으로 보고되었지만, 혈장교환술의단독치료는보고된바없으며그효과
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더많은연구가필요하다.
요 약
B형인슐린저항성증후군은인슐린수용체자가항체로인한자 가면역질환으로, 경우에따라서자연관해를기다리거나, 면역억제 치료를통해자가항체의소실및역가를낮추는적극적치료를시행 할수있다. 면역억제치료는주로스테로이드를포함한면역억제제의 사용및혈장교환술의조합으로시행되며단기적증상치료에효과 적인것으로알려져있다. 혈장교환술단독시행으로인한인슐린 저항성의개선효과는보고된바가없다. 본증례의경우스테로이 드를사용하지못하는상태에서혈장교환술단독시행을통해인슐 린저항성개선을시도하였고, 급격한혈당강하소견을확인하였으 나일시적이었고, 전체적으로지속적인고혈당을보였다. 혈장교환 술단독시행으로는인슐린저항성개선효과를보지못하였다.
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