서 론
황색포도알구균(Staphylococcus aureus)은 임상에 서 가장 흔히 접하게 되는 병원균으로 건강한 성인 의 비강내 약 30∼40%에서 발견이 되며 다른 사람 에게 잘 전파되어 병원내 감염의 주요 원인균으로 작용한다. 임상양상은 피부연조조직 감염으로부터 골관절염, 균혈증, 뇌막염, 폐렴 등의 중한 감염, 균 이 생산하는 독소에 의하여 생기는 식중독, 포도알 구균 열상피부증후군, 독성쇼크 증후군 등이 있다.
또한 임상에서 중요한 의미를 가지는 것은 균이 내성을 가지게 되어 나타나는 문제들이다. Penicil- lin, methicillin 등 항포도구균 항균제는 항균력이 우수하여 지난 수 십년간 감염증의 주요 약제로 사 용되어 오다가 1940년대에 일부 균들이 penicillin에 내성을 가지게 되었고 1950년대에 들어와서는 tet- racycline, chloroamphenicol 및 erythromycin에 내성 인 S. aureus가 나타났다. Methicillin이 등장한 지 일년 후인 1961년에 methicillin에 내성을 나타내는 황색포도알구균(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)이 보고되었다. 이는 점점 더 증가 되는 추세이며 국내 또한 심각한 상황에 직면해 있 다. 우리나라의 대학병원과 종합병원에서 분리되는 S. aureus의 약 70∼80%가 MRSA로 밝혀지고 있 다.
1970년대에 들어서 지역사회에서 MRSA 감염의 환자가 산발적으로 보고되었는데 이 환자들은 요양 소나 병원에 입원을 했거나, 최근에 항생제를 사용 한 경우, 약물중독자 등에서 발생하여 결국 병원내 에서 획득한 것이 지역사회에서 질병으로 발생하는 것으로 생각을 했다. 1980년대에 들어서는 이런 위 험인자가 없는 환자들에서 지역사회획득 MRSA
(Community Acquired MRSA, CA-MRSA) 감염의 형태로 나타나 문헌상에 보고되기 시작하였다. 1981 년 CDC가 보고한 CA-MRSA는 디트로이터의 한 병원 외래의 환자에서 분리된 것이었는데 98명 중 96명은 헤로인 사용자이었다. 1990년대가 되면서 CA-MRSA 감염의 보고가 증가되기 시작하였는데 운동선수 사이의 전파, 형무소에서의 집단감염, 식 중독 등이 보고되었다. 그러다가 1999년 CDC에서 4명 소아가 CA-MRSA 감염 후 사망한 환자들을 보고함으로써 관심을 끌게 되었고 이후 많은 연구 들이 이루어지게 되었다.
포도알구균이 내성을 가지게 되는 기전
포도알구균이 β-lactam 약물에 내성을 가지게 되는 것은 Penicillin-binding protein(PBP)2'이라는 새로운 세포벽 합성효소의 생산이 주된 원인이다.
PBP은 세균 세포벽 구조물인 peptidoglycan을 합성 하는 마지막 단계에 작용하는 효소의 일종이다.
Peptidoglycan은 N-acetylgucosamine(NAG)과 N-ace- tylmuranic acid(NAM)가 연결되어 당사슬을 형성하 고, NAM에 붙은 pentapeptide를 pnetaglycine이 서 로 연결함으로써 만들어진다. PBP는 pentaglycine의 연결작용을 돕는 역할을 하며, β-lactam 약물은 PBP에 결합하여 그 작용을 억제함으로써 세포벽 형성을 막는다. S. aureus는 5가지 PBP(PBP1, PBP2, PBP3, PBP3', PBP4)를 보유하는데, MRSA에는 PBP2a(PBP2')라는 다른 PBP가 추가로 존재한다.
이는 β-lactam 약물에 대한 친화성의 감소로서 내 성을 가지게 된다. 적절한 농도의 β-lactam 약물을 유지한다고 하여도 MRSA는 지속적으로 세포벽을 생산을 할 수 있게 된다.
PBP2'는 mecA라는 유전자에 의해 암호화되어
Community Acquired Methicillin Resistant Staphylococcal aureus
마 상 혁
창원 파티마병원 소아과
있는 분자량 76,000Da 정도의 단백질이다. 따라서 MRSA에는 MSSA에 없는 내성유전자를 가지고 있 으며 이를 mecDNA라고 한다. mecDNA는 mecA, mecI, mecR로 이루어져 있다. mecI-mecR1-mecA를 mecA 유전자복합체(gene complex)라고 하는데 균주 에 따라서는 mecI가 손실이 되어 mecR1의 5' 부분 만 남은 경우가 있다. mecDNA는 새로운 유전자 단위라고 하였고, 이를 SCCmec(staphylococcal cas- sette chromosome mec)으로 명명하게 되었다. 따라 서 mecA 유전자는 staphylococcal cassette chromo- some mec(scc mec)라는 이동성 유전자 구성요소에 의하여 운반되어 staphylococcus 염색체내로 들어가 게 된다.
이어서 Ito 등은 영국에서 1961년 분리된 것과 뉴질랜드에서 분리된 것이 다른 SCCmec 구조를 가지게 됨을 알게 된 이후 현재까지 SCCmec형은 1에서 5형까지 밝혀졌다.
CA-MRSA의 정의
Naimi 등은 1) 입원 후 48시간이 지난 후 분리 된 MRSA, 2) MRSA가 분리가 된 1년 이내에 입 원, 수술, 인공투석, 장기요양시설 수용된 경우, 3) MRSA가 검출될 때 카테타 등의 의료기구가 체강 내에 있을 때, 4) 전에 MRSA가 분리가 된 경우가 있을 때 이를 HA-MRSA라고 하였고, 이와 다른 것 을 CA-MRSA라고 하였다.
MRSA의 검출
이질내성 MRSA의 경우 표준감수성 검사의 조 건에 따라 내성 발현이 잘 되지 않아서 감수성으로 잘못 판단되기 쉽다. 따라서 현재는 메치실린 내성
을 가장 정확하게 검출하는 방법은 mecA 유전자를 확인하는 것이다.
지역사회에서 MRSA 보균율(Table 2)
MRSA의 역학적 연구를 위한 방법
MRSA clone은 SCCmec의 형과 SCCmec이 삽입 된 MSSA의 유전형에 따라서 구별된다.
SCCmec은 mec 유전자 복합체와 ccr 유전자 복 합체의 두 가지 중요한 유전자 복합체를 가지고 있 다.
mec 유전자 복합체는 현재까지 4가지의 종류가 알려져 있다. ccr 유전자 복합체는 SCCmec의 전이 성에 관여하는 cassette chromosome recombinase와 주변에 있는 유전자로 구성이 된다. 현재까지 4가 지의 allotype의 ccrA, ccrB 및 ccrC가 보고되었다.
SCCmec의 형은 ccr 유전자 복합체의 allotype의 차이와 mec 유전자복합체의 조합으로 결정이 된다 (Table 1).
Multilocus sequence typing(MLST)은 S. aureus의 염색체에 있는 Housekeeping gene 중의 7가지 유전 자(arcC, aroE, glpF, gmk, pta, tpi, ygiL)의 염기서 열의 상동성에 따라서 유전자형을 결정하는 방법이 다. 이 연구결과는 다른 연구기관사이 에서도 비교 할 수 있는 역학적 해석방법이다.
PFGE는 genome island의 차이에 따라서 SmaI 절 단편의 크기가 달라져서 banding pattern이 달라지 지만 MLST는 S. aureus가 원래 가지고 있던 유전 자들을 비교하는 것이므로 genomic island에 영향은 받지 않으며, 따라서 MRSA와 MSSA의 비교도 가 능하다. 동일 sequence type인 균주는 같은 clone에
Table 1. SCCmec의 형에 따른ccr 유전자 복합체와mec유전자 복합체의 종류 SCCmec의 type ccr 유전자 복합체의 type mec 유전자 복합체의 class I
II III IV V
1(ccrA1, ccrB1) 2(ccrA2, ccrB2) 3(ccrA3, ccrB3) 4(ccrA2, ccrB2) 5(ccrC)
B(IS1272-△mecR1-mecA-IS431) A(mecI-mecR1-mecA-IS431) A(mecI-mecR1-mecA-IS431) B(IS1272-△mecR1-mecA-IS431) C(IS431-△mecR1-mecA-IS431)
서 유래한 것으로 해석한다.
CA-MRSA의 위험인자
이미 여러 연구에서 CA-MRSA의 감염빈도는 증 가하고 있다는 것을 밝혔지만 아직 위험인자에 대 하여는 충분히 밝혀진 것이 아직 없다. 일부연구들 에서는 어린이, 젊은 성인이 1차 환자의 출처로 작 용함이 밝혀졌다. 하지만 연구자들마다 환자의 정 의에 있어 일치하지 않은 면이 있다. 하지만 대부 분의 연구에서는 CA-MRSA를 획득하는데는 병원 종사자들과의 접촉이 중요한 위험인자라고 보고하 고 있다.
CA-MRSA의 특징
현재까지 문헌상에서 보고된 바를 정리하면 다 음과 같다.
1) oxacillin에 내성이지만 그 내성정도가 낮으며, 대부분은 이질내성을 나타낸다.
2) 일부는 erythromycin에 내성을 보이지만 oxa- cillin 이외의 대부분의 항균제에 감수성이며
3) 소아에서 흔히 분리되고
4) 피부 및 연조직 감염에서 흔히 분리되며 5) 백혈구 용해효소인 Panton-Valentine-Leukocidin (PVL)을 가진 균주가 많으며, 이런 경우 괴사성 피 부감염, 폐렴 등으로 나타나 임상경과가 매우 빠른 경우도 있다.
6) HA-MRSA와는 다른 SCCmec이 있는데 주로 type IV이었다.
하지만 일부지역에서는 CA-MRSA가 type II의 변이형이나 type III가 보고가 되고 있어 SCCmec type만으로는 특징 지우기가 힘든 면이 있으며 이 는 추후 더 조사가 이루어져야 할 것이다.
CA-MRSA의 감염의 치료
CA-MRSA 감염에 대한 역학조사가 최근에 들어 서 광범위하게 이루어지고 있지만 감염환자의 치료 에 대한 방침은 아직 확실하게 정해져 있지 않다.
임상양상이 외래에서 항생제 치료없이 소독과 배농
만으로도 치료되는 단순한 피부감염과 연조직 감염 으로부터 입원과 적극적인 치료가 필요한 독성쇼크 증후군, 패혈증에 이르기까지 다양하게 나타나기 때 문이다. 하지만 지금 알려진 바로는 비 β-lactam 약물에는 감수성을 가지는 것으로 나타났다. 따라 서 여러 가지 약물을 사용을 고려할 수 있지만 어 느 약물이 가장 효과적일 것에 대해서는 아직은 논 란의 여지가 있다. 많은 연구자들은 그중 clinda- mycin, tetracyclines, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 등을 치료약물로서 새롭게 관심을 기 울이고 있다. 중증감염환자의 경우는 vancomycin, 요즘 새롭게 등장한 linezolid, quinupristin-dalfopri- stin, datomycin 등이 사용될 수 있다.
Clindamycin의 경우 CA-MRSA 감염에 주로 사 용될 수 있는 약물이나 in vitro에서 감수성이 있다 고는 하나 실제 치료에 있어 실패로 나타난 보고들 이 있어 주의를 요한다. Inducible macrolide-linco- samide-streptogramin B(iMLSB)에 의하여 내성을 가 질 수 있다. 이런 경우 현재 국내 병원에서 일반적 으로 사용하는 Disk diffusion test에서 감수성이 있 다고 나올 수 있으므로 D-test를 실시하여 clinda- mycin의 내성여부를 꼭 확인을 해야 한다. 따라서 NCCLS의 권고사항에 따르면 MRSA 감염에서 clin- damycin을 사용할 경우 D-test를 하지 않고는 사용 하지 않도록 하고 있다.
TMP-SMX는 또다른 CA-MRSA 감염에서 사용할 수 있는 약물이다. TMP-SMX의 내성은 굉장히 다 양하게 보고되고 있으나 대부분의 CA-MRSA에 감 수성이 있는 것으로 나타났다. 현재까지는 TMP- SMX의 내성으로 인한 치료실패가 있을 경우에 대 해서는 충분한 연구가 이루어지지 않았지만 TMP- SMX와 rifampin 병합요법의 치료가 낫다는 보고가 있다.
Tetracycline 계열의 항생제인 minocycline, doxy- cycline 등을 사용할 수 있으나 아직은 임상효과에 대해서는 충분히 연구가 되어있지 않다.
Fluorquinolone을 MRSA 감염에 사용할 수 있으 나 이런 항생제 사용은 MRSA 생성과 관련이 있고 fluorquinolone에 내성을 가지는 MRSA가 빠르게 생 성될 수 있는 문제점을 가지고 있다. 최근에 나온 fluorquinolone계의 약물을 페니실린에 알레르기를
가지는 복합 피부감염 환자에서 사용될 수 있지만 이런 것을 사용하기 위하여서는 많은 연구가 아직 도 필요한 실정이다.
중한 감염의 양상으로 나타날 때는 vancomycin 의 사용이 고려되어 진다. 이 역시 국내에서는 아 직 보고가 없지만 Vancomycin Resistant S. aureus (VRSA)가 보고가 되어지고 있어 이 문제를 극복할 수 있는 또 다른 약물의 선택에 관심이 기울이지고 있다.
최근에 경구용 약물로서 MRSA 감염에 사용되 어 질 수 있으며 FDA의 승인을 받은 linezolid의 사용을 고려할 수 있다. 비록 내성이 보고되고는 있지만 효과가 비교적 좋은 것으로 알려져 피부, 연조직 감염에 사용되어 질 수 있다.
Quinnupristin-dalfopristin은 stretogramin 복합체로 서 MRSA를 포함하는 그럼 양성균에 효과적인 항 균제이다. 아직 MRSA감염에서 사용이 FDA로부터 승인을 받지 못했지만 복합 피부, 연조직 감염에는 승인을 받았다. 하지만 균이 iMLSB 내성을 가지는 경우 효과적이지 못하여 순응도 또한 문제가 되고 있다.
Daptomycin은 MRSA 감염을 포함하는 피부, 연 조직 감염에 사용될 수 있다고 2003년에 FDA의 승인을 받은 lipopeptide 계열의 약물이다. 이 약물 은 MRSA를 포함하는 다재약제 내성을 가지는 그 람양성균에 효과적이서 관심을 끌고 있다. 하지만 아직 CA-MRSA 감염 치료는 충분한 연구가 이루 어지지 않았다.
결 론
CA-MRSA는 최근에 들어서 지역사회 감염의 주 요 원인으로 등장하고 있다. HA-MRSA와는 유전적 인 배경, 항생제의 감수성, 질병의 형태가 완전히 다르며 주로 연조직이나 피부감염으로 나타나지만 드물게는 굉장히 진행이 빠른 폐렴이나 괴사성 연 조직 감염으로 나타나기도 한다. CA-MRSA의 유전 적 발생의 근원을 잘 알 수 없는 상태이며 최근에 는 심한 임상경과를 취하는 경우도 보고가 되고 있 어 더 관심을 끌고 있다. 따라서 향후 국내에서의 역학조사가 빠른 시간 안에 이루어져야 하며 분리
된 균주의 약제 감수성을 알아서 실제 임상에서 치 료하는데 도움을 받을 수 있도록 해야할 것이다.
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