임상소아혈액종양
제 16 권 제 1 호 2009 43
책임저자：국 훈, 전남 화순군 화순읍 일심리 160번지 전남대학교 의과대학 화순전남대병원 소아과 학교실, 519-809
Tel: 061-379-7696, Fax: 061-379-7697 E-mail: hoonkook@chonnam.ac.kr
후 병발한 베르니케 뇌증과 습성 각기병 1례
전남대학교 의과대학 화순전남대병원 소아과학교실, 1영상의학교실
주지원ㆍ백희조ㆍ한동균ㆍ양은미ㆍ정태웅1ㆍ국 훈ㆍ황태주
Thiamine Deficiency Manifested by Wernicke's Encephalopathy and Wet Beriberi in a Patient with Rhabdomyosarcoma Following
Chemotherapy and Total Parenteral Nutrition
Ji Won Joo, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Eun Mi Yang, M.D., Tae Woong Chung, M.D.
1, Hoon Kook, M.D. and Tai Ju Hwang, M.D.
Departments of Pediatrics and
1Radiology, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Beriberi and Wernicke’s encephalopathy (WE) are potentially lethal, serious diseases caused by thiamine deficiency. The most common cause is malnutrition associated with chronic alcoholism, but it may occur in such conditions as total parenteral nutrition (TPN) use, persistent vomiting and malnutrition. We report the case of WE and wet beriberi that developed following chemotherapy and TPN in a 6-year-old boy with rhabdomyosarcoma. He presented with diplopia, ptosis, personality change, disorientation, sleep disorder and hypotension. Echocardiogram showed decreased ejection fraction with pericardial effusion. The Brain MRI revealed bilateral sym- metrical hypersignal intensities in the medial thalami on T2 weighted images. Serum thiamine level was 35.2 nmol/L (nl, 59∼213 nmol/L). Intravenous replacement of thiamine (300 mg/day) was started and his cardiac function improved after 5 days. Unfortunately, several spontaneous intracranial and intraventricular hemorrhage developed during severe thrombocytopenia, resulting in coma and neurologic sequelae. However, his intellectual function has completely recovered and motor has gradually improved over the last year. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:43∼
48)
Key Words: Beriberi, Wernicke’s encephalopathy, Thiamine deficiency
Thiamine은 vitamine B1으로 탄수화물에서 에너 지를 방출하는데 중요한 역할을 하며 또한 아세
틸콜린의 합성에 요구되어지는 필수 영양소로 결
핍 시 각기병(beriberi)과 베르니케 뇌증을 초래한
다
1). 베르니케 뇌증은 thiamine 결핍에 의해 발생
하는 급성 신경학적 질환으로 운동 실조, 안구 운
동 장애와 의식 장애의 3대 증상을 특징으로 하
고 다발성 신경염, 저체온, 저혈압, 혼미, 혼수 등
의 임상증상을 보이며, 치료하지 않으면 사망률이
Fig. 1. (A) Echocardiogram shows decreased ejection fraction (EF=44%) with pericardial effusion (6∼10 mm). (B) Five days after intravenous replacement of thiamine echocardiogram reveals improved cardiac function (EF=60%) and decreased pericardial effusion.
백혈병의 항암화학요법 도중 발생한 베르니케 뇌 증에 대한보고
9)가 있으나 소아에서 항암화학요법 후 베르니케 뇌증과 습성 각기병이 병발한 예에 대한 보고는 없었다.
저자들은 횡문근육종으로 진단된 6세 남아에서 항암 화학 요법 후 지속되는 구토와 설사로 총정 맥영양을 시행 중에 갑자기 발생한 베르니케 뇌 증과 습성 각기병이 병발한 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
요법을 시행하였다. 환아는 항암화학요법 후 수일 후부터 항구토제로도 잘 조절이 되지 않은 구토 와 지속적인 설사 증상과 함께 경구 섭취가 거의 되지 않았다. 항암화학요법을 시작한 7일 후부터 포도당, 탄수화물, 지방에 전해질을 포함하는 상 품인 MG-TNA
Ⓡ(Medi-Green Co, Korea)로 총정맥 영양을 시작하였다.
제 43병일에 심음 청진에서 분마음이 들리고
흉부 방사선 검사에서 심비대 소견을 보였다. 환
아는 어지럼증을 호소하였으며 간헐적인 복시와
경증의 안검 하수증 소견을 보였다. 또한 몸을 마
음대로 가누지 못하고 자꾸 쓰러지려고 하는 동
Fig. 2. (A) Brain MRI reveals bilateral symmetrical hypersignal intensities in the medial thalami on T2 weighted image which is suggestive of Wernicke's encephalopathy. (B) Brain CT shows multifocal intracerebral hemorrhage with perilesional edema at both caudate nuclei and left corpus callosum and intraventricular hemorrhage. (C) Follow-up brain MRI reveals disappearance of bilateral medial thalamic lesions.
체 보행실조(truncal ataxia)의 소견도 보였다. 제 45병일 째, 맥박이 132회/분으로 증가하고 혈압은 80/50 mmHg으로 저혈압의 소견을 보여 심장초음 파 검사를 시행하였으나, 좌심실구혈률(ejection frac- tion, EF)은 62%, 좌심실 내경단축률(fractional shor- tening, FS)은 32%로 정상이었다. 혈압상승제를 투 여 후 혈압은 110/80 mmHg로 안정되었다. 제 46 병일 째 환아는 복와위에서 호흡 곤란을 보여서 다시 시행한 심초음파에서 약 6∼10 mm 심막 삼 출소견과 함께 EF이 44%로 감소된 확장성 심근 병증의 소견을 보였다(Fig. 1A). 심부전을 치료하 기 위해 혈압상승제와 강심제를 투여하였으나 혈 압은 80∼100/50∼60 mmHg정도로 낮게 유지되었 다. 제 48병일 째 갑자기 이전에 보이지 않던 공 격성을 보이는 성격 변화가 나타났고, 지남력 상 실, 수면 장애 등의 의식 변화가 발생하였다. 또 한 양측 측면 주시 불가, 복시와 양측 안검하수증 등의 안구 운동 장애를 호소하였다. 이때 시행한 뇌자기공명 영상(MRI, magnetic resonance imaging) 검사의 T2 강조 영상에서 양측 시상 내 핵(medial thalamic nuclei)에 대칭적인 신호 증강 병변이 보여(Fig. 2A) 베르니케 뇌증을 의심하였 고, 당일 시행한 혈중 thiamine 농도가 35.2 nmol/L
(정상치: 59∼213 nmol/L)로 낮아져 있어 thiamine 결핍으로 인한 베르니케 뇌증과 습성 각기병이 병발한 것으로 진단하여 매일 thiamine 300 mg/
day를 정맥주사 하였다.
하지만 다음날 혈소판이 14,000/μL로 낮은 상
태에서 급성으로 뇌실과 양측 미상핵(caudate nu-
cleus) 및 좌측 뇌량(corpus callosum)에 다발성 뇌
출혈이 발생하여 혼수 및 경련을 보여 응급으로
뇌실내배액술(extra-ventricular drainage, EVD)을 실
시하였다(Fig. 2B). Thiamine을 정맥 투여 후 2일
째부터 혈압이 정상화 되어 5일째 강심제의 투여
를 중단하였고, 투여 5일 후 실시한 심초음파 검
사에서 EF은 60%로 정상 심기능소견 보이고 심
막 삼출소견 보이지 않았으며(Fig. 1B), 혈중 thia-
mine 농도도 189.8 nmol/L로 정상화되어 thiamine
정맥주사를 감량하여 100 mg/day로 1개월간 더
정맥주사 하였다. 환아의 지남력 장애와 인격장애
는 thiamine 정맥투여 2일 후부터 호전되었고, 투
여 3일 후부터 안구운동장애가 호전되었다. Thia-
mine 정맥 주사 3개월 후 실시한 추적 MRI 검사
에서 이전에 보이던 양측 시상 내측의 고신호 병
변은 소실되었다(Fig. 2C). 이후 환자는 항암화학
요법과 원발 종양에 대해 수술적 적출술 및 방사
생한다. 각기병은 건성과 습성 각기병으로 분류되 며, 습성 각기병은 심근의 에너지 대사 장애로 인 해 일차적으로 심혈관계 증상이 발생한 경우로 심빈맥이나 흉통, 이완기 혈압 감소로 인한 맥압 상승, 청색증, 심근염, 저혈압, 쇽 및 심부전의 소 견을 보이고, 급성뿐만 아니라 만성으로도 발생할 수 있다. 건성 각기병은 근신경계를 침범한 경우 로 대칭적인 말초 운동신경과 감각신경병증로 발 현되며, 하지에 더 심한 증상을 보여 웅크린 자세 (squatting position)를 취하기 어려워지고 통증을 야기하며 치료하지 않으면 근육소실이 진행하여 결국 사지마비가 오게 된다
1).
베르니케 뇌증의 임상 증상은 병변에 따라 다 양하나, 특징적인 3대 증상은 의식의 변화, 안구 운동 장애, 운동 실조(ataxia)이고 갑자기 발생한 다. 그러나 이 모든 증상을 모두 동반하는 경우는 16.5% 뿐이고 약 19%의 환자에서는 3가지 증상 모두 초기에 나타나지 않기도 한다
10). 의식장애를 보이는 경우가 가장 많고(82%), 안구운동장애(29%), 운동실조(23%)의 순으로 임상증상이 동반된다
11). 안구운동 장애는 약 85%에서 수평적 안구진탕을 보이고, 양측 제 6 뇌신경마비(54%), 응시마비(45%) 의 빈도를 보이며, 시각신경 유두 부종과 망막의 출혈로 인한 시력장애가 나타나기도 한다
11). 드물 게 급성 정신병 증상과 비슷한 착란과 망상, 행동 변화를 보이는 경우도 있고
12), 시상(thalamus)의 손상으로 혼수, 진행성 청력소실이 생기기도 하며 원심성 자율신경계의 이상이나 동반된 습성 각기
데 불행하게도 본 증례가 발생하기 직전에 제형 이 바뀌면서 비타민이 포함되지 않은 총정맥영양 제제가 투여되었다. 환아는 지남력 상실, 수면 장 애 등의 의식 변화와 운동실조, 측면 주시 불가, 복시와 양측 안검하수증의 안구운동장애로 베르 니케 뇌증의 특징적인 3대 증상을 보였고 공격성 을 보이는 성격 변화와 더불어 저혈압과 심막삼 출을 동반한 심부전의 습성 각기병의 증상도 동 반되었다.
베르니케 뇌증의 진단에 적혈구의 transketolase
활성도를 측정하는 생화학적 증거가 있긴 하지만
일상적으로 시행하는 검사가 아니라, 대개는 임상
적 진단을 내려야한다. 응급상황에서는 thiamine
투여 후 임상증상의 회복을 보이는 것이 가장 빠
르고 정확한 진단방법이다
2). MRI 검사는 진단을
확진하는 가장 유용한 검사로 민감도는 53%이지
만, 특이도가 93%로 다른 질환을 배제하는 데 유
용하다
15). 특징적으로 T2 강조 영상에서 시상의
뇌실 주변부와 시상하부, 제4뇌실 기저, 소뇌정준
선, 유두체에 양측에 대칭적으로 고신호 강도 소
견을 보이고 조영 증강될 수도 있다
15,16). 또한 이
러한 소견은 추적관찰 시 치료효과 판정에도 중
요한 역할을 하고 있다. 본 증례에서도 임상증상
과 뇌 MRI의 T2 강조영상에서 양측시상 내핵에
대칭적인 고신호로 베르니케 뇌증을 의심하였고,
저하된 thiamine 농도, thiamine 치료 후 임상증상
의 호전으로 베르니케 뇌증과 습성 각기병의 병
발로 확진할 수 있었다. 또한, 치료시작 3개월째
시행한 추적 MRI에서 기존에 보이던 고신호 강 도의 병변이 뚜렷이 호전되는 소견을 확인할 수 있었다.
Thiamine은 십이지장에서 흡수되어, 혈관-뇌 장 벽을 통과하여 신경 세포와 아교세포에서 즉각적 인 탄수화물 대사, 아미노산과 포도당-유래 신경 전달물질의 생산에 필요한 thiamine pyrophosphate 로 전환된다. 또한, 아세틸콜린 및 세로토닌 전달 과 축색 전도에 중요한 역할을 하고, 세포내에서 탄수화물 대사의 transketolase, pyruvate dehydro- genase, α-ketoglutarate dehydrogenase의 조효소로 작용한다
14). 따라서 thiamine 혈중 농도가 감소된 상태에서 적절한 thiamine을 포함하지 않고 포도 당을 투여하였을 경우 thiamine 결핍을 더욱 악화 시킨다. 장기간의 비경구영양요법을 받은 환자에 서는 영양보충 목적으로 포도당 주입이 많을 경 우 thiamine 결핍이 더 잘 발생하기 쉽다
14).
병태생리학적으로 thiamine 결핍 약 4일이 경과 하면 성상세포내(astrocyte)에서 α-ketoglutarate dehy- drogenase의 활성도가 감소하고, 1주일 뒤에는 pen- tose phosphate 경로의 transketolase 활성도의 감소 로 포도당 이용이 감소하여 세포의 에너지 대사 에 심한장애를 야기하며, 내피세포의 기능장애로 인한 유리 라디칼의 증가로 세포독성 혹은 혈관 성부종이 발생하고 혈관-뇌 장벽의 파괴가 생긴 다. 시간이 더 경과하면 성상세포와 신경세포 모 두에 고농도의 pyruvate와 젖산이 축적되면서 증 상을 나타내게 된다. 베르니케 뇌증에서 시상하부 신경세포의 DNA 분절로 인한 세포괴사는 thia- mine결핍 2주 뒤면 나타난다. 따라서 결핍 초기에 충분한 양의 thiamine이 보충되면 뇌 세포의 가역 적인 회복이 일어나지만, 보충이 지연될 경우에는 뇌의 특정 선택적인 부위에 비가역적인 변화를 초래해 영구적인 후유증과 사망까지도 초래할 수 있다
14).
급성으로 발생한 베르니케 뇌증과 습성 각기병 은 심혈관 허탈이나 급사를 초래할 수 있으므로 내과적 응급 질환으로 간주하고 치료해야 한다
17). Thiamine의 투여는 대개 적절한 흡수를 위해 정맥
주사를 원칙으로 하며, 소아에서는 초기에 10∼50 mg/day를 투여하면서 환자가 정상적으로 식이를 섭취할 때까지 용량을 감량해서 치료하는 것이
보통이다
1,18). 예방법은 탄수화물 투여 전에 thia-
mine을 공급하는 것으로 특히 총정맥영양을 시행 중 주요 영양소 외에도 thiamine 등 수용성 비타 민과, thiamine 대사의 주요 조효소인 마그네슘 등 미량 금속(trace metal) 등의 공급에 주의를 기울여 야 한다
2). 조기진단으로 적절한 치료를 시행한 경 우 대부분 외안근 마비증상은 수 시간 내에 호전 되기 시작하여 수 일이 경과되면 거의 회복되며, 수평주시와 수직주시 장애는 수 주내에 호전된다.
운동실조는 수 일 후부터, 기억상실, 의식장애는 2∼3주 후부터 호전을 보이며 안구운동 장애보다 치료기간이 더 요구 된다
2). 이 질환에서 가장 심 각한 합병증은 장기적인 thiamine 결핍으로 인한 대뇌 피질 구조의 영구적인 손상에 기인하는 신 경학적 증상이기 때문에 이러한 비가역적인 증상 이 발생하기 전에 정확한 조기 진단 하에 치료를 시작하는 것이 예후에 있어서 중요하다
2). 본 증례 에서도 임상적 진단 후 바로 thiamine을 정맥으로 투여하였고, 투여 2일째부터 지남력 장애와 인격 장애의 호전이 나타났고, 3일째부터 안구운동장 애의 증상이 개선되었다.
요 약
영양결핍의 고위험군인 환자에서 특히 항암화 학요법 등으로 인한 장기간 총정맥영양 요법을 시행하는 경우에는 thiamine 결핍에 따른 뇌증과 각기병의 증상을 염두에 두어야하며, 일단 베르니 케 뇌증이나 각기병이 의심되면 즉시 MRI 등의 검사를 시행하고, 되도록이면 조속히 thiamine 치 료를 시행하여야 한다.
참 고 문 헌
1. Wanda LC. Vitamin B complex deficiency and ex- cess. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,
dosis and Wernicke's encephalopathy following che- motherapy with 5-fluorouracil and cisplatin: Case report and review of the literature. Jpn J Clin Oncol 1996;26:234-6
6. Bruck W, Christen HJ, Lakomek H, Hanefeld F, Friede RL. Wernicke's encephalopathy in a child with acute lymphoblastic leukemia treated with polychemo- therapy. Clin Neuropathol 1991;10:134-6
7. Miyajima Y, Fukuda M, Kojima S, Matsuyama T, Shylaja N, Aso K. Wernicke's encephalopathy in a child with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pe- diatr Hematol Oncol 1993;15:331-4
8. Shah N, Wolff JA. Thiamine deficiency: probable Wernicke's encephalopathy successfully treated in a child with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics 1973;51:750-1
9. Bae SN, Kim BJ, Park SS, Nam SO, Lim YT, Kim HJ. A case of Wernicke's encephalopathy which occurred during chemotherapy in a child with acute myeloblastic leukemia. J Korean Pediatr Soc 2001;
44:1320-5
10. Harper CG, Giles M, Finlay-Jones R. Clinical signs
induced diencephalopalic lesions. J Neuropathol Exp Neurol 1995;54:255-67
14. Thomson AD, Cook CC, Touquet R, Henry JA. The royal college of physicians report on alcohol: guide- lines for managing Wernicke's encephalopathy in the accident and emergency department. Alcohol Al- cohol 2002;37:513-21
15. Chung SP, Kim SW, Yoo IS, Lim YS, Lee G. Mag- netic resonance imaging as a diagnostic adjunct to Wernicke’s encephalopathy in the ED. Am J Emerg Med 2003;21:497-502
16. Mascalchi M, Simonelli P, Tessa C, Giangaspero F, Petruzzi P, Bosincu L, et al. Do acute lesions of Wernicke’s encephalopathy show contrast enhance- ment? Report of three cases and review of literature.
Neuroradiology 1999;41:249-54
17. Fried RT, Levy M, Leibowitz AB, Bronster DJ, Iberti TJ. Wernicke's encephalopathy in the intensive care patient. Crit Care Med 1990;18:779-80 18. Decker MJ, Isaacman DJ. A common cause of alte-
red mental status occurring at an uncommon age.
Pediatr Emerg Care 2000;16:94-6
