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Korean Journal of HBP Surgery
Vol. 13, No 1, March
□ □ 특 특 집 집 □ □
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Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
급성간부전(acute liver failure)은 이전에 건강하던 사람에 서 갑작스러운 간기능의 저하로 인하여 의식 변화와 혈액응 고장애를 유발하는 질환이다. 과거에는 전격성 간염 (fulminate hepatitis)이라는 용어가 주로 쓰였으며 이전에 건강하였던 사람에서 처음 증상이 시작된 지 8주 이내에, 혹 은 황달이 발생한지 2주 이내에 간성 뇌증이 나타나는 경우 라고 정의하였다. 하지만 2005년 미국간학회 가이드라인에 의하면 기존에 간경변이 없고 질환의 기간이 26주 미만인 환자에서 혈액응고장애 (INR≥1.5)와 의식 변화(뇌증)가 발생한 경우를 급성간부전으로 정의하고 있으며 최근에는 이러한 좀 더 확장된 정의가 널리 받아들여지고 있다.1 급성간부전 환자에서 간이식은 장기 생존을 기대할 수 있는 확립된 치료이다. 급성간부전 환자의 예후는 매우 불량하여 보존적 치료만으로는 15-40% 내외의 환자만이 생존 가능 한 반면, 간이식을 시행하면 65-80%의 장기 생존을 기대 할 수 있다. 내과적 치료는 자연 회복 혹은 간이식 때까지 환 자 상태를 유지 혹은 호전시킬 수 있는지의 관건이며 간이 식 공여 장기가 부족하고 바이러스성 간염이나 약물(한약제 포함)에 의한 경우가 많은 우리나라에서 더 중요하다.
급성간부전 환자 중 일부에서는 특정한 해독제 혹은 치료약 의 투여를 고려할 수 있겠지만 대부분의 급성간부전 환자의 내과적 치료에 있어서는 이른바 보존적인 치료가 중심이 된 다. B형 간염바이러스 감염에 의한 급성간부전 환자의 보존 적 치료 역시 다른 원인에 의한 급성간부전 환자의 경우와 유사하다. 다만, B형 간염바이러스 감염에 의한 급성간부전 환자에서 항바이러스제를 사용할 것인지에 관하여는 아직 확립된 견해가 없다.
B형 간염바이러스 감염과 연관된 급성간부전 환자의 내과적 치료
성균관의대 삼성서울병원 소화기내과
최 최문문석석
하지만 급성간부전이 워낙 드문 질환이고 그 원인이나 중증 도, 임상상이 다양하며 환자를 진료하는 기관에 따라 치료 방침 또한 상이하여, 급성간부전 환자에서 최적의 내과적 치 료가 무엇인지에 관하여는 이른바 높은 수준의 증거를 가진 연구 결과가 많지 않다 (표 1).
아래 글 중 굵은 글씨로 표시된 부분은 2005년 미국간학회 의 급성간부전 치료 가이드라인 중 B형 간염바이러스 감염 과 관련이 있는 권고 사항을 번역한 것이다.1또한 근거가 되 는 중요 연구와 반드시 되짚어 보아야 할 내용을 첨부하였 다. 이 글의 주된 내용은 2008년 5월 4일 제4차 대한이식학 회 춘계학술대회에서 발표되었고 요지는 초록집에 실린 바 있음을 밝혀둔다.3
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1.. 일일반반적적인인 관관리리
급성간부전 환자는 입원하여 자주 모니터링한다. 중환자 실에 입실하는 것을 선호한다 (III).
T
Taabbllee 11. Quality of evidence on which a recommendation is based2 Grade Definition
I Randomized controlled trials II-1 Controlled trials without randomization II-2 Cohort or case-control analytic studies
II-3 Multiple time series, dramatic uncontrolled experiments III Opinions of respected authorities, descriptive epidemiology
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최문석 : B형 간염바이러스 감염과 연관된 급성간부전 환자의 내과적 치료
평가 과정의 초기에 간이식센터와 연락하고 이식에 적합 한 환자를 이송할 준비를 시작한다 (III).
향후 치료 방침의 결정에 도움을 주기 위하여 급성간부 전의 정확한 원인을 찾는다 (III).
Grade I의 간성 뇌증 환자는 일반 병실에서 모니터링할 수 도 있으나 가능하다면 중환자실로 옮기는 것을 선호한다.
Grade II 이상의 간성 뇌증 환자는 중환자실에서 치료하는 것을 권유한다.
2
2.. 두두개개내내압압 상상승승
간성 뇌증의 초기 단계에는, 가능하다면 진정제의 사용 (sedation)은 피한다. 락튤로우즈를 사용할 수도 있으나 추후 간이식 때 위장관 팽창에 관한 염려가 제기되어 왔 다 (II-2, III).
grade III 혹은 IV의 간성 뇌증에는, 침대의 머리를 30도 올리고 기관지 삽관을 시행한다 (III)
발작(seizure)은 phenytoin과 저용량 benzodiazepine으 로 치료한다 (III).
이식센터 혹은 전문가 사이에도 아직 완전한 의견의 일 치가 있는 것은 아니지만, 두개내압 모니터링은 간이식 리스트에 등록된 환자의 경우에 주로 고려한다 (III).
두개내압 모니터링을 시행하지 않는 경우, 천막뇌이탈 (uncal herniation)의 초기 증거를 표착하기 위해 두개내 압 상승의 징후를 자주 평가하는 것이 필요하다 (III).
두개내압 상승의 경우, 만니톨을 투여하여야 하며 두개내 압을 일시적으로 낮추기 위하여 과호흡 시행을 고려할 수 있다. 하지만 이러한 조치를 예방적으로 시행하는 것 은 도움이 되지 않으므로 추천되지 않는다 (I).
short-acting barbiturate는 치료에 반응하지 않는 두개 내압 상승의 경우 고려할 수 있다 (III).
급성간부전 환자의 두개내압 상승을 조절하기 위한 목적 으로 부신피질호르몬을 사용하지 않는다 (I).
뇌부종은 Grade III 간성 뇌증 환자의 25-35%, Grade IV 간성 뇌증 환자의 65-75% 이상에서 발생하는 것으로 알려 져 있다. 정맥혈 암모니아 수치는 뇌부종 혹은 두개내압 상 승과는 그다지 연관이 없으며 오히려 동맥혈 암모니아 수치 가 200 g/dl 이 상 인 경 우 대 뇌 헤 르 니 아 (cerebral herniation)과 강한 연관이 있다는 보고가 있다.4
두개내압 모니터링은 절반이 약간 넘는 미국 이식 기관에서 시행하고 있는데 두개내압 상승과 뇌관류압 감소의 진단이 그 목적이며 특히 간이식 도중에 중요하다. 불응성인 경우 간이식의 금기로 간주하기도 한다. 하지만 두개내압 모니터 링이 생존 기간을 연장시킨다는 보고는 아직 없으며 3.8%
의 환자에서 합병증이 보고되고 있는데 치명적 합병증 발생
률도 1%에 이른다. 조절 기준은 두개내압을 20-25 mmHg 이하로, 뇌관류압을 50-60 mmHg 이상으로 유지하는 것 이다.
만니톨은 대조 연구에서 생존 연장이 증명된 두개내압 상승 치료의 근간이다. 혈청 오스몰이 320 mosm/L 이상이면 금 기이며 용적과부하(volume overload) 가능성이 있으므로 주의한다. 과다한 수액을 제거하기 위해 투석이 필요할 수도 있다. 과호흡은 PaCO2를 25-30 mmHg 이하로 유지하는 것을 목표로 하며 효과 지속 시간이 짧은 단점이 있다. 한 연 구에 의하면 과호흡은 대뇌헤르니아를 감소시키기는 하지 만 생 존 증 가 는 관 찰 되 지 않 았 다 고 보 고 되 었 다 .5 Barbiturate의 투여는 두개내압을 낮추지만 전신적 저혈압 을 초래할 수 있으므로 주의를 요한다. 중등도의 저체온 (32-34℃)을 유발하면 뇌부종이 감소되는데 이는 충혈 (hyperemia) 감소와 뇌 암모니아 및 당 대사 변화에 기인하 는 것으로 알려져 있다. 하지만 급성간부전 환자에서 저체온 유발의 효과에 관한 대조연구 결과는 아직 없으며 감염, 응 고 장애, 심부정맥 등의 위험이 있음에 유의하여야 한다.
3 3.. 감감염염
세균과 진균 감염을 검출하기 위한 정기적인 감시 배양 (surveillance culture)을 가능한 한 조기에 시행하고 그 결과에 따라 즉각적인 치료를 시행한다 (II-2, III) 항생제와 항진균제의 예방적인 투여를 고려할 수도 있으 나 전반적인 예후를 개선하는 지의 여부는 아직 밝혀진 바 없다 (II-2, III).
급성간부전 환자에서 감염이 발생하면 패혈증의 위험과 두 개내압 상승, 이식이 늦어지거나 금기 시 되는 경우, 수술 후 불량한 결과를 초래하는 등의 문제점이 발생할 수 있다. 하 지만 예방적 항생제 투여는 생존율의 향상을 가져 오지 못 하 는 것 으 로 알 려 져 있 고 ,6 selective bowel decontamination 역시 생존 증가에 기여하지 못하는 것으로 보고되고 있다.7
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4.. 혈혈액액응응고고장장애애 및및 혈혈소소판판 감감소소증증
혈소판감소증과 프로트롬빈 시간 연장에 대한 대치 요법 은 출혈이 있거나 침습적인 술기 전에만 추천된다 (III).
신선동결혈장 투여는 출혈 (INR 1.5 이상), 침습적 술기 전, 위중한 혈액응고 장애 (INR > 7) 등의 경우에 시행한다. 혈 소판 수혈의 적응증은 전문가마다 상이하기는 하지만 출혈 (혈소판 < 5만/mm3), 감염 혹은 패혈증 (혈소판 < 1.5-2.0 만/mm3), 심한 혈소판 감소증 (혈소판 < 1만/mm3) 등이 기 준으로 제시되고 있다. Vitamin K 5-10 mg을 피하 주사하 는 것을 일반적으로 권장하고 있다. Factor VII의 투여는
115 5 한국간담췌외과학회지 : 제13권 제1호 2009
널리 추천되지 않고 있는데 일회 투여 비용이 4,000 USD에 이르기 때문이다.
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5.. 위위장장관관 출출혈혈
중환자실에 입원중인 급성간부전 환자에게는 스트레스 와 연관된 위장관 출혈(산에 의한)을 방지하기 위해 H2
차단제나 proton 펌프 억제재 (혹은 이차약제로 sucralfate)를 예방적으로 투여한다 (I, III).
인공 호흡기에 의한 호흡이 필요한 1200명의 환자를 대상 으로 한 다기관 무작위 대조연구 결과를 살펴 보면 ranitidine 정맥투여군(50 mg q 8 hr, 596명)과 sucralfate 경비위관 투여군(1g q 6 hr, 604명)을 비교하여 보았을 때 위장관 출혈은 ranitidine군에서 더 적게 발생한 반면 (1.7%
vs. 3.8% (RR=0.44, P=0.02)), 인공호흡기와 연관된 폐렴 은 양 군간에 유사한 것(19.1% vs. 16.2% (RR=1.18, P=0.19))으로 보고되었다. 중환자실 내 사망률 및 중환자 실 체류기간에도 양군간에 차이가 없었다고 하였다.8 6
6.. 혈혈역역학학//신신부부전전
급성간부전 환자에서 수액 보충과 충분한 혈관 내 용적 유지를 위하여 세심한 주의를 기울여야 한다 (III).
혈역학적으로 불안정한 환자에서 폐동맥 카테터를 삽입 하여 충분한 용적이 공급되고 있는지를 확인한다 (III).
수액 공급만으로 평균혈압 50-60 mmHg를 유지할 수 없는 환자에게는 epinephrine, norepinephrine, dopamine과 같 은 전 신 적 인 혈 관 작 용 약 물 (단 , vasopressin은 제외)을 투여한다 (III, II-1).
급성신부전으로 인해 투석이 필요한 경우, 간헐적 요법보 다는 연속적 요법이 추천된다 (I).
혈역학적 모니터링을 위하여 폐동맥카테터를 삽입하는 것 이 선호되며 crystalloid보다는 colloid의 투여가 바람직하 다. 평균동맥압을 50-60 mmHg 이상으로 유지하는 것이 권장된다.
기계 호흡을 받는 6명의 급성간부전 환자(grade IV 간성 뇌 증)를 대상으로 terlipressin 0.2-0.3 mg을 single bolus로 정맥주사하였을 때 심박수, 평균동맥압, 심박출량에는 유의 한 변화 없으면서 두개내압만 상승시킨다는 보고가 있어 terlipressin의 사용은 권장되지 않는다.9
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7.. 대대사사상상태태
급성간부전 환자에서는 대사성 항상성을 조심스럽게 유 지해야 한다. 당, 인산, 칼륨, 마그네슘과 같은 전반적인 영양 상태를 자주 모니터링하고 장애 발생시 이를 교정 한다 (III).
가능하다면 경장영양공급(enteral feeding)을 초기에 시작 해야 한다. 심한 단백질 제한은 피해야 하며 대부분의 경우 하루 60g 섭취가 추천된다. 분지아미노산의 투여는 선호하 지 않는다. 비경구적 영양공급은 경장영양공급이 금기 시 되 는 경우에 시행한다.
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8.. 예예후후 지지표표 및및 이이식식
예후 지표가 사망 가능성을 시사하는 급성간부전의 경우 는 응급 간이식의 적응증이 된다 (II-3).
현재 가용한 예후점수시스템은 결과를 예측하고 간이식 여부를 결정하는데 불충분하다. 이러한 가이드라인에 전 적으로 의존하는 것은 추천되지 않는다 (II-2, II-3, III).
현재 가용한 간보조시스템은 임상시험 범위를 벗어난 상 황에서는 추천되지 않는다. 급성간부전에서 간보조시스 템의 미래는 불투명한 상태이다 (I, II-1).
급성간부전 환자에서 가장 널리 이용되는 지표의 하나인 King’s College Criteria 역시 양성예측률은 70-100%에 이르나 음성예측률은 25-94%에 불과한 단점이 있다.
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9.. 항항바바이이러러스스 치치료료
미국간학회의 가이드라인에 의하면 B형 바이러스성 간염과 연관된 급성간부전은 효과적인 것으로 입증된 바이러스 특 이적인 치료가 없으므로 보존적으로 치료한다고 되어 있다 (III). 하지만 현재 이를 뒷받침할 만한 충분한 증거가 없으 며 특히 우리나라 상황에서 충분한 재고의 여지가 있다.
미국간학회가 이러한 권고를 하게 된 근거가 되는 무작위 대조연구 결과를 보면 혈청 빌리루빈이 5mg/dl 이상인 급성 B형 간염 환자를 라미부딘군 (100mg qd 3개월, 31명) 혹 은 위약군(40명)에 무작위 배정하였을 때 18개월 후 HBsAg이 소실된 경우는 라미부딘군 92.5%, 위약군 97.5%
로 유사하였고 12개월 후 HBsAb가 생긴 경우도 라미부딘 군 67.7%와 위약군 85%로 양군간에 차이가 없었다 (P=0.096). 처음에 e항원이 양성이었던 환자 모두에서 e항 원이 소실되었고 e항체가 생긴 경우도 라미부딘군 71%, 위 약군 87.5%로 유사하였다. 간성 뇌증, 혈청 빌리루빈 10 mg/dl 이상, INR 1.6 이상 중 2가지 이상을 가진 경우를 위 중한 급성간염(라미부딘군 22명(71%) vs. 위약군 25명 (62.5%))이라고 정의하였고 이들만을 따로 분석한 결과 역 시 양군간에 유의한 차이가 없었다. 하지만 이 연구에 포함 된 환자 중 실제 간성 뇌증이 있었던 환자는 라미부딘군 31 명 중 2명, 위약군 40명 중 1명에 불과하여 이 연구 결과를 급성간부전에 적용하는 것은 무리가 있다고 생각된다. 일반 적으로 이식을 시행하지 않은 경우 급성간부전의 사망률이
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최문석 : B형 간염바이러스 감염과 연관된 급성간부전 환자의 내과적 치료
15-40%에 불과하다고 알려진 반면 이 연구에 포함된 환자 중 사망 환자는 한 명도 없었다.10따라서 급성 간염 환자를 대상으로 한 이 연구의 결과를 급성간부전 환자에게까지 확 대 적용하는 것은 무리라고 생각한다.
이와는 다른 한 연구에 의하면, 17명의 위중한 급성 혹은 전 격성 B형 간염 환자에서 라미부딘을 일일 100mg 혹은 150 mg 투여한 결과 간이식 없이 완전히 회복된 경우가 82.4%
로 역사적 대조군의 20%보다 유의하게 높았다고 하였다 (P<0.001). 또한 회복된 이들 모두 (14명) 6개월 이내 HBsAg이 소실되었다고 하였다.11
B형 간염바이러스의 수직 감염이 흔하고 실제 급성 B형 간 염과 만성 B형 간염의 급성 악화의 구별이 어려우며 이식 간이 절대적으로 부족한 우리나라의 특수한 상황을 고려하 고 B형 간염바이러스 감염에 의한 급성간부전에서 항바이 러스 치료의 역할이 불확실한 현실을 고려할 때 우리나라 상황에서는 항바이러스제의 투여를 배제할 필요는 없다. 더 욱이 최근에는 급성간부전을 진단함에서 있어 발병 전‘건 강한 사람’의 범주에 간경변을 동반하지 않으면서 질병의 기간이 26주 이내인 경우 포함하고 있으며 초음파 검사로도 간경변과 괴사 결절을 구별하기 어려운 현실을 고려할 때 항바이러스제의 투여를 보다 긍정적으로 고려할 수 있다고 개인적으로 생각한다. 물론 이 문제에 대한 명확한 해답을 제시하기 위하여는 잘 고안된 대규모의 공동 연구 결과가 필요하다.
결론적으로 B형 간염바이러스 감염에 의한 급성간부전 환 자에서 최선의 내과적 치료로 자발적 회복 혹은 이식 때까 지 환자의 상태를 유지 회복시키는 것이 중요하며 우리나라 상황에서는 항바이러스제의 투여를 좀더 적극적으로 고려 할 수 있겠다. 또한 초기부터 간이식을 염두에 두고 적극적 으로 이를 시행한다면 환자의 예후를 보다 개선시킬 수 있 으리라고 생각한다. 또한 위에서 살펴본 바와 같이 급성간부 전 환자의 치료에 관한 가이드라인의 대부분은 증거 수준이 높은 대규모의 잘 고안된 연구 결과에 근거하기보다는 증거 수준이 낮은 전문가의 의견과 기술적 역학 연구 결과에 의 존하고 있다. 이러한 여러 미해결 문제들에 관하여는 향후 대규모의 다기관 연구 등을 통해 좀 더 발전된 해결 방안을 모색할 수 있으리라고 기대한다.
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