Abstract : Infantile hemangiomas (IH) are the most common benign tumor during childhood.
The majority are self-resolving, however, 10% of patients require treatment. Researches on the efficacy of propranolol for IH have been reported outside of Korea since 2008. This study evaluated a low-dose propranolol use on IH based on its clinical efficacy and adverse event profiles.
Total of 59 children, 3-year-old or younger, diagnosed IH and took propranolol as a mainte- nance dosage of 2 mg/kg/day between November 2009 and July 2011, were culled from Seoul National University Children’ s Hospital using electrolyte medical records retrospectively. For comparison, clinical photos were taken before, during and after treatment.
IH was predominantly presented in female (Male: Female=1:2.5), 39% of which occurred and was distinguished at birth (n=23). For the remains (n=36), 69% of children (n=25) occurred within a month. Location of the IH was as follows: face and neck (n=44), trunk (n=4), the limbs (n=6),
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유아 혈관종에서 저용량 Propranolol의 사용 적절성 평가
손 린
�, 정애희, 조은정, 이용화, 이혜숙, 김향숙 서울대학교병원 약제부
Drug Use Evaluation of Low-dose Propranolol on Infantile Hemangioma
Rin Son
�, Ae Hee Jung, Eun Jung Jo, Yong Hwa Lee, Hye Sook Lee and Hyang Sook Kim
Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 110-744, Korea
투고일자 2014.2.1; 심사완료일자 2014.4.7; 게재확정일자 2014.4.18
연구배경 및 목적
유아 혈관종은 유아의 5-10%에서 발생하는 양성종 양으로 백인 유아에서 흔하게 발생하며 아프리카계 미 국인과 아시아 유아에서도 보이는 소아 병변이다.
1)백 인 유아를 대상으로 조사된 결과에서는 남아대비 여아 1:3으로 여아에게서 유아 혈관종이 발생하는데, 그 부 위는 머리와 목(60%)이 가장 빈번하며, 몸통(25%), 사 지(15%) 순이다. 유아 혈관종은 출생 후 약 5~6개월 사이에 증식기(proliferative phase)라 하여 그 크기가 커진 후, 몇 년에 걸쳐 점진적으로 줄어드는 퇴행기 (involutional phase)를 거치며 작아진다.
2)자연적으 로 완화되기도 하지만, 코나 눈 등에 크게 발생하여 호 흡 곤란이나 시력 감퇴 등의 기능 장애를 초래할 수 있
다. 또한, 궤양이 커질 경우 그 고통이 크며, 미관상으 로도 삶의 질에 영향을 줄 수 있어 레이저 이외에도 약 물 요법을 통하여 유아 혈관종을 치료한다. 2007년 이 전에는 유아 혈관종에 prednisone 및 prednisolone 의 corticosteroid를 통한 치료를 하였으며, 치료에 따 른 그 반응률이 84%, 약물 사용의 중단에 따른 재발률 이 36%로 보고된 바 있다.
3)또한 전신적 corticos- teroid 치료법의 경우 고혈압, 성장지연, 쿠싱 증후군, 위장관계 장애 등의 약물 이상반응이 따를 수 있어 주 의하여 약물치료를 해온 실정이다. 한편 2008년 Leaute et al.의 propanolol이 증식기의 얼굴 부위 유 아 혈관종에 효과적
4)이라는 연구 결과에 따라, 해외에 서는 propranolol이 유아 혈관종에 FDA의 허가 적응 증이 없지만 사용 중이며 용량 및 기간 설정과 관련한 multiples (n=5), respectively. Mean age of treatment initiation was 5-month-old (range 1.3-16) and the total duration of treatment was an average of 8 months (range 2.3-22). 22% of patients showed a rebound growth when the medication was discontinued and restarted propranolol, receiving relatively shorter courses; a mean of 4 months (range 1 week - 11 months). Based on the initial diagnosis, more than 50% of the reduction in the size of lesion was exhibited at 48 patients, followed by four with less reduction and no changes in seven. Total 59% of patients (n=36) displayed improvement within a month such as a regression in size, softening in the lesion and faded in color. 22 patients experienced minor but reportable side effects to propranolol, including rash (n=8), gastro-esophageal reflux (n=7), hypotension (n=3), somnolence (n=2), and others (respiratory distress, n=1, hypothermia, n=1), respectively.
In this study, the clinical efficacy of low-dose propranolol use on IH was confirmed. Due to the limited data from Seoul National University Children’ s Hospital, prospective studies with more patients are needed and the guideline for duration and dosage of propranolol should be further elaborated.
[Key words] Infantile hemangioma, Propranolol, Efficacy
다양한 연구결과가 보고되었다. 또한 현재까지 추정되 고 있는 propranolol의 유아 혈관종에 대한 작용 기전 으로는 혈관 수축, angiogenesis의 억제, 모세혈관 상 피세포의 apoptosis 이렇게 세 가지의 협동 작업으로 보고 있다. 하지만 국내에는 아직 체계적으로 연구된 바가 없으며, 서울대학교 어린이병원에서는 2009년부 터 비급여로 propranolol을 유아 혈관종 치료에 사용 하고 있다.
이에 본 연구는 유아 혈관종을 보이는 환아군 특성을 파악하여 서울대학교 어린이병원의 propranolol 치료 의 현황을 살펴보고, 이것의 효과와 약물 이상반응을 조사하여 저용량 propranolol 치료의 사용 적절성을 평가해 보았다.
연구방법 1. 대상
2009년 11월부터 2011년 7월까지 서울대학교 어린이 병원에서 유아 혈관종이라고 진단을 받고, propranolol 을 복용하는 만 3세 이하의 환아를 연구대상으로 하였 다. 환아는 입원하여 초회용량 0.51 mg/kg/day에서 시 작하여 2일 후 퇴원 시 2 mg/kg/day로 증량하는 방식 으로 propranolol을 복용하였으며, 그 후에는 경과를 관찰하며 임상적으로 호전을 보일 때까지 지속하였다.
단, 경과기록 사진이 없는 환아는 제외하였다.
2. 자료 수집
전자의무기록(electrolyte medical record, EMR)을 이용해 후향적으로 연구를 진행하였으며, 환아의 다음 항목들을 수집하였다.
� 성별, 유아 혈관종이 발생한 시기, 발생 부위, 치료 목적, corticosteroid 치료 여부, 병존 질환
� Propranolol 치료를 시작한 나이, 치료 기간, 치료 효과의 반응 시점, 치료 결과
� 투약 중단 시 유아 혈관종 재발 여부, 해당 약물 사 용과 관련한 이상 반응
3. 통계 분석
통계 방법은 SPSS 19 version의 피셔의 정확한 검정을 사용하여 분석하였다. 모든 통계 분석은 p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
연구 결과
1. 대상 환아의 특성
대상 환아의 기본 특성은 다음과 같다(Table 1).
연구 기간 내 propranolol 치료를 받은 연구 대상 기
Table 1. Demographic data
N (% or range)
Total no. of patients 59
Gender
Male : Female 17 : 42 (29 : 71)
Age at initiation of Propranolol (mon) 4 (1.5 - 15) Treatment indication
Functional risk and local complication 34 (58)
Cosmetic risk 18 (31)
Above all 7 (12)
Location of IH
Face and neck 44(75)
Limbs 6 (10)
Trunk 4 (7)
Multiples 5 (9)
Presentation age of the lesion
At birth 23 (39)
≤ 1stweek 15 (25)
1stweek - 1 mon 10 (17)
>1 mon 4 (4)
others 7 (12)
Co-morbidity
Non 26 (44)
Abnormal LFT 13 (25)
Congenital heart disease 11 (17)
Infectious disease 4 (9)
Anemia 5 (8)
Preterm infant 3 (4)
준에 적합한 총 59명의 환아가 선정되었다. 그 중 남아 가 17명, 여아가 42명으로 남아: 여아 비율이 1:2.5로 여아에서 우세하게 유아 혈관종이 발생하였다. 이들은 생후 평균 4개월부터 propranolol 치료를 시작하였으 나, 환아의 치료 시작 나이는 1.5개월에서부터 15개월 까지 그 범위가 다양하였다. 치료 목적으로는 기능 장 애 및 통증 개선을 위함이 58%(n=34)로 가장 많았고, 미관 개선을 위해 치료를 받는 환아는 31%(n=18)였다.
유아 혈관종의 발생 부위는 얼굴과 목 75%(n=44), 사 지 10%(n=6), 체간 7%(n=4)순이었으며, 얼굴과 사지 혹은 얼굴과 체간 등으로 다발성인 경우가 9%(n=5)였 다. 환아의 유아 혈관종 발생시기를 살펴보면 출생 시 발견된 경우가 39%(n=23)였으며, 나머지 환아(n=36) 중 69%(n=25)가 생후 1개월 이내에 발생했다. 한편, 12%(n=7)의 환아는 발생시기에 대한 기록이 없거나, 출생 후에 발견 되었지만 발생 시기에 대한 정보가 부 족한 경우였다. 마지막으로 병존 질환과 관련하여 EMR에 유아 혈관종만 있는 경우 44%(n=26), 선천적 으로 심질환이 있는 환아가 17%(n=10)로 이들은 pro- pranolol 치료 시작 이전에 소아 심장내과에 타과 의 뢰하여 확인 후, propranolol 복용을 시작하였다.
2. Propranolol의 복용에 따른 환자군 분류
Propranolol 치료의 복용패턴과 관련하여 크게 세 가지 군으로 나누어 볼 수 있었다.
� 치료 완료군 : propranolol 복용 후 임상적으로 유
아 혈관종이 호전되어, 투약을 중단하고 그 후에도 유아 혈관종이 재발하지 않은 군
� 재발군 : propranolol 복용으로 병변이 임상적 호 전을 보여 투약을 중단하였지만, 유아 혈관종이 곧 재발하여 propranolol을 유지 용량(2 mg/kg/day) 으로 재투약한 집단
� 현재 진행군 : propranolol을 복용하기 시작하고 나서부터 본 연구 시점까지 중단한 기록이 없으며, 본 연구 시점에서도 치료를 진행 중인 환아군
각 군별 환아 수 및 치료 효과는 아래와 같다(Table 2).
치료 완료군과 재발군 간 치료 시작 나이 및 1차 투약 기간 상 차이를 보이지 않았으나, 전체 환아 중 22%
(n=13)가 재발하여 이들은 유아 혈관종이 재발한 후에 도 평균 4.2개월간 재투약하여 모두 호전을 보였다.
3. Propranolol 치료의 반응 시점
본 연구에서는 EMR에서“mass가 soft해졌다” , “더 이상 커지지 않는다”또는 경과 사진에서 혈관종의 색 변화가 보이는 시점 중 가장 이른 시점을 택하여 pro- pranolol 치료의 반응 시점이라고 정하였다. 전체 환아 중 59%(n=35)가 1개월 이내에 반응을 보였다 (Fig. 1).
4. 임상적 치료 결과
Table 2. Administration pattern and efficacy of propranolol
Number of patients (%) 30 (51) 13 (22) 16 (27)
Age at treatment initiation (mon) 6 5.1 3.9
1stDurations of Propranolol treatment 6.7 5.5 5.5
2ndDurations of Propranolol treatment - 4.2 -
Excellent 25 (83) 13 (100) 10 (63)
Good 2 (7) 0 (0) 2 (13)
Fair 3 (10) 0 (0) 4 (25)
On-going group Relapse group
Treatment- completed group
Efficacy
No.of patients (%)
본 연구에서는 아래와 같은 기준으로 propranolol의 임상적 치료 결과를 최상, 상, 중, 하로 분류하였다.
� 최상 : 병변 크기가 50% 이상 감소하여 치료된 상태
� 상 : 병변의 크기가 줄어들었으나 그 정도가 50% 미 만인 경우
� 중: 최초진단을기준으로병변의크기변화가없는상태
� 하 : 병변이 지속적으로 커지거나, 약물 이상반응에 의해 propranolol 치료를 중단한 경우
전체 59명의 환아는 각각 최상(n=48, 81%), 상(n=4, 7%), 중(n=7, 12%)의 결과를 보였다.
5. Propranolol 치료의 영향 요인 분석
치료의 영향 요인으로 성별, 유아 혈관종의 부위, 치 료 시작 시기, 치료 기간 및 이전에 경구 prednisolone 복용이나 triamcinolone 병변주사 등의 corticos- teroid 사용여부와 관련하여 살펴보았다(Table 3).
남아와 여아간 propranolol 치료 효과에는 유의한 차이가 있었으며(p=0.017), 여아가 남아보다 높은 치 료율을 보였다(relative risk, RR= 1.34). 유아 혈관종 의 발병 부위에 따라서 치료 효과에도 차이를 보였다 Fig. 1 Initial response of propranolol treatment, number
Table 3. Treatment factor
Gender Male 17 29 12 0 5
0.017
Female 42 71 36 4 2
Location of IH Face and neck 44 75 40 2 2
Trunk 4 7 0 1 3
0.003
Limbs 6 10 5 0 1
Multiples 5 9 3 1 1
Treatment initiation age ≤ 6 month 41 69 34 2 5
0.639
> 6 month 18 31 14 2 2
Duration of Propranolol < 10 month 42 71 33 4 5
0.680
treatment ≥ 10 month 17 29 15 0 2
Previous corticosteroid use Non 35 59 27 1 6
0.117
Oral Pd, Triamcinolone Inj 24 41 20 3 1
P-value Treatment efficacy
Excellent Good Fair No. of %
patients
(p=0.003). 서혜부와 회음부를 포함한 체간 부위의 유 아 혈관종은 최상의 치료 효과를 보인 환아가 없었다.
한편, propranolol 치료를 시작한 나이(개월)를 유아 혈관종의 증식기가 마무리되는 약 생후 6개월을 기준 으로 놓고 분류해 보았을 때, 6개월 이전에 propra- nolol을 복용하기 시작한 환아와 그렇지 않은 군 간에 는 치료효과에 유의한 차이가 없었다(p=0.639). 또한 propranolol 치료를 10개월 이상 실시한 군과 미만으 로 한 군에서도 치료 효과에 유의한 차이가 없었다 (p=0.680). 한편, 이전 corticosteroid 사용 여부와 관 련된 항목에서는 EMR에서 관련 기록이 누락된 5명의 환아는 제외하였다. 이전 corticosteroid를 사용했던 환아(n=24, 41%)는 propranolol을 유아 혈관종의 1차 치료제로 사용한 군(n=30, 51%)과 치료 효과에 유의한 차이가 없었다 (p=0.117). 또한 그 24명의 환아는 초기 에 corticosteroid 치료로 병변 상의 호전을 보지 못했 으나, propranolol 치료를 통해 최초 진단 시 보다 병 변의 크기가 감소하거나 색이 엷어짐 등의 호전된 결과 를 보였다.
6. Propranolol 치료에서 나타난 약물 이상반응
본 연구에서는 Computerized Clinical Information System과 식품의약품안전처의 허가사항을 위한 의약 품 정보제공 내용을 참조하여 약물 이상반응을 조사하 였다. 22명이 경미하지만 보고할 만한 이상반응을 보 였으며 propranolol 복용을 중단할 정도는 아니었다 (Table 4). 아토피, 땀띠 등의 피부 병변을 보인 8명의 환아는 유아 혈관종이 발병한 부위 이외의 곳에서도 피 부 병변을 보였다. 또한, 본 연구에서는 입원 기간 중 환아 나이에 따른 수축기 혈압(Systolic Blood
Pressure, SBP)과 이완기 혈압(Diastolic Blood Pressure, DBP) 기준
4)보다 혈압이 2회 이상 낮게 측 정된 경우를 저혈압으로 간주하였으며, 3명의 환아가 SBP< 70~90 mmHg, DBP< 50~65 mmHg를 보였 다. 하지만, 퇴원 시에는 정상 혈압범위로 돌아왔으며 저혈압 증후는 보이지 않았다. 한편, 베타 차단제인 propranolol의 우려할 만한 부작용으로 저혈당 증세 를 보인 환아는 없었다.
고찰
유아 혈관종의 새로운 치료제로서 propranolol
Leaute et al.이 처음으로 propranolol이 얼굴 부위 유아 혈관종의 퇴행기를 가속화 할 수 있다고 발표한 후, 해외의 여러 사례 연구와 코호트 연구에서도 비슷 한 결과를 도출하였다.
5)-9)본 연구에서는 국내 환아를 대상으로 서울대학교 어린이병원에서 적용하는 저용량 propranolol 치료법의 사용 적절성을 임상적 효능과 이상반응을 통해 평가하였다.
선행된 해외 논문에서 2~3 mg/kg/day의 propra- nolol 복용이 유아 혈관종에 유효함을 발표하였다.
10)본 연구에서도 부정맥이나 고혈압 등의 일반적인 상용 량 1-5 mg/kg/day
11)보다 저용량인 2 mg/kg/day를 유지 용량으로 복용하였다. 전체 59명의 환아 모두 최 초 진단 때 보다 추가적으로 병변이 커지는 것을 막고, 연구 기간 동안 그 크기가 감소했다는 점에서 propra- nolol 치료의 유효함을 확인할 수 있었다. 또한 59%의 환아(n=35)가 1개월 이내에 병변의 크기가 감소, 색의 엷어짐, 또는 mass가 연해짐 등의 propranolol 치료 에 대한 반응을 보였다. 또한 Swee et al의 연구
12)와 비 슷하게 본 연구에서도 여아에게 유아 혈관종이 빈번하 게 보였으며, propranolol 치료가 효과적으로 적용됨 을 확인할 수 있었다. 한편, 다른 연구에서는 propra- nolol의 복용 기간을 환아가 만 1세가 될 때까지 지속 하였으나,
13)본 연구에서는 임상적으로 호전이 보이면 propranolol 투약을 중단하였다. 이때 22%의 환아가 재발하였으나, 이들 모두 유지용량으로 재투약하여 평 균 4.2개월간 추가 복용 후 병변의 호전을 보였다. 이 는 반응률 84%, 재발률 36%의 corticosteroid 치료보 Table 4. Side effects reported in this study
Reported side effects n
Rashes (purpura, psoriatic type) 8 Gastrointestinal troubles (nausea, vomiting and diarrhea) 7
Hypotension 3
Somnolence 2
Dyspnea 1
Cold body temperature 1
Hypoglycemia 0
