Abstract : Background : An invasive fungal infection (IFI) is an important cause of morbidity and mortality in preterm infants with immature immune systems. In the present study, we eval- uated the efficacy in preventing IFI and adverse effects of prophylactic fluconazole in extremely low birth weight infants (ELBWIs).
Methods : From January 2010 to July 2012, we conducted a chart review in a total of 106 preterm infants with a birth weight less than 1 kg that were hospitalized in the neonatal intensive care unit (NICU) of the Asan medical center. In May 2011, an unit policy on fluconazole prophy- laxis had been implemented (3 mg/kg twice a week intravenous infusion) and we classified the study population into two groups; control group (admitted before the introduction of fluconazole prophylaxis, n=71) and study group (admitted after the introduction of fluconazole prophylaxis, n=35). The incidence of IFI and the strains of infection were investigated and other outcome
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출생 체중 1 kg 미만의 초 극소 저 체중 출생아에서
침습성 진균 감염증에 대한 Fluconazole 예방 요법의 효과 분석
임혜민, 양사미
�, 박윤희, 한혜원, 곽혜선
a, 김재연 서울아산병원 약제팀, 이화여자대학교 약학대학
aEfficacy of Fluconazole Prophylaxis for Invasive Fungal Infection in Extremely Low Birth Weight Infants
Hye-min Lim, Sa-mi Yang
�, Yun-hee Park, Hye-won Han, Hye-sun Gwak
a, and Jae-yeon Kim
Department of Pharmacy, Asan Medical Center, 88 Olympic-ro, 43-Gil, Songpa-gu, Seoul, 138-736, Korea College of Pharmacy, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil, Seodaemun-gu, Seoul, 120-802, Korea
a투고일자 2014.7.29; 심사완료일자 2014.8.11; 게재확정일자 2014.8.15
�교신저자 양사미 Tel: 02-3010-5218 E-mail: [email protected]
침습성 진균 감염증(Invasive fungal infection, IFI)은 신생아 혈류 감염의 주요 원인으로, 치사율이 약 20% 정도에 이르는 치명적인 감염 질환이다.
1)출 생 체중과 재태 연령이 작을수록 발생 빈도가 증가하 며, 특히 출생 체중 1 kg 미만의 초 극소 저 체중 출생 아(Extremely low birth weight infants, ELBWIs) 의 경우 IFI 유병율은 4.8%로 만삭아 에서의 0.2%에 비해 약 25배 더 높다.
2)또한 이에 의한 사망률도 약 30%까지 증가하며, 생존하더라도 뇌실 주위 백질 연 화증과 미숙아 망막병증, 만성 폐질환 등 합병증 발생 빈도가 높아진다.
3),4)신생아 중환자실에 입실한 미숙 아의 경우 미숙한 면역 체계, 피부와 점막층의 높은 투과성, 중심 정맥관의 장기 유지, 모유 수유, 광범위 항생제의 사용, 출생 후 스테로이드 치료, 그리고 인 공 호흡기 사용 등으로 인해 진균 감염 위험이 더 높 아질 수 있으며,
5),6)기존의 패혈증 발생 기왕력 및 위 장관 병변 또한 주요한 위험 요소로 밝혀 진 바 있다.
7)대부분의 신생아 진균 감염은 Candida albicans가 원인이 되나, 최근 C.parapsilosis, C.tropicalis, C.krusei, C.glabrata 등 albicans 외 균종에 의한 감염이 증가하면서 치료 또한 점점 까다로워지고 있 다. 따라서 면역 체계가 확립되지 않고 장기간 입원이 일반적인 ELBWIs에서 진균 감염을 예방하는 것은 성 공적인 미숙아 치료 및 예후에 있어 매우 중요한 요소 라 할 수 있다.
고 위험 미숙아에서의 진균 감염 예방을 위해 저 용 량의 항 진균제를 투여하는 것에 대하여 이전부터 여 러 연구가 시행되어 왔다. 특히 ELBWIs를 대상으로 저 용량(3 mg/kg 주 2회 투여)의 fluconazole을 투 여하는 예방 요법을 시행한 결과 IFI 발생 빈도 및 이 에 의한 사망률을 유의하게 감소시킨다는 결과가 보 고된 바 있다.
8),9)이러한 연구 결과를 바탕으로 본원에 서도 2011년 5월부터 ELBWIs를 대상으로 생후 첫 날부터 중심 및 말초 정맥관 제거일 까지 3 mg/kg의 variables including mortality, morbidity, and adverse effects of fluconazole were also collected.
Results : The incidence of IFI was 2.9% in the study group versus 19.7% in the control group (p<0.05). Logistic regression revealed that fluconazole prophylaxis significantly decreased the rates of IFI (Odds ratio 0.082, p<0.05). There was no difference in the incidence of cholestasis between two groups and there was no evidence of hepatotoxicity of fluconazole.
Conclusion : The prophylactic administration of fluconazole in ELBWIs revealed its effectiveness in preventing IFI without significant adverse effects.
[Key words] Premature infant, Fungal infection, Fluconazole, Prophylaxis
fluconazole 주 2회 투여를 지속하는 예방 요법을 시 행하고 있다.
그러나 그 효과가 과대 평가되고 있다는 의견, 또는 효과는 있을지라도 fluconazole 사용에 의한 간 독성 및 내성 발생의 위험이 높아진다는 연구 결과 등으로 인해 이것의 일반적인 적용은 아직 논란 중에 있으 며,
10)본원에서 fluconazole 예방 요법을 시행한 후 3 년이 지난 시점에서 실질적인 효과에 대한 객관적 평 가 또한 시행된 바 없다. 따라서 본 연구에서는 서울 아산병원 신생아 중환자실에 입원하였던 ELBWIs를 대상으로, fluconazole 예방 요법의 효과 및 부작용 발생 여부를 분석하고자 한다.
연구방법
2010년 1월 1일부터 2012년 7월 9일까지 서울아산 병원 신생아 중환자실에 입원하였던 ELBWIs을 대상 으로 후향적 관찰 연구를 시행하였다. 생후 7일 이내 에 사망한 경우, 또는 출생 후 3일 이내에 침습성 진균 감염이 발생한 경우를 제외한 106명의 환자를 대상으 로 하였으며, fluconazole 예방 요법을 적용한 2011 년 5월을 기점으로, 적용 전 출생한 환자들을 대조군, 적용 후 출생한 환자들을 치료군으로 분류하여 비교 분석하였다. 치료군의 경우 출생한 당일부터 flu- conazole 3 mg/kg를 주 2회(월, 목) 정맥주사로 투 여하였으며, 중심 및 말초 정맥관 제거일 까지 유지하 는 것을 원칙으로 하였다.
전자 의무 기록의 후향적 검토를 통해 연구 대상 환 자의 성별, 출생 체중, 재태 기간, 1분 및 5분 Apgar 점수, 기저 질환, 재원 기간, 재원 중 사망 여부 등 기 본 정보를 조사하였고, 산모의 연령, 출산 방법, 융모 양막염, 임신 중 진균 감염 여부, 지체 파수(18시간 이 상), 출산 전 스테로이드 사용 여부 등 산모의 출산 당 시 기왕력을 조사하였다. 또한 진균 감염 발생의 위험 요소를 평가하기 위하여 중심 정맥 카테터 유지 기간, 인공 호흡기 유지 기간, 총 정맥 영양(TPN) 투여 기 간, 지방 유액제 투여 기간, 스테로이드 치료 기간, 위 산 분비 억제제(H 2 antagonist) 투여 기간, 괴사성 장 염 유무, 자발성장 천공 유무, 수술 여부, 후기 발현 패혈증 유무 등을 조사하였다.
1차 평가 항목으로 fluconazole 예방 요법 시행에 따른 IFI 감소 여부를 평가하기 위하여 혈액, 소변, 뇌 척수액에서의 진균 동정 결과를 확인하였고, 그 유의 성 평가를 위해 증상 발현 및 치료 기록(항 진균제 사 용 여부 및 사용 기간 등)을 분석하였다.
또한 fluconazole 예방 요법에 따른 간 독성 발생 여부를 평가하기 위하여 간 기능 이상을 보인 환자의 수, 재원 중 AST와 ALT의 최고 수치, 총 빌리루빈(t- bil)과 직접 빌리루빈(d-bil) 수치의 최고 값, 그리고 담즙 울체(cholestasis) 발생 여부를 분석하였다. 간 기능 이상의 척도는 Pediatric Dosage Handbook (17th Edition, Lexi-Comp lnc.)에 제시된 소아 정 상 검사 수치 범위를 근거로 하여 AST 78 IU/L 이상, ALT 74 IU/L 이상 상승 여부로 판단하였고, 담즙 울 체 발생의 기준은 d-bil 수치가 1.5 mg/dL 이상으로 상승하였을 경우로 간주하였다.
침습성 진균 감염이 발생한 환자의 경우, 발생 일자, 동정 균주, 장기 손상의 증거(뇌, 간, 비장, 신장의 농 양 발생, 안염, 또는 심내막염 발생 등)에 대한 자료를 추가로 수집하였다.
모든 통계학적 분석은 SPSS(Windows Version 12.0)를 이용하였다. 독립 표본 t-검정과 피어슨 카이 제곱 검정을 통해 fluconazole 예방 요법 적용 여부 에 따라 침습성 진균 감염 발생률 및 사망률에 유의한 차이가 발생하는지 비교 분석 하였다. 단변량 분석과 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 침습성 진균 감염 발생 여부에 영향을 미치는 인자 및 상대적인 위험도 를 추가 분석하였다. P-value가 0.05 미만일 경우 통 계학적으로 유의한 것으로 평가하였다.
연구결과
1. 연구 대상 환자의 특성
2010년 1월 1일부터 2012년 7월 9일까지 서울아산
병원 신생아 중환자실에 입원한 ELBWIs 중 생후 7일
이내에 사망하거나 출생 후 3일 이내에 침습성 진균에
감염된 환자를 제외한 106명을 대상으로 하였으며,
fluconazole 예방 요법을 시행한 군(n=35)과 시행하
지 않은 대조군(n=71)으로 분류하였다. 환자의 기본
정보 및 산과적 위험 인자를 비교 분석한 결과, 산모의 융모양막염 발생 여부를 제외한 모든 변수에서 두 군 간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(Table 1). 산 모 융모양막염 발생 빈도에서는 대조군 에서의 5.6%
에 비하여 fluconazole 투여군 에서의 발생 빈도가 22.9%로 더 높게 관찰되었다(P = 0.018).
2. 대상 환자의 예후 평가
1차 평가 항목으로서 IFI 발생 빈도를 비교한 결과, 대조군에서의 IFI 발병률이 19.7%에 달하는 데 반해 Fluconazole 예방 요법을 시행한 군에서는 IFI 발병
률이 2.9%로 크게 감소하였다( P = 0.019). 두 군간 간 수치 이상을 보인 환자의 비율과 담즙 울체 발병률, 빌리루빈 수치를 비교한 결과, 오히려 대조군 에서 ALT 수치 및 고 빌리루빈 혈증 발생 빈도가 유의하게 더 높아 fluconazole 투여와 이로 인한 간 독성 부작 용 발생과는 유의한 상관성이 없음을 알 수 있었다 (Table 2).
3. 침습성 진균 감염의 영향 인자 평가
IFI에 영향을 미치는 인자를 평가하기 위하여 flu- conazole 예방 요법을 시행한 군과 대조군 간 유의한
TPN : Total parenteral nutrition, SD : Standard deviation
* t-test
�
χ2or Fisher exact testTable 1. Demographics and baseline clinical characteristics
P-value Fluconazole
group (n=35) Control
group (n=71) Variable
Gestational age(weeks), mean(SD)* 27.3 (3.0) 27.7 (2.6) 0.456
Birth weight(g), mean(SD)* 783 (144.9) 757 (160.9) 0.417
Sex Male, n(%)� 30 (42.3) 16 (45.7)
0.132
Female, n(%)� 41 (57.7) 19 (54.3)
Apgar score 1 min, mean(SD)* 4 (1.7) 4 (1.9) 0.583
5 min, mean(SD)* 6 (1.6) 6 (1.7) 0.482
Ventilator days, mean(SD)* 36 (20.6) 42 (40.0) 0.393
Central catheter days, mean(SD)* 33 (23.2) 47 (41.2) 0.071
TPN days, mean(SD)* 45 (20.5) 58 (48.9) 0.062
Lipid days, mean(SD)* 37 (20.4) 44 (36.1) 0.344
Postnatal steroid days, mean(SD)* 6 (9.5) 8 (13.7) 0.340
H
2
antagonist days, mean(SD)* 7 (9.8) 5 (8.6) 0.220Late onset bacterial sepsis, n(%)� 41 (57.7) 20 (57.1) 0.155
Necrotizing enterocolitis, n(%)� 5 (7.0) 3 (8.6) 0.208
Spontaneous intestinal perforation, n(%)� 7 (9.9) 5 (14.3) 0.305
Hospitalization period, mean(SD)* 69 (26.4) 83 (51.6) 0.120
Maternal age (yrs), mean(SD)* 33 (3.6) 32 (4.3) 0.731
Maternal antenatal steroid, n(%)� 55 (77.5) 29 (82.9) 0.377
Maternal chorioamnionitis, n(%)� 4 (5.6) 8 (22.9) 0.018
Maternal fungal infection, n(%)� 3 (4.2) 2 (5.7) 0.326
Risk factor
Maternal factor
Table 2. Comparison of affecting variables for invasive fungal infection
P-value Fluconazole group
(n=35) Control group
(n=71) Variable
IFI Incidence, n(%)� 14 (19.7) 1 (2.9) 0.019
Cholestasis, n(%)� 30 (43.7) 10 (22.9) 0.124
AST, peak (IU/L), mean(SD)* 186.5 (528.0) 155.3 (346.2) 0.547
ALT, peak (IU/L), mean(SD)* 111.9 (190.2) 124.9 (513.1) 0.335
AST > 78IU, n(%)� 35 (66.0) 18 (34.0) 0.251
ALT > 74IU, n(%)� 25 (83.3) 5 (16.7) 0.025
t-bilirubin (mg/dL), mean(SD)* 8.1 (7.5) 5.4 (1.9) 0.005
d-bilirubin (mg/dL), mean(SD)* 3.8 (5.7) 1.6 (1.6) 0.003
Survival to NICU discharge, n(%)� 57 (80.3) 31 (88.6) 0.195
IFI : Invasive fungal infection, AST : Aspartate aminotransferase, ALT : Alanine aminotransferase, NICU : Neonatal intensive care unit
* t-test
�χ2or Fisher exact test
차이를 보이는 항목이 있는지 비교 분석하였다(Table 3). 이 중 P-value 0.1 미만으로 진균 감염에 영향을 미칠 가능성이 있다고 판단되는 인공 호흡기 사용 기 간, 중심 정맥 카테터 유지 기간, 총 정맥 영양(TPN) 유지 기간, 지방 유액제 투여 기간, 자발성 장 천공 및 괴사성 장염 발생 여부, 그리고 fluconazole 예방 요 법 시행 여부의 일곱 가지 인자를 대상으로 다변량 회 귀 분석을 시행하여 상대적인 위험도를 재분석하였다 (Table 4). 그 결과 나머지 여섯 가지 항목은 IFI 발생 률과 유의한 상관성이 없었고, fluconazole 예방요법 시행 여부만이 진균 감염 위험성을 현저히 감소시키 는 데 유의한 변수로 분석되었다(OR=0.082, 95%
CI=0.01-0.84, P =0.035).
4. 침습성 진균 감염 발생 환자의 세부 사항
총 106명의 대상 환자 중 대조군 에서 14명, flu- conazole 투여군에서 1명, 총 15명에서 IFI가 발생하 였고, 이 환자들을 대상으로 감염과 관련한 세부 정보 를 추가로 수집하였다(Table 5). 감염 발생 일자, 즉 출생일로부터 IFI 확진까지 소요된 일수와 동정된 균 주의 종류, 장기 손상 발생 여부를 분석한 결과 대부 분의 경우 C.albicans 또는 C.parapsilosis가 동정되 었고, 치명적 장기 손상 또는 사망에 이른 환자는 대
조군에서만 3명으로 조사되었다.
고찰 및 결론
출생 체중 1 kg 미만의 초 극소 저 체중 출생아 에서 fluconazole 예방 요법의 효과를 분석한 결과, IFI 발 생의 현격한 감소를 유도하였고 fluconazole 투여에 의한 간 독성 등의 약물이상반응 발생 빈도 증가 또한 관찰되지 않았다. 따라서 fluconazole 예방 요법의 시행은 ELBWIs의 예후에 긍정적 영향을 미친다고 볼 수 있다.
Fluconazole 예방 요법을 시행하지 않아 발생하는 IFI 발병률의 증가는 필연적으로 재원 기간의 연장 및 치료 비용의 증가로 이어질 수 있다. Fluconazole 예 방 요법 시행 비용은 IFI 치료비용에 비해 매우 저렴 하여, 18개월간의 후향적 연구 결과 68명의 ELBWIs 에게 fluconazole 예방 요법 시행 시 약 $516,702의 확연한 비용 절감 효과를 보였다는 연구 결과도 보고 된 바 있어,
11)fluconazole 예방 요법을 시행하는 것 이 경제적인 면에서도 효율적일 것으로 예상된다.
본 연구에서 두 군 간의 기본 환자 정보 비교 시, 산
모의 융모양막염 발생 빈도 등 유의한 차이를 보인 변
수가 있어 적절한 환자군 배정이 되지 않았다는 한계
점이 있을 수 있겠으나, 진균 감염의 위험 인자인 산
IFI : Invasive fungal infection, TPN : Total parenteral nutrition, NICU : Neonatal intensive care unit
* t-test
�χ2or Fisher exact test
Table 3. Evaluation of risk factors for invasive fungal infection
P-value IFI
(n=15) No IFI
(n=91) Variable
Gestational age(weeks), mean(SD)* 27.6 (2.7) 27.1 (2.5) 0.476
Birth weight(g), mean(SD)* 772 (159.3) 724 (127.4) 0.269
Sex Male, n(%)� 42 (56.2) 8 (53.3)
0.781
Female, n(%)� 49 (43.8) 7 (46.7)
Apgar score 1 min, mean(SD)* 4 (1.9) 4 (1.8) 0.828
5 min, mean(SD)* 6 (1.7) 6 (1.5) 0.463
Ventilator days, mean(SD)* 39 (28.7) 72 (67.5) 0.078
Central catheter days, mean(SD)* 34 (22.8) 69 (69.1) 0.072
TPN days, mean(SD)* 49 (30.3) 85 (78.0) 0.091
Lipid days, mean(SD)* 37 (23.8) 68 (55.5) 0.055
Postnatal steroid days, mean(SD)* 7 (11.4) 11 (17.6) 0.215
H
2
antagonist days, mean(SD)* 5 (8.7) 7 (73.3) 0.471Late onset bacterial sepsis, n(%)� 50 (54.9) 11 (17.6) 0.375
Necrotizing enterocolitis, n(%)� 5 (5.5) 3 (20.0) 0.084
Spontaneous intestinal perforation, n(%)� 8 (8.8) 4 (26.7) 0.065
Maternal antenatal steroid, n(%)� 72 (79.1) 12 (80.0) 1.000
Maternal chorioamnionitis, n(%)� 12 (13.2) 0 (0.0) 0.209
Maternal fungal infection, n(%)� 4 (4.4) 1 (6.7) 0.541
Fluconazole prophylaxis received, n(%)� 34 (37.4) 1 (6.7) 0.019
Survival to NICU discharge, n(%)� 78 (85.7) 10 (66.6) 0.129
Risk factor
Maternal factor
Table 4. Relative risk evaluation of risk factors for invasive fungal infection by multivariate logistic regression P-value 95% CI
OR β
Variable
Central catheter days 0.017 1.017 0.971 1.066 0.474
Ventilator days 0.009 1.009 0.972 1.048 0.642
TPN days -0.011 0.989 0.954 1.024 0.531
Lipid days 0.005 1.005 0.948 1.067 0.857
Necrotizing enterocolitis -1.031 0.356 0.043 2.947 0.339
Spontaneous intestinal perforation -0.829 0.436 0.060 3.166 0.412
Fluconazole prophylaxis received -2.501 0.082 0.008 0.844 0.035
TPN : Total parenteral nutrition, OR : Odds ratio, CI : Confidence interval
모 융모양막염 발생 빈도가 fluconazole 투여군에서 더 높았음에도 fluconazole 예방 요법을 시행함으로 써 그 위험도가 감소한 것으로 해석한다면, 결과의 타 당성을 의심할 여지는 되지 않을 것이다.
다만 본 연구에서는 TPN 유지 기간 및 산모 융모양 막염과 IFI 발생 간 유의한 상관성이 없다고 분석되었 으나, 위의 두 항목은 타 연구로부터 진균 감염 위험 도를 유의하게 증가시킨다는 연구 결과를 토대로 미 숙아 IFI의 주요한 위험 요소로서 늘 고려되어 왔었기 에,
1)IFI에 영향을 미치는 인자 선정 및 평가에 대한 추가적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Fluconazole 예방 요법 시행에 따른 부작용 발생 빈 도 비교 결과, 오히려 예방 요법을 시행하지 않은 군 에서 간 독성 관련 질환 발병률이 유의하게 높은 것으 로 분석되었고, 이 결과를 토대로 fluconazole 예방 요법이 간 독성 부작용을 증가시키지 않는다고 해석 할 수 있었다. 과거 fluconazole 예방 요법 시행과 담 즙 울체 발생률 간 상관관계 규명을 목적으로 시행한
연구
8)에서, 주기적으로 간수치를 측정하여 비교 분석 한 결과 fluconazole 예방 요법을 시행한 군에서 직 접 빌리루빈(d-bil) 수치의 유의한 증가를 보인 바 있 으나, 본 연구와 프로토콜 상 차이가 있었고(flu- conazole 3 mg/kg 2주간 72시간마다 투여, 다음 2 주간 48시간마다 투여, 다음 2주간 매일 투여하며 정 맥관 제거일 까지 지속) 이후 fluconazole 고 용량 투 여의 문제점을 인지하고 본 연구와 동일한 프로토콜(3 mg/kg 주 2회 투여)로 재 시행한 결과, 동일한 IFI 예 방 효과를 보일 뿐 아니라 담즙 울체 발생률에 유의한 차이가 없었음을 증명하였다.
12)다만 본 연구에서는 106명의 많지 않은 피험자를 대상으로 하였고 피험자 의 간수치 변화 양상보다는 통용되는 정상 수치를 넘 어선 환자의 비율만을 비교하였기에, 이러한 한계점을 보완하여 추가적 연구를 시행한다면 fluconazole 투 여와 간 독성 발생 간의 무관함을 좀 더 타당성 있게 주장할 수 있을 것으로 보인다.
결론적으로, 출생 체중 1 kg 미만의 초 극소 저 체중
GA : Gestational age, BW : Birth weight, IFI : Invasive fungal infection
Table 5. Invasive fungal infection case details Case Sex GA
(weeks) BW
(g) Study group IFI onset
(day of life) Death Fungal species Organ injury
1 F 25.0 810 Control 10 Y C.parapsilosis Cardiomyopathy
2 M 25.3 549 Control 15 N C.parapsilosis N
3 M 33.6 950 Control 102 Y C.parapsilosis N
4 M 25.0 770 Control 7 Y C.albicans N
5 M 28.3 580 Control 21 Y C.parapsilosis N
6 M 26.9 760 Control 22 Y C.parapsilosis Ventriculomegaly
7 F 30.1 920 Control 7 N C.parapsilosis N
8 F 29.7 710 Control 54 N C.albicans N
9 F 27.6 690 Control 14 Y C.parapsilosis N
10 F 25.0 680 Control 38 Y C.albicans N
11 M 25.7 700 Control 20 Y C.parapsilosis Nephrocalcinosis
12 M 25.9 510 Control 72 Y C.glabrata N
13 F 25.0 700 Control 21 Y C.albicans, N
C.parapsilosis
14 M 27.0 870 Control 33 Y C.albicans N
15 F 26.1 660 Fluconazole 24 Y C.parapsilosis N
