https://doi.org/10.35827/cp.2020.19.2.59
접수일: 2020년 10월 27일, 게재승인일: 2020년 11월 17일 책임저자: 이상철, 서울시 서대문구 연세로 50
뿸 03722, 연세대학교 의과대학 재활의학교실
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회전근개파열에서 힘줄뼈부착부 개선을 위한 다상 스캐폴드의 유용성
연세대학교 의과대학 재활의학교실
이 상 철
Usefulness of Multiphase Scaffolds for Improving Tendon to Bone Healing for Rotator Cuff Tears in Shoulder
Sang Chul Lee, M.D., Ph.D.
Department of Rehabilitation Medicine and Research Institute, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Rotator cuff tear is often cited as a reason for shoulder pain and dysfunction in patients ＞ 40 years of age. Surgical repair of rotator cuff tear is one of the most commonly performed orthopedic surgical procedures. Until now, the success rate of surgical repair for rotator cuff tear has not been satisfactory. Many factors influence the process of rotator cuff repair such as the presence of tendinosis and fatty infiltration, but the main factor is the difficulty in achieving healing at the tendon to bone interface. There is a clinical need for bioengineering approaches to promote regeneration of the native enthesis and reduce the poor outcomes after surgical repair. Toward this end, the design and fabrication of multiphasic or hierarchically structured scaffolds have received great attention. This manuscript deals with information on the tendon to bone interface and tries to find out why a multiphasic scaffold is necessary to reproduce it and considerations that need to be taken into to make an ideal scaffold. (Clinical Pain 2020;19:59-63)
Key Words: Rotator cuff, Tendon, Bone, Scaffold
서 론
성인에서 회전근개파열은 어깨를 괴롭히는 가장 흔한 원 인이다. 회전근개파열은 회전근개를 구성하는 극상근, 극 하근, 견갑하근, 소원근의 힘줄 파열을 의미하며 이 중 극상 근의 힘줄 파열이 가장 흔하다. 성인의 경우, 한번 파열되어 손상된 회전근개 힘줄은 다시 원래대로 재생되지 않고 흉 터로 아물게 된다. 여기서 흉터는 제대로 조직화되지 않은 콜라겐 침착(비조직화된 세포외기질의 침착)을 의미하며 흉터는 손상되지 않은 조직보다 기계적 강도가 현저히 약 해진다.1,2 따라서, 회전근개파열의 치료에 있어서 증상의 개선에 초점을 두는 보존적 치료나 수술적 복구 모두 많은 한계점을 가질 수밖에 없다. 수술적 복구는 매우 빈번히 시 행되는 수술로서 미국에서만 매년 250,000건 이상의 수술 이 행하여진다.3 일반적으로 수술적 복구는 파열된 힘줄을
끌어당겨 뼈 부위에 다시 봉합하는 방식으로 이루어진다.
불행히도 젊고 건강한 환자 집단에서도 많은 수의 수술적 복구가 실패한다.4 이러한 실패의 원인은 여러 가지가 있겠 지만 주요 원인은 힘줄뼈부착부(tendon to bone interface, enthesis)의 재건 실패에 있다.
어깨 관절은 어깨 주변의 근육에서 발생한 수축력이 힘 줄을 거쳐 뼈에 전달됨으로써 움직인다. 근육에서 발생한 힘을 힘줄, 뼈로 효과적으로 전달하기 위한 존재가 힘줄뼈 부착부이다. 힘줄뼈부착부는 뼈로부터 힘줄 사이의 이행부 위(transitional zone)로 미네랄 함량(mineral contents), 콜라 겐의 양이 그라데이션(gradation)을 이루며 서로 다른 성분 으로 구성된 힘줄과 뼈를 연결하여 힘을 효과적으로 전달 하게 하면서도 뼈와 힘줄 사이가 끊어지지 않도록 효과적 으로 구성되어 있다.5-7 힘줄부터 뼈까지 구성성분이 단계 적으로 변하는 이행부위인 힘줄뼈부착부가 없다면 힘줄과 뼈 사이의 구조적 불일치로 인해 하중 및 스트레스가 너무 급격히 변하거나 특정영역에 집중되고 결과적으로 근육에 서 발생한 힘을 관절로 효과적으로 전달하지 못하게 된다.
문제는 힘줄뼈부착부는 퇴행성 변화에 취약하고 고식적 인 수술적 복구 방법에 의해서는 다시 형성되지 않는다는 것이다.8 대신 수술은 정렬되지 않은 흉터 조직의 침착과
Table 1. Four Distinct But Continuous Tissue Regions of Enthesis
Tissue region Cell type Collagen type
Tendon proper Fibroblast I, III (diameter 40∼400 μm)
Non-mineralized fibrocartilage Fibrochondrocyte I, II, III Mineralized fibrocartilage Hypertrophic fibrochondrocyte I, II, X Bone Osteoblast
Osteoclast Osteocyte
I (diameter 35∼40 μm) 복구 부위의 뼈 손실을 초래한다. 또한 힘줄뼈부착부는 힘
줄에 접한 부분에서 뼈로 이행하는 과정에서 미네랄 함량 이 점점 증가하는데 이러한 미네랄 함량의 그라데이션도 수술 후 치유 중에 원상태의 비율이 유지되지 못한다.9 힘 줄뼈부착부에서 미네랄 함량과 그라데이션이 적절하지 못 하고 콜라겐 섬유가 제대로 복구되지 않으면 기계적 부착 이 약해지고, 이렇게 온전하지 못한 힘줄뼈부착부는 수술 적 복구의 높은 실패율로 연결된다.10 문헌마다 차이가 있 지만 어깨 회전근개파열의 수술적 복구 실패율은 20%에서 94%에 이른다.11
어깨 회전근개파열에 대한 치료의 성공여부는 힘줄뼈부 착부의 재건에 달렸다고 할 수 있다. 특히, 뼈와 힘줄, 두 조직의 이질적인 기계적 특성으로 인해 힘줄뼈부착부의 재 건 없이 힘줄과 뼈 사이를 직접적인 연결하는 수술적 복구 는 성공하기 어렵다.12 강화된 뼈 형성 및 정렬된 콜라겐 침 착은 조직 전체에 통합되어 힘줄뼈부착부의 강도를 크게 향상시킬 수 있다. 따라서 힘줄뼈부착부의 치유를 향상시 키고 개선하기 위해 위와 같은 사실을 고려한 새로운 접근 방법이 필요하다.
현재도 힘줄뼈부착부의 재생을 유도하기 위해 많은 시도 들이 이루어지고 있다. 최근에는 사용가능성과 앞서 언급 된 힘줄뼈부착부 재생의 한계점을 고려하여 생체이식, 줄 기세포, 성장인자, 생체물질을 결합하는 조직공학이 힘줄 뼈부착부 재생에 적용되고 있다.13 그 중 하나가 생체모방 스캐폴드(biomimetic scaffold)일 것이다. 본고에서는 회전 근개파열의 치료의 핵심이라 할 수 있는 힘줄뼈부착부에 대해 자세히 알아보고, 이의 재생에 도움을 줄 수 있는 생 체모방 스캐폴드 특히, 다상(multiphase) 스캐폴드의 필요 성에 대해 설명하고자 한다.
본 론
1. 힘줄뼈부착부(tendon to bone interface, enthesis) 힘줄뼈부착부에는 4개의 뚜렷하지만 연속적인 층 구조 가 관찰된다(Table 1).13 즉, 힘줄자체, 미네랄화되지 않은
섬유연골, 미네랄화된 섬유연골, 뼈로 구성된다.14,15 힘줄자 체는 풍부한 I형 콜라겐 섬유와 정렬된 콜라겐 섬유 사이에 서 발견되는 섬유아세포(fibroblast)로 구성되며 소량의 III 형 콜라겐과 프로테오글리칸이 존재한다.16 미네랄화되지 않은 섬유연골 영역은 미네랄화된 섬유연골 표면에 수직으 로 배열된 I, II 및 III형 콜라겐 섬유와 섬유연골세포 (fibrochondrocyte)로 구성된다. 미네랄화된 섬유연골 영역 은 I형 및 II형 콜라겐과, X형 콜라겐 내의 비대 섬유연골세 포(hypertrophic fibrochondrocyte)로 구성된다.17,18 힘줄뼈 부착부의 마지막 영역은 풍부한 I형 콜라겐과 미네랄, 조골 세포(osteoblast), 파골세포(osteoclast) 및 골세포(osteocyte) 로 구성된 뼈이다. 이렇게 4개의 영역으로 구성된 힘줄뼈부 착부는 힘줄과 뼈 사이의 부하 전달을 매개하고, 한 부위에 걸리는 스트레스 및 과부하를 최소화하며 힘줄뼈부착부의 기능과 항상성에 필요한 세포간의 상호작용을 지원한
다.14,19,20 즉, 힘줄뼈부착부는 서로 다른 조직 사이의 단계
적 부하 전달을 가능하게 한다.14 이전에 언급했듯이 어깨 회전근개파열에 대한 수술적 복구의 실패 원인은 일반적으 로 골 손실과 흉터 형성을 특징으로 하는 열악한 치유과정 에 있으며, 여기에 그라데이션이 원활하게 이루어진 미네 랄 함량이 부족해지고 콜라겐 섬유가 제대로 조직되지 않 아 기계적 부착이 약해지는 까닭이다.9 또한 힘줄뼈부착부 기능과 항상성에 필요한 여러 세포 유형 간의 상호작용이 잘 이루어지지 못하는 것도 문제가 된다.21 따라서, 이러한 힘줄뼈부착부의 재생 없이는 성공적인 수술적 복구를 기대 하기 어렵다.
2. 이상적인 스캐폴드(optimal scaffold)
지금까지 회전근개파열 후 힘줄의 재생, 특히 성공적인 수술적 복구를 위해서는 힘줄뼈부착부 재생이 반드시 필요 함을 설명하였다. 힘줄뼈부착부가 자연히 회복되는 것은 불가능하므로 힘줄뼈부착부의 재생을 위해 인위적인 도움 이 필요한데 그 중 하나가 생체모방 스캐폴드이다. 특히, 계층화(hierarchical) 또는 다단계로 제작된 스캐폴드(이하 다층구조 스캐폴드)는 힘줄뼈부착부에서 관찰되는 4개의
층을 재건하는 데 많은 도움이 될 것으로 생각되며 실제로 이러한 다층구조 스캐폴드의 설계 및 제작이 조직 공학 및 재생의학에서 큰 주목을 받고 있다.8 동물실험의 경우, 쥐 회전근개파열의 수술적 복구모델에서뿐만 아니라 다른 생 체 내 실험에서도 다층구조 스캐폴드는 연속적인 섬유연골 영역의 재생을 성공적으로 지원하였다.13
그렇다면 이상적인 스캐폴드는 무엇일까? 첫째는 생체 적합성이다. 힘줄뼈부착부의 결함부위에 삽입된 스캐폴드 는 인체에 면역이나 염증반응을 일으켜서는 안 된다. 또 일 정시간이 지나면 인체에서 자연히 흡수되어 소멸되고 그 자리에 힘줄뼈부착부가 재생되어야 한다. 이렇게 되기 위 해서는 스캐폴드는 힘줄뼈부착부 재생의 토대가 되면서도 너무 빨리 소멸되거나 너무 늦게까지 인체에 남아 있어서 는 안 된다. 둘째는 힘줄뼈부착부를 이루는 4층의 구조를 선택적으로 재생할 수 있는 스캐폴드이어야 한다. 즉, 스캐 폴드가 각 층에 적합한 세포의 분화를 유도하고 분화된 세 포가 각 층의 구성성분을 효율적으로 생산하여야 한다. 이 러한 의미에서 스캐폴드는 힘줄뼈부착부의 각 층의 재생에 대응하여 다른 성분과 구조를 가진 다른 스캐폴드를 유기 적으로 연결한 형태가 바람직하다. 여기에 다층구조 스캐 폴드의 중요성이 있다고 하겠다. 실제로 어깨회전근개 파 열의 수술적 복구에 사용하기 위해 만들어진 여러 유형의 스캐폴드 중에서 힘줄뼈부착부의 각 층을 구현하기 위한 목적으로 제작된 2상, 3상 구조의 스캐폴드가 힘줄뼈부착 부 재생에 가장 큰 가능성을 보여주었다.22,23 근육에서 발생 한 힘이 힘줄을 거쳐 뼈에 전달되려면 근육-힘줄-힘줄뼈부 착부-뼈에 전달되는 단위면적 당 힘 또는 하중이 단계적으 로 커져야만 한다. 힘줄뼈부착부로 한정되어 얘기하면 하 중이 힘줄자체, 미네랄화되지 않은 섬유연골, 미네랄화된 섬유연골, 뼈 순으로 서서히 그라데이션을 이루며 집중되 어야 한다. 이러한 스캐폴드를 만드는 현실적인 방안은 각 층의 생성을 촉진하는 다른 특성을 가진 다층구조 스캐폴 드를 만드는 것이다. 전체가 동일한 구조로 제작된 단층구 조의 스캐폴드에 비해 힘줄뼈부착부 각 층의 특성을 잘 구 현하는 다층구조 스캐폴드는 힘줄뼈부착부에 내재된 복잡 한 부하의 분포를 더 잘 유지하고 전달할 수 있게 해줄 것 이다. 손상되지 않은 힘줄뼈부착부에서는 힘줄부터 뼈로 이행되면서 미네랄 함량이 수십 μm의 간격을 두고 증가 하여 힘줄과 뼈 사이에 효과적인 부착을 유도한다.5,6 대개 미네랄 함량의 그라데이션은 25∼50 μm의 간격을 두고 형성되며 이는 종(species)과 관계없이 평균 20∼60 μm 거리를 유지한다. 또, 힘줄뼈부착부 내 콜라겐 섬유는 수백 μm 정도의 간격을 두고 물결 모양의 맞물림을 이루며 변 화한다.8,24 힘줄뼈부착부 재건을 위한 이상적인 다층구조 스캐폴드는 이러한 구조적, 기계적 특성의 기울기가 잘 유
지되어야 한다.13 이러한 정보는 매우 중요한데 실제 각층 의 재생에 적합한 스캐폴드를 만들더라도 이를 통해 구현 되는 미네랄 함량의 그라데이션 간격, 콜라겐 변화의 간격 이 실제 인체나 동물모델의 층간 간격과 차이가 난다면 효 과적인 힘줄뼈부착부 재생으로 이어지지 못하기 때문이다.
또 하나는 스캐폴드가 계층화되거나 서로 다른 단계로 구 성되어 있지만 이러한 단계가 서로 잘 연결되고 통합되어 야 층간 구별이 명확하면서도 연속적인 다층조직 영역의 형성을 지원하는 스캐폴드가 된다.8 특히 힘줄뼈부착부를 이루는 각 층을 구성하는 구성성분과 세포가 상이한데 이 들 층간 세포간의 상호작용이 건강한 힘줄뼈부착부를 유지 해나가는 데 중요하다. 스캐폴드는 힘줄뼈부착부의 다른 층마다 다른 세포를 유도하면서도 이들간의 상호작용이 잘 이루어지게 도와주어야 한다. 층별 세포 간의 상호 작용은 힘줄뼈부착부 조직의 형성, 유지 및 복구에 중요한 기능을 한다. 따라서 스캐폴드가 이러한 세포 집단의 공간 분포에 대한 정확한 제어를 할 수 있어야 하며 이를 위해서는 각 층의 특이적인 세포를 유도할 수 있는 성장인자나 유도에 유리한 재생환경을 조성할 수 있어야 한다.8 셋째는 충분한 크기의 다공성(porosity)이다. 다층구조 스캐폴드는 줄기세 포의 분화를 자극하고 적절한 세포외기질의 합성과 광물을 유도할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 외부에서 투입된(혹 은 내재성 줄기세포를 유인하는 메커니즘도 마찬가지이다) 줄기세포와 이들이 유도하는 각 층의 구성세포, 그리고 그 세포들이 생산하는 콜라겐 등의 성장에 필요한 적정한 크 기의 기공(pore)이 스캐폴드 내에 있어야 한다. 힘줄의 경 우 힘줄세포(tenocyte) 혹은 섬유아세포의 크기는 20∼60 μm, 콜라겐의 크기는 50∼400 μm이다.25 따라서 스캐폴 드의 기공은 이들 세포와 성장한 콜라겐을 충분히 담을 만 큼 넓은 면적을 확보해야 하고 기공의 숫자도 충분히 많아 야 한다. 기공이 적정 크기가 보장되어야 힘줄세포는 이러 한 기공 내부에 콜라겐을 쉽게 침투시키고 성장시킬 수 있 다. 뼈 부위의 재생을 위한 스캐폴드의 기공의 크기도 100∼
400 μm는 되어야 이상적이라 할 수 있다.26 기공의 균일성 과 상호 연결성은 세포 접착, 이동 및 분포를 촉진하고 산 소/영양소 및 대사 산물 폐기물의 효율적인 수송에 중요한 역할을 한다. 입체적인 3D 다공성 구조의 스캐폴드는 비입 체 구조 또는 2D 스캐폴드에 비해 이식된 세포를 수용할 수 있는 공간이 더 많으며 이는 생체 내 적용을 위한 중요 한 고려 사항이다. 이러한 데이터는 다층구조 스캐폴드가 세포의 균일한 파종을 지원하고 세포 생존과 증식을 촉진 하는 환경을 제공할 수 있음을 나타낸다.27 또한 다층구조 스캐폴드를 통해 지원하는 적절한 미네랄 그라데이션, 각 층에 적합한 국소 미네랄 함량, 그리고 힘줄뼈부착부의 충 분한 강도가 줄기세포 분화 촉진에 필요하므로 이러한 사
항들이 스캐폴드의 각 층을 제작하는 데 반드시 고려되어 야 한다.27
위에서 언급한 이상적인 다층구조 스캐폴드는 원래의 힘 줄뼈부착부의 다양한 층 구조를 잘 재현하여 더 나은 치유 및 기능 회복을 촉진할 것으로 생각한다. 지금까지 다층구 조 스캐폴드의 설계 및 제작에 있어 인상적인 발전이 있었 음에도 불구하고, 주로 낮은 세포 부하 용량과 고르지 않은 분포, 스캐폴드의 불완전한 설계 또는 스캐폴드가 유도한 미네랄 비율과 실제 힘줄뼈착부에 필요한 미네랄 비율의 불일치, 크고 균일한 기공의 부재로 인해 생체 내 응용이 제한적이었다. 위와 같은 이유로 아직까지는 임상에서 다 층구조 스캐폴드의 적용이 이전과 구별되는 확실한 성공을 보여주지 못하였다. 이러한 문제를 해결하기 위해 우리는 더 나은 스캐폴드를 개발해야 하며, 최근 균질적인 3차원 구조와 훌륭한 다공성, 다층구조 설계를 가능하게 하는 3D 바이오프린팅을 이용한 스캐폴드의 제작도 고려해볼 만하 다.
결 론
지금까지 많은 노력에도 불구하고 지난 수십 년간 회전 근개파열의 치료가 획기적인 발전을 했다고 보이지 않는 다. 그리고 보존적 치료나 수술적 치료가 만족스럽지 못한 데에는 힘줄뼈부착부의 재생실패가 매우 중요한 요인임을 확인하였다. 한계점이 분명한 고식적인 치료를 지속하기에 는 회전근개파열은 너무 흔하고 그에 따른 환자들이 감내 하는 고통과 불편이 너무 많다. 본고에서는 힘줄뼈부착부 에 대한 설명과 함께 이를 재생하는 데 필요한 다층구조 스캐폴드에 대하여 알아보았다. 하지만, 가능성과 잠재력 에도 불구하고 지금까지 다층구조 스캐폴드는 임상에서 유 의미한 성과를 보여주지 못했다. 아직도 힘줄뼈부착부와 회전근개파열에 대한 근본적인 이해가 부족하지만 새롭게 보완 되가는 다층구조 스캐폴드의 적용은 충분히 연구하고 노력할 가치가 있다고 여겨진다.
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