Multiple Skeletal Involvement of Multiple Myeloma Associated Amyloidosis Presented with Pathologic Fracture

Case Report J Korean Orthop Assoc 2013; 48: 130-137 • http://dx.doi.org/10.4055/jkoa.2013.48.2.130 www.jkoa.org

다발성 골수종과 병발한 다발성 근골격계 아밀로이드증에 서 발생한 병적 골절

Multiple Skeletal Involvement of Multiple Myeloma Associated Amyloidosis Presented with Pathologic Fracture

김두섭 • 이창호 • 윤원식 • 윤여승

연세대학교 원주의과대학 정형외과학교실

아밀로이드증은 다양한 원인으로 조직 내에 아밀로이드가 침착되는 질환으로 다발성 골수종과 동일 범주의 질환이며, 이 질환으로 인해 근 골격계의 침착과 병적 골절이 발생할 수 있다. 환자의 치료 및 예후 예측에 정확한 원인의 파악이 중요한데, 저자들은 병적 골절의 발생 및 관절 통증으로 나타난 다발성 근골격계 아밀로이드증을 경험하여 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

색인단어: 아밀로이드증, 골절, 다발성 골수종

접수일 2012년 5월 21일 수정일 2012년 7월 30일 게재확정일 2012년 10월 15일

교신저자 윤여승

원주시 일산동 162, 연세대학교 원주의과대학 정형외과학교실 TEL 033-741-1357, FAX 033-741-7326

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대한정형외과학회지：제 48권 제 2호 2013

최근 증가하고 있는 고령의 환자에서 발생하는 골절의 가장 큰 특징 중 하나는 일반 성인에서는 골절을 일으키지 않는 작은 외 력에 의해서도 골절이 발생하거나 뚜렷한 외상력이 없는 경우에 도 골절이 발생하는 것이다. 이러한 환자가 증가하면서 특이 병 력이 없거나 초기 진료 시에 촬영하는 일반 방사선상에서 특이 소견이 없는 경우 병적 골절임에도 이를 간과하고 치료하는 경우 가 발생할 수 있다. 병적 골절의 대표적인 원인 질환 중 하나가 다 발성 골수종인데,¹⁾ 그 임상증상이 확연하지 않은 경우가 많고 병 적 골절이 첫 증상인 경우가 많아 주의를 요한다.²⁾

　다발성 골수종에서 병적 골절이 발생하는 정확한 기전은 아직 밝혀져 있지 않으며, 다발성 골수종에 의한 병적 골절의 대부분 은 척추를 침범한 골용해 병변에 의해서 일어나게 되는 것으로 알려져 있다.³⁾ 다발성 골수종은 형질세포들이 면역글로불린을 비 정상으로 생산하여 체내 면역글로불린의 침착을 유도하여 아밀 로이드증의 발생의 위험을 높이게 되는데, 이러한 아밀로이드 침 착은 체내 어느 장기에나 발생할 수 있으며, 골조직에도 침착이

가능하다. 아밀로이드의 골내 침착이 병적 골절을 일으키는 가장 흔한 경우는 신부전으로 장기간의 투석을 시행하고 있는 환자로, 실제로 이러한 환자에서 아밀로이드 침착에 의해 병적 골절이 발 생한 예는 이미 여러 보고가 있다.⁴⁾ 이와 같이 다발성 골수종 환 자에게서 척추가 아닌 부위의 골절이 있는 경우, 드물지만 아밀 로이드 침착에 의한 골절 또한 의심할 수 있겠다.

　저자들은 다발성 골수종과 동반된 아밀로이드증에서 발생한 병적 골절 및 골용해를 보였던 증례를 경험하였으며, 이를 보고 하고자 한다.

증례보고

환자는 67세 여자로 3일 전부터 시작된 우측 고관절의 통증으로 본원에 내원하였다. 환자는 뚜렷한 외상력이 없었으나 통증과 함 께 주저앉았다고 말하였으며, 내원 후 일반 방사선검사상 좌측 대퇴골 경부에 전위를 동반하지 않은 경부 골절이 확인되었다 (Fig. 1A). 환자는 2년 전 진단되어 투약 중인 골다공증, 원인불명 빈혈의 과거력이 있었다. 5년 전 척추관 협착증으로 후방 감압 및 후외측 유합술을 시행받은 바 있었다. 환자는 1년 전부터 시작된 우측 만성 견관절 통증이 있었으나 간헐적 통증으로 치료 없이 지내고 있었다. 입원 익일 고관절 인공관절 반치환술을 시행하 였으며(Fig. 1B), 수술장에서는 특이 소견이 관찰되지 않았다. 입 pISSN : 1226-2102, eISSN : 2005-8918

원 당시 촬영했던 일반 방사선촬영상 좌측 대퇴골 간부에 난형의 골병변이 확인되었으며(Fig. 1C, 1D), 타 병원에서 골절을 확인하 기 위해 촬영하였던 골반골 전산화 단층촬영상에서도 장골의 골 용해 소견이 확인되어(Fig. 1E) 자기공명영상(magnetic resonance

imaging, MRI) 촬영을 권하였으나, 환자는 수술 후 5일째 퇴원하 였다. 4주 후 외래 내원 시에 촬영한 MRI 소견상 대퇴 경부 내측 에 T2 weighted 영상에서 고강도를 보이는 연부조직 종괴가 대퇴 골 경부 내측에 관찰되며, 대퇴골 간부에도 균질성의 난형종괴가 Figure 1. (A) Right femoral neck fracture was seen on the initial anterior­posterior radiograph of the pelvis. (B) Hemiarthroplasty was conducted;

(C, D) however, in the left femoral shaft, an oval shaped osteolytic lesion was observed on the plain radiograph. (E) On the coronal view of pelvic computed tomography, another osteolytic lesion was seen in the right ilium. (F) On the magnetic resonance image (T1) of the left thigh, a high signal heterogenous mass was seen below the hip joint (upper arrow) and a low signal homogenous mass in the left femoral shaft.

Figure 2. On the plain radiographs of the (A) antero­posterior view and (B) axial view of the shoulder, osteopenia was seen in the humeral head with diffuse swelling of the deltoid area. On the magnetic resonance image of the shoulder, fluid collection in the subdeltoid area was seen; (C) Multi­

lobular heterogenous mass in the proximal humerus and around the soft tissue was also observed.

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관찰되었다(Fig. 1F).

　환자는 퇴원 3주 후 4일 전부터 악화된 우측 견관절부 통증 및 관절운동 범위 제한을 주소로 다시 내원하였다. 이학적 검사상 견관절부에 미만성 부종과 미만성 통증 소견을 보였으며, 전방 거상 80도, 외전 70도의 능동적 관절 제한을 보였다. 국소 열감이 나 홍반은 보이지 않았으며, 일반 방사선검사상 상완골 근위부 의 골감소증의 소견 외에는 특이 소견을 보이지 않았다(Fig. 2A, 2B). 견관절 MRI상에서 삼각근하 공간에 액체 저류 소견이 관찰 되었으며, 골수강에도 다발성 구획을 가지는 이양성의 종괴 소견 이 관찰되었다(Fig. 2C). 입원 시 시행한 혈액학적 검사상에서는 적혈구침강속도(50 mm/h) 및 C-반응 단백질의 증가 소견(11.62 mg/dl)과 빈혈 소견(Hb 8.9 g/dl)이 관찰되었다. 삼각근하 공간에 서 흡인한 체액검사상에서는 혈전과 섞인 혈액 양상의 육안 소견 이 보였으며, 백혈구 세포 수는 210/μl로 소량 증가한 소견 외에 배양 및 동정검사에서는 특이 소견이 보이지 않았다. 환자가 극 심한 통증을 호소하며, 감염성 관절염을 배제할 수 없어 생검, 감 압 및 세척을 위해 수술적 탐색을 시행하였다. 수술은 삼각-대흉 근 접근법을 통해 삼각근하 공간과 견관절을 노출시켰다. 혈종과 다량의 침전된 혈액을 확인할 수 있었으며, 여러 구획으로 나뉘 어진 연부조직 종괴가 상완골의 골과 연결되어 존재함을 확인하 고 생검을 위해 적출을 시행하고, 잔여조직을 변연절제술 시행하 였다(Fig. 3). 조직검사상 H&E 염색상 저배율에서는 미만성, 호산 성, 비정형의 조직이 침착이 관찰되며, 골조직 주위로 만성 염증 과 섬유화가 관찰되었고(Fig. 4A, 4C), 고배율에서는 무정형의 침 착물이 아밀로이드로 추정되었으며 주위로 침윤한 만성 염증 세 포의 대부분은 형질세포로 확인되었다(Fig. 4B, 4D). 침착물의 아

밀로이드 여부를 확인하기 위해 시행한 Congo red stain 염색에서 apple-green의 음성 복굴절이 확인되었으며(Fig. 5A), 면역조직화 학 염색상에서 면역 글로불린 경쇄에 염색이 되는 소견이 관찰되 었다(Fig. 5B). 아밀로이드증의 일차적인 원인의 확인을 위하여 시행한 요단백 전기영동검사에서 kappa light chain에 monoclonal peak가 관찰되었으며(Fig. 6A), 골수 흡인 검사상에도 형질세포의 증가 소견(41.6%)이 확인되었다(Fig. 6B, 6C). 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증을 감별진단하기 위해 두부 및 전신 방사선촬영, 위 장관내시경, 대장내시경, 심장초음파 등을 시행하여 타 장기의 침 범 여부를 확인하였으나 두개골의 'punched out' 병변 등 근골격계 의 이상 소견이 확인된 것 외에 다른 기관에서는 이상소견을 보 이지 않았다. 원발성 종양의 이차성 골전이를 확인하기 위해 시 행한 종양표지자 CA19-9, carcinoembryonic antigen, parathyroid hormone (PTH)의 검사상에서 다발성 골수종에서 나타날 수 있 는 PTH 증가 소견(70.99 pg/ml) 외에는 타 장기의 원발성 종양을 의심할 수 있는 소견은 없었다. 또한 혈장단백 전기영동검사에서 도 특이 소견을 보이지 않았으며, positron emission tomography- computed tomography (PET-CT) 검사상에서도 양 고관절과 우측 견관절 외에 타 장기의 이상 소견은 발견되지 않았다. 이에 환자 를 다발성 골수종에 의해 발생한 이차성 다발성 국소 아밀로이드 증으로 진단하고 다발성 골수종에 대한 화학요법을 시행하였다.

　다발성 골 병변을 확인하기 위해 시행한 전신 골주사검사상에 서는 우측 상완골 근위부, 늑골, 양측 대퇴골 근위부에 hot uptake 를 보였으며(Fig. 7A), 화학요법 시행 직후 환자는 외상 없이 좌 측 고관절부 통증을 호소하였다. 일반 방사선검사상 대퇴골 경부 의 골소실을 동반한 병적 골절이 확인되어(Fig. 7B), 고관절 인공 관절 반치환술을 시행하였다. 수술 시 시행한 생검상에도 견관절 생검 시 확인되었던 아밀로이드 침착 소견이 동일하게 관찰되었 다(Fig. 7C).

고 찰

원인 질환이 진단되지 않은 상태에서 확인된 병적 골절은 그 자 체의 진단과 치료도 물론 중요하지만 원인 질환에 대한 평가가 병적 골절의 치료 방법의 결정에 큰 영향을 주기 때문에 중요성 이 더욱 높다. 고령의 환자에서 흔히 발생하는 골다공성 골절의 주요 발생 부위로 알려져 있는 척추나 대퇴골 경부, 요골 원위부 에 발생하는 종양으로 인한 병적 골절은 단순 골절로 오인하기 쉬운데, 이는 원인 질환에 대한 조기 진단의 기회 또한 놓치는 결 과를 낳는다.⁵⁾ 본 증례에서도 우측 대퇴골 경부 골절로 내원하였 을 당시 타 병원에서 촬영하였던 전산화 단층촬영이나 환자의 뚜 렷한 외상 과거력이 없음에 주목했더라면, 환부의 MRI 촬영 등 의 추가적인 검사로 병적 골절임을 진단, 원인질환에 대한 평가 를 조금 더 일찍 시행하여 치료 또한 서두를 수 있었던 환자였다.

Figure 3. Heterogenous and less demarcated soft tissue mass mixed with bony fragment was seen in the resected mass of the humeral head as well as around the soft tissue.

고령 인구의 급격한 증가에 따른 노인성 골다공증에 의한 골절과 악성 종양의 골전이에 의한 골절의 이환율이 증가할 것으로 예상 되므로 두 골절의 감별은 더욱 중요한 문제로 대두되고 있다.

　다발성 골수종, 무증상골수종(smoldering multiple myeloma), 양 성 단클론감마글로불린병증, 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증 은 형질세포질환으로 하나의 스펙트럼으로 볼 수 있다. 이 질환 군 중 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증은 드물지만 치명적인 질 환으로 환자의 80% 정도가 질환이 진단된 후 2년 내에 사망한다 고 알려져 있다.⁶⁾ 전체 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증 환자 중 10% 정도가 진단 시에 다발성 골수종을 가지고 있다고 보고되어 있고,⁶⁾ 전체 다발성 골수종 환자 중 30% 정도는 진단 시에 증상을 보이지 않는 아밀로이드 침착을 보이며,⁷⁾ 그 절반인 15% 정도까 지는 증상을 보인다고 보고되고 있어 두 질환 사이의 긴밀한 연

관을 보여주고 있다. 또한 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증이 동반된 경우 다발성 골수종의 치료 시 이환율과 사망률이 높다고 보고되고 있으며, 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증 여부를 다발 성 골수종 예후의 고위험 인자로 보고하고 다발성 골수종 환자에 서 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증 진단을 위한 스크리닝 검사 를 시행해야 한다고 주장한 연구도 있다.⁸⁾

　다발성 골수종이 전신증상보다는 척추 등의 병적 골절로 나 타나게 되는 데 반해 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증은 증상 이 나타나면 다양한 장기를 침범하는 양상을 띠게 된다. 체중 감 소, 만성 피로, 무기력증의 비특이적 증상부터 혀가 붓거나 위장 관계의 증상을 보이는 경우, 신경을 침범하여 수근관증후군 또 는 저린 증상을 표현하는 경우, 드물게는 눈 주위에 멍이 생기는 경우도 볼 수 있다. 정형외과 영역에서 확인할 수 있는 것은 관절 Figure 4. On H&E staining, (A) inflammatory cells and amyloid deposits were seen around the bone tissue. (C) In soft tissue mass, lobulated amyloid deposit and fibrosis with inflammatory cells were seen in the low power field (A, C: ×10 section). (B) In the high power field (B, D: ×40 section), amyloid deposit was seen significantly (D) along with plasma cell aggregation.

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Figure 5. (A) In Congo red stain (×4 section), an apple­green appearance was confirmed. (B) A positive stain with light chain was seen on immunohistochemistry (×10 section).

Figure 6. (A) On urine protein electro­

phoresis, the monoclonal peak was seen in the kappa light chain. (B) Definite amyloid deposit was not seen in the bone marrow aspirate (H&E stain, ×10 section).

(C) Diffuse plasma cell aggregation was seen (H&E stain, ×100 section). L, low; N, normal; H, high.

주위 아밀로이드 침착이다. Gertz 등⁹⁾은 2004년 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis에서 전문가 14명에게 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증의 증상이 발현되는 기관계의 Consensus를 조사한 연구에서 관절 주위 아밀로이드 침착이 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증의 대표적 증상 중 하나라고 보고하 였으며, Prokaeva 등¹⁰⁾ 또한 연구 대상 면역 글로불린 경쇄 아밀로 이드증 환자의 42.9%에서 근골계적 아밀로이드 침착과 그로 인 한 증상발현이 있었다고 보고하였다. 이처럼 관절 주위의 아밀로 이드 침착이 보이는 경우 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증의 가 능성을 배제할 수 없으므로 이에 대한 추가적인 검사를 시행하여 반드시 이 질환에 대해서 감별진단을 시행하여야 한다. 면역 글 로불린 경쇄 아밀로이드증의 진단 방법에는 형질세포 질환군에 서 모두 시행하는 골수흡인검사, 요단백 전기영동검사 등 외에도 침범한 기타 장기의 확인을 위해 심초음파, 심전도, 24시간 요단 백 측정, 기립 혈압 측정, 필요 시 소화기계 및 신경계 검사 등이 필요하다. 본 연구에서는 증례에서는 신경증상은 보이지 않아 제 외하고 다른 검사를 모두 시행하였으나, 음성 소견을 보였다. 전 체 환자의 85% 정도에서는 지방 생검과 골수 생검에서 아밀로이 드 침착이 관찰될 수 있다고 하나, 본 증례는 골수흡인검사상 아 밀로이드 침착이 없고, 다른 장기의 침범도 관찰되지 않아 면역

글로불린 경쇄 아밀로이드증보다는 다발성 골수종에 의한 이차 적인 국소 아밀로이드증이 다발성으로 병발한 것으로 판단하고 다발성 골수종에 대한 화학요법을 시행하였다. 그러나 다발성 골 수종 환자에서 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증이 지연되어 발 병, 진단되는 경우도 있는 만큼 정형외과에 내원하는 환자 중 다 발성 골수종 환자에서 또는 관절 주위의 아밀로이드증을 보이는 환자에서는 반드시 면역 글로불린 경쇄 아밀로이드증에 대한 감 별진단 및 치료가 이루어져야 할 것이며, 본 증례의 환자 또한 지 속적인 추적 관찰 및 타 장기의 스크리닝 검사를 통해 면역 글로 불린 경쇄 아밀로이드증의 발병 여부를 확인해 나갈 예정이다.

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cure hot uptake in the left hip area was detected. (B) Femoral neck fracture with bone resorption was seen in the plain radiograph. (C) In the operative field, heterogenous, less demarcated mass with bony fragment was seen similar to shoulder mass. (D) Hemiarthroplasty was performed.

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Multiple Skeletal Involvement of Multiple Myeloma Associated Amyloidosis Presented with Pathologic Fracture

Doo-Sup Kim, M.D., Ph.D., Chang-Ho Yi, M.D., Won-Sik Yoon, M.D., and Yeo-Seung Yoon, M.D., Ph.D.

Department of Orthopedic Surgery, Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju, Korea

Amyloidosis, which refers to amyloid deposits accumulated in various organs, belongs to the same category as multiple myeloma;

it can be accompanied by pathologic fracture. It is important to find out the exact cause of amyloidosis in order to decide treatment options and to predict prognosis. The authors described an amyloidosis case with multiple musculoskeletal involvements presented with pathologic fracture and arthrosis, and also reviewed the related articles.

Key words: amyloidosis, fractures, multiple myeloma

Received May 21, 2012 Revised July 30, 2012 Accepted October 15, 2012 Correspondence to: Yeo-Seung Yoon, M.D., Ph.D.

Department of Orthopedic Surgery, Wonju College of Medicine, Yonsei University, 162 Ilsan-dong, Wonju 220-701, Korea

TEL: +82-33-741-1357

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The Journal of the Korean Orthopaedic Association Volume 48 Number 2 2013