히스티딘의 IgE 매개 알레르기 반응 억제 효과
실왈 프라산타1․최슬기1․신근아1․이찬용2․박종일1․허준영1․임 규1․박승길1
1충남대학교 의과학과
2대전대학교 생명과학과
Histidine Suppresses IgE-Mediated Allergic Responses
Prashanta Silwal1, Seulgi Choi1, Keuna Shin1, Chan Yong Lee2, Jong Il Park1, Jun-Young Heo1, Kyu Lim1, and Seung-Kiel Park1
1Department of Medical Science, Chungnam National University
2Department of Life Science, Daejeon University
ABSTRACT Mast cells are major immune cells in allergies that secrete allergic mediators in response to antigen stimulation. The amino acid, histidine, ameliorates the inflammation that mast cells are involved. On the other hand, there are no reports of the effects of histidine on the activation of mast cells. This study examined the anti-allergic effects of histidine with well-established experimental methods in allergy studies, including IgE-mediated passive cuta- neous anaphylaxis (PCA) in mice and mast cell activation responses, such as degranulation, secretion of inflammatory lipid LTB4 and cytokines (TNF-α and IL-4). The intraperitoneal administration of 100 mg/kg histidine suppressed PCA significantly (P<0.05) in mice. In addition, histidine inhibited IgE-mediated mast cell activation, including de- granulation and the production of LTB4 and the inflammatory cytokines, TNF-α and IL-4. Overall, histidine suppressed the IgE-mediated allergic responses in vivo and in vitro. Histidine supplementation is expected to beneficial for IgE-medi- ated allergies.
Key words: histidine, allergy, passive cutaneous anaphylaxis, mast cells, cytokines
Received 23 April 2018; Accepted 23 June 2018
Corresponding author: Seung-Kiel Park, Department of Medical Science, Chungnam National University, Daejeon 35015, Korea E-mail: [email protected], Phone: +82-42-580-8224
서 론
아미노산인 히스티딘은 대사 경로에 따라서 글루탐산 또 는 히스타민으로 대사된다. 그 외에도 히스타민의 생리활성 조절 기능에 대한 보고들이 있다. 히스티딘은 항산화 및 항 염증 성질을 가지고 있다(1). 대사 증후군이 있는 비만 여성 에서 히스티딘을 보충하면 인슐린 저항성, 체질량 지수 및 염증이 개선되었다(2). 이러한 히스티딘의 작용은 지방세포 에서 염증성 전사인자인 NF-κB를 조절하기 때문일 것이다 (2). 히스티딘은 사람의 관상동맥 내피 세포의 염증을 억제 하며(3) 설치류의 장염증을 억제한다(1,4). 다른 한편으로 히스티딘은 히스티딘 디카르복실화 효소(HDC) 작용을 받 아 알레르기 매개 물질인 히스타민으로 대사될 수 있다. 이 러한 반응은 주로 비만세포에서 일어나고 만들어진 히스타 민은 비만세포의 분비과립 내에 저장된다(5). 알레르기 비염 에서 HDC 변이로 알레르기성 비염 발생 위험도가 증가한다 (6)는 보고가 있으며 비스테로이드 항염증 물질에 대한 과민
반응에는 HDC 변이와의 연관성을 발견할 수 없었다(7). 그 러나 히스티딘의 투여는 인슐린 저항성을 개선하며 알레르 기 반응을 촉진하는 현상은 관찰할 수 없었다(2).
비만세포는 점막 및 혈관 주변에 주로 존재하여 항체인 IgE 매개 알레르기(8) 그리고 자가면역 질환인 류마티스성 관절염과 장염증(9-11)을 일으킨다. 비만세포는 세포 표면 에 FcεRI를 다량 발현하고 있어서 알레르기 유발 항체인 IgE의 Fc 영역과 높은 친화도로 결합하고 있다. FcεRI들과 결합하고 있는 IgE의 항원 결합 부위들이 알레르기를 유발 시키는 항원들과 결합하면 결과적으로 FcεRI들이 상호 연 결되고 그 결과 비만세포가 활성화되어 알레르기 신호 전달 이 시작된다. 그 결과 비만세포는 히스타민, 염증성 지질 및 사이토카인 같은 알레르기 매개 물질을 분비한다.
의학적으로 또는 건강에 도움을 주는 식품 성분은 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 지방산, 아미노산, 카로티노이드, 핵산 염기 등은 비만세포의 기능을 조절한다(12-14). 그러 나 히스티딘이 비만세포에 미치는 영향에 대한 연구는 없다.
따라서 우리는 히스티딘 처리가 IgE 매개 알레르기 반응을 억제하는지를 비만세포 및 실험동물을 이용하여 연구하였 다.
재료 및 방법
재료
본 연구에 사용한 실험재료는 다음과 같다. 2-Mercap- toethanol, p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide, histidine, ketotifen, dinitrophenol(DNP)-specific mono- clonal IgE, DNP-HSA and Evans blue dye 등은 Sigma- Aldrich Co.(St. Louis, MO, USA)에서, fetal bovine se- rum은 Gibco/Life Technology(Grand Island, NY, USA) 에서, Eagle’s minimal essential medium과 trypsin 등은 Lonza(Walkersville, MD, USA)에서, recombinant IL-3 는 PeproTech(Rocky Hill, NJ, USA)에서, TNF-α 및 IL-4 cytokine 측정을 위한 ELISA kit은 BD Biosciences(San Diego, CA, USA)에서, LTB4 ELISA kit은 Enzo Life Sci- ences(Farmingdale, NY, USA)에서, RBL-2H3 cell line 은 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA) 에서, ECL chemiluminescence kit은 Millipore(Billerica, MA, USA)에서, secondary antibody는 Thermo Scientif- ic Biotechnology(Rockford, IL, USA)에서 구입하였다.
수동 피부 아나필락시스 유발(passive cutaneous ana- phylaxis, PCA)
BALB/c 생쥐는 DBL Korea(Eumsung, Korea)에서 구 입하여 충남대학교 동물실험 윤리위원회 가이드라인에 따 라 연구에 사용했다(승인번호: CNU-00666). 수동 피부 아 나필락시스 유발은 Silwal 등(14)이 사용한 방법을 이용하 였다. DNP-specific IgE(0.5 μg each mouse)를 생쥐의 귀 피하에 주사하였다. 23시간 후에 생쥐 체중 1 kg당 히스티 딘은 100과 300 mg을, ketotifen(시판되는 항알레르기 약) 은 10 mg을 복강에 주사하였다. 그 후 1시간 뒤에 항원인 DNP-HSA 250 μg과 1% Evans blue를 포함하는 200 μL 생리식염수를 꼬리 정맥에 주사하여 PCA를 유발시켰다. 그 후 1시간 지난 다음 귀를 제거하여 귀로 삼출된 Evans blue 를 추출하고 정량하였다.
세포 배양
세포 배양은 Silwal 등(14)이 사용한 방법을 따랐다. 골수 유래 비만세포(bone marrow-derived mast cell, BMMC) 는 6주령 BALB/c의 대퇴골에서 추출한 세포들을 10 ng/
mL IL-3를 포함하는 세포 배양액에 키워 비만세포를 4~5 주 동안 유도하여 사용하였다. RBL-2H3 세포는 15%(v/v) FBS, 100 U/mL penicillin과 100 μg/mL streptomycin을 최종 농도로 하는 EMEM 배지에서 키웠다. 5% CO2 농도를 유지하였고 배양 온도는 37°C로 하였다.
BMMC 및 RBL-2H3 세포의 알레르기 반응 유도
Silwal 등(14)이 사용한 방법을 따랐다. RBL-2H3 및 BMMC 세포를 100 ng/mL DNP-specific IgE로 18시간
감작하고 Tyrode’s buffer[10 mM HEPES(pH 7.4), 125 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5.6 mM glucose]로 세척하고 1시간 동안 생리식염수 또는 히 스티딘을 처리한 다음 100 ng/mL DNP-HSA를 처리하여 알레르기 반응을 유도하였다. 사이토카인 측정을 위해서는 BMMC를 사용하였으며 세포를 IgE로 감작한 다음 세척하 지 않고 DNP-HSA를 처리하고 6시간 배양하였다.
알레르기 반응 측정
알레르기 반응 측정은 Silwal 등(14)이 사용한 방법을 따 랐다. 탈과립 반응은 알레르기 반응을 유도한 다음 30분 동 안 세포 밖으로 나오는 그리고 세포 내에 잔류한 과립 효소 인 β-hexosaminidase 양을 측정하였다. 또한, 세포 밖으로 방출되는 염증성 지질인 LTB4는 Enzo Life Science에서 제공하는 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다. 사이토카인 TNF-α 및 IL-4 분비 실험은 BMMC를 이용하였다. 자극시 킨 BMMC를 6시간 배양한 다음 배양액에 분비된 TNF-α 및 IL-4를 ELISA 방법으로 측정하였다.
통계처리
통계분석은 3번의 독립적 실험에서 나온 측정값을 one- way ANOVA analysis를 실시한 다음 Dunnett’s test로 P<
0.05 수준에서 유의차를 검증하였다. 결과는 mean±SEM 으로 표시하였다.
결과 및 고찰
히스티딘의 IgE-매개 수동 피부 아나필락시스 억제 IgE 매개 알레르기 반응을 연구하는 가장 확실한 연구 방법은 PCA이다. 알레르기 유발 항체 IgE 중에서 DNP 항원 을 특이적으로 인식하는 IgE를 생쥐의 귀 피하에 주사한다.
그러면 귀 피하 비만세포 표면에 있는 FcεRI 수용체와 결합 하게 된다. 다음에 항원인 DNP를 HSA에 결합시킨 DNP- HSA를 정맥 주사하였다. 이때 Evans 염료를 같이 주사한 다. DNP-HSA가 혈액을 흐르다 생쥐의 귀 피하에 주사한 FcεRI에 결합하고 있던 IgE를 만나게 되면 FcεRI들이 상호 연결되어 비만세포에서 알레르기 신호전달이 일어나 히스 타민 등 알레르기 유발물질을 분비한다. 그 결과 주변에 있 는 혈관의 투과성을 증가하여 Evans 염료가 유출된다. 유출 된 Evans 염료의 양이 알레르기 반응의 정도를 나타낸다.
DNP-HSA를 주사하기 전에 생리식염수를 복강에 주사한 경우는 알레르기 반응이 일어나서 유출되는 Evans 염료의 양이 40 μg이었으나 히스티딘을 주사한 경우는 10 μg으로 감소하였다(Fig. 1). 이 정도의 알레르기 억제 효과는 시판 되고 있는 항알레르기 약인 ketotifen의 알레르기 억제 효과 와 비슷하였다. 과도하게 히스티딘을 투여하면 성장, 음식 섭취에 문제가 생기며 고지혈증이 발생하는 등 여러 가지 부작용을 나타낸다(15). 사람의 경우 히스티딘을 하루에 24
mg/kg His Ket NS Antigen
L-Histidine (mg/kg)+Antigen Ket (mg/kg)+Antigen
NS 0 100 300 10
A
B
Fig. 1. Histidine suppresses IgE-mediated passive cutaneous anaphylaxis in mice. (A) The leak of Evans blue dye in IgE-sensitized ears by an anaphylaxis reaction was suppressed by the intraperitoneal treatment of histidine 1 h before the antigen challenge. Each picture shown is a representative of 3 independent experiments. (B) The quantities of leaked Evans blue dye from the ears were measured and graphed. The mean±SEM of values from 3 independent PCA experiments, each with 10 mice, are shown. Significant difference against control group is indicated as *P<0.05. NS is no stimulation. Ket is ketotifen fumarate (10 mg/kg).
~64 g을 투여하면 두통 및 무력감 등의 부작용이 있으나 (16) 4.5 g까지는 부작용이 없다(16,17). 연구에 참여한 사 람의 평균체중을 70 kg이라고 가정하면 343 mg/kg 이하로 투여한 경우 부작용이 없다고 추정할 수 있다. 본 실험에서 는 부작용이 없는 히스티딘 농도 범위인 100 mg/kg에서 항알레르기 효과를 볼 수 있었다(Fig. 1). 이러한 결과로부 터 비교적 안전한 농도의 히스티딘 투여로 부작용 없이 IgE 매개 알레르기 반응을 완화할 수 있다고 추론할 수 있다.
그러나 히스티딘에 대한 반응이 사람과 생쥐는 다를 수 있기 때문에 사람을 대상으로 하는 연구가 추가적으로 필요하다.
히스티딘은 히스티딘 decarboxylase 효소에 의해 알레르 기 유발 물질인 히스타민으로 만들어질 수 있기 때문에 히스 티딘의 처리는 알레르기를 촉진할 것으로 생각할 수는 있다.
그러나 히스티딘 투여 때문에 알레르기가 촉진된다는 보고 는 없다(15,17). 12주 동안 4 g의 히스티딘을 식이 섭취하여 도 혈중 히스타민의 농도는 변하지 않았다(2). 다른 한편으 로 히스티딘 암모니아 분해효소 결핍에 의해 히스티딘 농도 가 높아지는 히스티딘 혈증 환자는 특별한 증상이 없으며 심지어는 히스티딘 식이 제한도 하지 않고 있다(질병관리본 부 건강정보 히스티딘 혈증, health.cdc.go.kr). 이러한 현상 은 히스티딘 decarboxylase 유전자 발현이 조직 특이적으 로 조절되기 때문일 것이다.
히스티딘의 비만세포의 IgE-매개 탈과립 반응 억제 비만세포는 알레르기를 일으키는 주된 세포로서 항원 자 극을 받으면 활성화되어 탈과립 반응을 일으킨다. 세포 내의 과립은 알레르기 유발 물질인 히스타민을 저장하고 있어서 탈과립 반응의 결과는 히스타민의 분비이다. 따라서 본 연구 에서는 IgE가 매개하는 알레르기 반응인 탈과립을 연구하기 에 적합하여 널리 사용하고 있는 RBL-2H3 비만세포 및 생 쥐의 대퇴골에서 분화시킨 BMMC를 사용하여 히스티딘 처 리가 탈과립을 억제하는지를 연구하였다. 비만세포를 자극 하면 RBL-2H3 세포에서는 42% 그리고 BMMC에서는 27
% 정도의 탈과립 반응이 일어났다(Fig. 2). 이러한 탈과립 반응은 처리하는 히스티딘 농도에 의존적으로 억제되었으 며 히스티딘의 최대 억제 농도는 10 mM이었다.
히스티딘의 비만세포의 염증성 지질 분비 억제
활성화된 비만세포는 알레르기 반응을 일으키는 프로스 타글란딘 및 류코트리엔 등의 염증성 에이코사노이드를 합 성해 분비한다(18). 세포질 phospholipase A2(cPLA2)는 인지질을 가수분해하여 염증성 에이코사노이드의 전구물질 인 아라키도닉산을 만드는 효소로서 알레르기 반응 유발에 필수적이다(19). 류코트리엔은 알레르기 매개 물질이기 때 문에 류코트리엔을 만드는 효소인 5-lipoxygenase 억제제 와 류코트리엔 수용체 억제제는 아스마 치료에 사용하고 있
A B
RBL-2H3 BMMC
Fig. 2. Histidine inhibits IgE-mediated degranulation in RBL-2H3 and BMMC. The IgE-sensitized mast cells were stimulated with antigen DNP-HSA to measure the secretion of allergic mediators to the culture medium. Degranulation were measured after antigen stimulation for 30 min. Histidine treatment for 1 h inhibited the degranulation in a dose dependent manner from RBL-2H3 (A) and BMMC (B). The data are mean±SEM from 3 independent experiments. Significant difference against control group is indicated as *P<0.05.
A B
Fig. 4. Histidine suppresses the secretion of TNF-α and IL-4 from BMMC. IgE-sensitized BMMC were stimulated for 6 h with DNP-HSA antigen. Histidine suppressed the secretion of TNF-α (A) and IL-4 (B) to the culture medium in a dose dependent manner.
Significant difference against a control group is indicated as *P<0.05.
Fig. 3. Histidine inhibits IgE-mediated secretion of LTB4 in RBL- 2H3 mast cells. The IgE-sensitized mast cells were stimulated with antigen DNP-HSA to measure the secretion of allergic me- diators to the culture medium. LTB4 secretion were measured after antigen stimulation for 30 min. Histidine treatment for 1 h suppressed the secretion of LTB4. The data are mean±SEM from 3 independent experiments. Significant difference against control group is indicated as *P<0.05.
다(20). 류코트리엔 종류 중 하나인 류코트리엔 B4(LTB4)는 중성구, 호산구, 비만세포, T 세포에 작용하는 강력한 화학
유인 물질이다(18). 우리는 히스티딘이 활성화된 비만세포 에 의한 LTB4 분비를 억제하는지를 연구하였다. 활성화된 비만세포 RBL-2H3는 LTB4를 분비하였으나 히스티딘을 처리하면 LTB4 분비가 90% 억제되었다(Fig. 3). 히스티딘 1 mM 농도에서도 거의 완벽하게 LTB4 분비를 억제하였다.
그러나 히스티딘 처리가 LTB4 생성만을 특이적으로 억제하 는지 LTB4의 전구물질인 아라키도닉산 생성을 억제하는지 는 추가적인 연구가 필요하다.
히스티딘의 비만세포의 사이토카인 분비 억제
항원자극에 의해 활성화된 비만세포는 IL-3, IL-4 및 TNF-α 등의 사이토카인과 케모카인을 분비한다. 이러한 분 비는 빠르게 일어나는 탈과립 반응과 염증성 지질 생산과는 다르게 유전자 발현을 통해서 일어나기 때문에 수 시간이 걸린다. 비만세포가 분비하는 TNF-α는 수지상세포의 이동 을 촉진하고(21), 중성구가 알레르기 반응 자리로 몰려드는 것을 촉진하는(22) 등 알레르기를 일으키는 중요한 사이토 카인이다. TNF-α는 염증을 촉진하는 사이토카인이기 때문 에 infliximab 같은 TNF-α를 결합하는 항체는 염증 환자
(Crohn’s disease, ulcerative colitis, psoriasis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis 및 rheumatoid arthritis) 치료에 사용하고 있으며 알레르기 치료에도 효과가 있다(23).
또한, IL-4는 체액성 면역세포인 Th2 세포를 분화시키는 작 용을 가지고 있으며 알레르기 항체인 IgE 생성을 유도한다.
따라서 우리는 히스티딘 처리가 이러한 사이토카인의 분비를 억제하는지를 연구하였다. 사이토카인 분비 실험은 BMMC 를 사용하였다. 비만세포를 항원으로 자극하면 TNF-α와 IL-4를 분비하였으며 히스티딘 처리는 이들 사이토카인의 생성을 억제하였다(Fig. 4). 이러한 결과들로부터 히스티딘 은 IgE 매개 알레르기 반응을 억제함을 알 수 있었다.
여러 논문들은 히스티딘이 약리적 용량에서 염증 반응을 억제한다고 보고하고 있고(1-4), 본 연구에서 히스티딘은 비만세포 IgE 매개 알레르기를 억제함을 보였다. 히스티딘 transporter인 SLC15A4는 lysosome 및 endosome에 존 재하며 이것은 mTOR 의존성 염증(24) 및 장염(25)을 조절 한다. 비만세포의 과립은 lysosome 일종인 분비성 lyso- some이기 때문에 본 연구에서 발견한 히스티딘이 비만세포 의 탈과립 억제 효과를 보이는 이유는 히스티딘이 분비 ly- sosome의 항상성을 교란하기 때문일 수 있다.
요 약
비만세포는 알레르기를 유발하는 중요한 세포로서 항원의 자극을 받으면 알레르기 유발 물질을 분비한다. 히스티딘은 비만세포가 관여하는 만성 장염 증세를 완화하는 기능이 있 다. 그러나 히스티딘이 비만세포의 활성화에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 우리는 알레르기 반응 연구의 동물모델인 IgE 매개 수동 피부 아나필락시스 방법 그리고 비만세포가 알레르기 유발 물질을 분비하는 반응(탈과립 반응, 염증성 지질 및 사이토카인 분비)을 통해 히스티딘이 알레르기에 미 치는 영향을 연구하였다. 생쥐의 복강으로 히스티딘을 100 mg/kg으로 투여하면 수동 피부 아나필락시스를 통계적으 로 의미 있는 수준으로 억제하였고, 비만세포에서도 탈과립 반응과 알레르기 유발 불질의 분비를 억제하였다. 이러한 결과는 히스티딘 섭취는 IgE 매개 알레르기를 억제하는 데 유익할 것으로 생각할 수 있다.
감사의 글
이 연구는 충남대학교 학술연구비에 의해 지원되었음.
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