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<p>Parvovirus B19 Infection in a Child with Acute Lymphoblastic Leukemia during Maintenance Chemotherapy</p>

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급성림프구성백혈병 유지요법 중 Parvovirus B19에 감염된 1예

성기원ㆍ장은재ㆍ장우정ㆍ전인상

가천대학교 의학전문대학원 소아과학교실

Parvovirus B19 Infection in a Child with Acute Lymphoblastic Leukemia during Maintenance Chemotherapy

Ki Won Sung, M.D., Eun-Jae Chang, M.D., Woo Jung Jang, M.D. and In-sang Jeon, M.D.

Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Gachon University, Incheon, Korea

Parvovirus B19 targets human erythroid progenitor cells, causing a self-limiting sub- clinical erythroid aplasia in the healthy hosts, whereas the immunocompromised subjects generate a prolonged viremia and chronic anemia with or without thrombocytopenia or neutropenia. The attenuated immune response in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL), receiving chemotherapy, may generate the hematologic aberration which mimic a leukemia relapse or therapy-induced cytopenia. This mimicry may lead to the unnecessary examination and the recess of chemotherapy. If the anemia with or without thrombocytopenia or neutropenia is noticed during the chemotherapy of ALL, the parvovirus B19 infection should be considered as a cause of hematologic aberration.

We report a case of parvovirus B19 infection confirmed by PCR in a child with ALL who was initially sero-negative (IgM and IgG) against parvovirus B19 to highlight the importance of alertness to the possibility of parvovirus B19 infection during chemotherapy.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2012;19:44∼48

Received on March 5, 2012 Revised on March 26, 2012 Accepted on April 19, 2012

책임저자: 전 인 상

인천시 남동구 구월동 1198 가천대학교 길병원 소아청소년과, 405-760

Tel: 032-460-8382 Fax: 032-460-3224

E-mail: isjeon@gilhospital.com

Key Words: Parvovirus B19, Acute lymphoblastic leukemia, Immunocompromised child

서 론

Parvovirus B19는 골수, 태아 간, 제대혈, 말초혈액에 있는 원시적혈구를 감염시켜 적혈구생성을 억제한다. 이 바이러스 가 인식하고 부착하는 표적 분자는 원시적혈구막에 위치하는 적혈구 P 항원 수용체이다[1].

Parvovirus B19는 사람만 유일하게 감염시키며 감염되는 사람의 면역 상태와 기존에 존재하는 혈액질환에 따라 다양한 임상 양상을 일으킨다. 정상적인 면역을 갖고 있는 소아에서 는 고열 없이 특징적인 홍반을 동반하는 감염홍반(erythema infectiosum)이 주로 나타나며 특별한 치료 없이 자연 치유된 다[2]. 그러나 유전성구상적혈구증 같은 용혈성빈혈 환자가 감

염되면 일시적으로 적혈구생성이 안 되어 심각한 빈혈을 초래

하는 골수무형성위기가 초래되기도 한다[3]. 면역이 억제되어

있는 환자에서는 parvovirus B19가 체내에서 쉽게 제거되지

않아 만성 바이러스혈증(viremia)이 초래될 수 있으며 장기간

에 걸쳐 빈혈이 동반된다. 특히, 백혈병 치료 중인 환자가

parvovirus B19에 감염이 되면 혈색소와 그물적혈구가 감소

하고 때로는 범혈구감소가 나타나기도 한다. 이 경우 혈구감

소가 백혈병의 재발에 의한 것인지 항암 약물치료에 의한 골

수억제에 의해 나타나는지 감별이 되지 않아 혼란을 일으키기

도 한다. Parvovirus B19는 비교적 흔하게 사람을 감염시키는

바이러스이다. 소아급성림프구성 백혈병(acute lymphobla-

stic leukemia, ALL)으로 진단 받고 치료 중이거나 치료가 종

료된 환자에서도 이 바이러스가 비교적 흔하게 발견된다. 소

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Fig. 1. Polymerase chain reaction of the patient serum using the

parvovirus B19-specific primers shows the band (size 673 bp) on the 4th panel. 1st panel: 1:10 dilution of patient serum, 2nd panel: positive control. 3rd panel: negative control, 5th panel:

marker.

아 ALL 환자에서 parvovirus B19 감염을 조사한 연구에 의하 면 약 10% 내외에서 parvovirus B19 DNA가 검출된다[4,5].

또한 감염된 경우 혈색소감소나 범혈구감소가 더 흔하게 동반 되었다. 그러나 항암약물치료 중에는 parvovirus B19에 감염 이 되어도 빈혈 또는 범혈구감소 이외에 바이러스 감염에 의 한 발열이나 발진 등이 거의 나타나지 않아 진단이 어렵다.

더욱이 바이러스 검사에서도 parvovirus B19 IgM, IgG의 생 성이 충분하지 않아 음성으로 나오는 경우가 많다. 정확한 검 사를 위해서는 중합효소연쇄반응을 하여 parvovirus DNA를 검출하여야 한다[6]. 소아 ALL 치료 중에 골수억제 증상이 나 타나면 골수재발이나 항암약물치료에 의한 골수억제와 더불 어 반드시 parvovirus B19 감염을 염두에 두고 검사를 시행해 골수검사 같은 불필요한 검사와 치료 중단을 피해야 할 것으 로 생각된다.

저자들은 최근에 ALL 유지요법 치료 중에 혈색소 감소와 백혈구감소를 주로 한 범혈구감소가 있어 parvovirus B19 검 사를 시행하였으며 이 검사에서 감염이 확인되어 항암치료를 재개하여 성공적으로 유지요법을 종료한 환자를 경험하였기 에 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 11년 6개월, 남자

주 소: 갑자기 창백해 보이는 얼굴

현병력: T-세포형 ALL로 3년 전 진단 받고 관해유도 항암약 물치료 후 관해 상태 보여 공고요법을 거쳐 중간유지, 후강화 요법을 종료하였다. 유지요법의 마지막 주기 중 얼굴이 갑자 기 창백해 보였다. 유지요법 중에는 6-MP를 매일 경구 투여, methotrexate를 주 1회 경구 투여, prednisolone을 4주마다 5일에 걸쳐 경구 투여, vincristine을 4주에 1회 정주하였으며, 12주에 1회 척수강내로 methotrexate를 투여하였다. 또한, 주 3회 예방 용량의 trimethoprim-sulfamethoxazole을 복용하였 다. 얼굴이 창백해 보이기 시작한 시기에 약간의 미열이 있었 으나 특별한 처치 없이 호전되었으며 피부 발진이나 특이 증 상은 없었다. 외래는 정기방문이었고 특별한 의심 없이 온혈 구검사를 받게 되었다.

과거력 및 가족력: 환자는 정상체중으로 정상 분만 출생하였 고, 주산기적 문제는 없었다. 예방접종은 ALL 진단 받기 전까 지 예정대로 시행하였다. 비교적 건강하게 입원 병력 없이 지 내던 중 본원에서 T-세포형 ALL로 진단 받고 치료 중이었다.

진찰소견: 내원 당시 혈압은 110/70 mmHg, 맥박 90회/분, 호 흡수 22회/분, 체온 36.8

o

C, 신장은 150 cm (75-90 백분위수),

체중은 49 kg (75-90 백분위수)이었다. 얼굴은 창백해 보였으 나 아파 보이지는 않았다. 경부 림프절은 만져지지 않았고 흉 부 시진 상 흉곽운동은 대칭적이었으며, 늑골 간, 늑골 하, 흉 골 하 흉부함몰은 관찰되지 않았다. 청진 상 양쪽 폐음은 깨끗 하게 들렸다. 심박동은 규칙적이었고, 심잡음은 들리지 않았 다. 복부는 부드러웠고 약간 팽만 되었으며, 간과 비장은 촉진 되지 않았고 장음은 항진되어 들리지 않았다. 기타 사지소견 상 특이소견은 없었다.

검사소견: 내원 당시 혈색소 10.0 g/dL, 적혈구 용적률 28.3%, 백혈구 3,240/mm

3

, 절대호중구 2,601/mm

3

, 혈소판 286,000/ mm

3

, 그물적혈구 0.5%이었다. 혈청 생화학 검사는 모두 정상이었으며 소변검사도 정상이었다. 1주 후 검사에서 혈색소 8.2 g/dL, 적혈구 용적률 23.3%, 백혈구 670/mm

3

, 절 대호중구 229/mm

3

, 혈소판 215,000/mm

3

이었다. 혈색소 감소 발견 10일 후에 parvovirus B19 검사를 시행하였다. 중합효소 연쇄반응과 항체 검사의 검체는 모두 말초혈액으로 같은 날 채혈하였다. 중합효소연쇄반응을 이용한 검사에서 parvovirus B19 DNA가 검출되었으나, parvovirus B19 IgM과 IgG는 음성 이었다(Fig. 1).

임상경과 및 치료: 3-4일에 1회씩 온혈구검사를 통해 범혈구

상태를 조사하였으며 빈혈이 심하면 농축적혈구를 수혈하였

다. 혈색소 감소 발견 10일 후 모든 항암약물치료를 중단하였

다. 항암약물치료 중단 10일 후 parvovirus B19 검사 결과가

양성인 것을 확인하고 다시 6-MP만 12일 투여하였으며 그 후

혈색소 감소가 심해졌으나 농축적혈구를 수혈하며 기존의 항

암약물치료를 시행하였다. 이 때 정주용면역글로불린 투여를

시도하였으나 발한 및 오한 등의 과민반응이 심하여 투여를

못하였다. 혈색소 감소 발견 22일 후 시행한 검사에서 이전과

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Fig. 2. This figure shows the hemoglobin and white blood cell

count change after the parvovirus B19 infection. Parvovirus B19 IgG was detected approximately 40 days after the parvovirus B19 infection, then hemoglobin elevated.

Fig. 3. Bone marrow aspirate smear shows the erythroid hyper-

plasia. Dysplastic erythroblasts are sometimes observed (Wright stain, ×1,000).

마찬가지로 parvovirus B19 DNA가 검출되었으며, parvovirus B19 IgM은 양성, IgG는 음성이었다. 혈색소 감소 발견 41일 후 검사에서 parvovirus B19 추적검사를 시행하였고, parvo- virus B19 DNA가 여전히 검출되었으며 parvovirus B19 IgM, IgG 모두 양성이었다. 그 후 혈색소수치 증가하고 그물적혈구 15.9%로 증가하였다(Fig. 2). 혈색소 감소 발견 58일 후 유지 요법을 종료하였으며 이 때 시행한 골수검사에서 적혈구계열 의 세포가 증가하였으며 형성이상의 모양을 갖는 것들이 관찰 되었다(Fig. 3).

고 찰

Parvovirus B19는 사람에 감염되면 다양한 임상증상을 나 타낸다. 정상적인 소아가 감염 되면 대개는 가벼운 상기도감 염 증상만 나타나며 후유증 없이 호전된다. 또한, 특징적인 발진의 양상으로 안면부 홍조인 “slapped-cheek”을 동반하며 미열이나 발열 없이 특별한 치료 없이 호전되는 감염홍반을 일으킨다[2]. 한편 이 바이러스는 골수를 억제하는 것으로 알 려진 대표적인 바이러스로 원시적혈구를 감염시켜 적혈구가 생성되지 않게 한다. 이 때 혈액질환이 없는 경우 특별히 문제 가 되지 않으나 용혈성빈혈과 같이 적혈구생성을 항진시켜 부 족한 적혈구를 보완해 나가는 환자에서는 심각한 빈혈이 초래

되는 골수무형성위기가 발생하기도 하여 주의를 요한다.

Parvovirus B19 감염이 급성백혈병을 비롯한 악성종양으로

항암치료를 받고 있거나 골수이식을 받은 환자 및 장기이식을

받아 면역기능이 저하되어 있는 환자에서 발생하면 심각한 빈

혈을 일으키거나 범혈구감소를 장기간 동안 일으킨다. Parvo-

virus B19는 전 세계적으로 흔하게 사람을 감염시키는 바이러

스로 외국의 통계에 의하면 6-19세 사이에 parvovirus B19

IgG 항체가 15-60% 양성으로 많은 수가 소아기에 감염됨을

알 수 있다[4]. 소아 ALL로 진단 받고 치료 기간 중 및 치료

종료 직후 이 바이러스에 감염될 확률도 상당히 높을 것으로

생각된다. 실제로 소아 ALL로 진단 받고 치료 종료까지 중합

효소연쇄반응을 이용한 검사에서 parvovirus DNA가 검출되

는 경우가 8-15% 보고되고 있다[4,5]. 특히 빈혈이 있는 경우

는 22%에서 검출된다[5]. 그런데 이들 중의 대부분은 빈혈을

주로 한 범혈구감소가 ALL이 재발되었거나 항암약물치료에

저항성이 있는 ALL에 의한 것으로 생각하고 처음부터 parvo-

virus B19 감염을 의심하는 경우는 드물었다. Linblom의 연구

에 의하면 소아 ALL 환자 117명을 대상으로 무작위로 parvo-

virus B19 검사를 하여 18명(15%)에서 parvovirus B19 DNA

가 검출되었으나 단 1명(7%)에서만 parvovirus B19 감염 임

상증상이 동반되어 본 바이러스 감염을 의심하였다[7]. 면역기

능이 저하되어 있는 경우 parvovirus B19에 감염이 되어도 피

부 발진이나 발열 등의 증상이 거의 없어 진단이 어렵다. ALL

항암약물치료 중에 혈색소 감소 및 범혈구감소가 상당기간 지

속되면 대개의 경우 재발이나 항암약물에 의한 골수 억제로

생각하여 빈번하게 검사를 하고 골수검사를 시행하는 경우가

(4)

많아 반드시 parvovirus B19의 감염에 의한 것인지 감별을 하 여 불필요한 검사를 피해야 한다. 특히 관해유도기에 parvovi- rus B19에 감염이 되면 이 시기는 유지요법 기간보다 골수억 제가 더 심한 약물들이 사용되어 항암약물에 의한 골수억제와 감별이 더욱 어렵다. Parvovirus B19 감염 여부를 진단하기 위해서는 바이러스에 대한 항체 검사를 시행하나 면역기능이 억제된 환자에서는 parvovirus B19 IgM, IgG 항체 형성이 충 분하지 않아 실제로 감염이 되었음에도 불구하고 음성으로 나 오는 경우가 흔하다[8]. 정확한 진단을 위해서는 중합효소연쇄 반응을 이용하여 parvovirus B19 DNA 검사를 시행해야 한다.

실제로 빈혈이 있는 ALL 환자 50명을 대상으로 한 El-Mahal- lawy의 연구에 의하면 이들에서 parvovirus B19 DNA는 11명 에서 검출이 되었는데 parvovirus B19 IgM 항체는 4명(36%) 에서만 양성으로 나왔다[5]. 본 환자에서도 처음 검사에서 parvovirus B19 DNA는 검출되었으나 parvovirus IgM, IgG 항체는 검출되지 않았다. 그 후 혈색소감소 22일 검사에서 IgM이 검출되었으나 IgG는 검출되지 않다가 41일에 시행한 검사에서 IgM, IgG 모두 검출되었다. 그러나 혈색소 감소 58 일에 시행한 골수검사를 포함한 모든 검사에서 parvovirus B19 DNA는 검출되었다. 면역이 억제되어 있는 환자가 par- vovirus B19에 감염이 된 뒤 생성되는 IgM, IgG 항체가 임상 경과에 미치는 영향에 대해서는 충분한 연구 결과는 없다. 본 환자에서는 parvovirus B19 IgG 항체가 검출되면서부터 혈색 소 수치가 증가하였고 그물적혈구수치가 15.9%가 되었으며 그 후 골수기능 회복이 되었으며 골수검사에서도 적혈구계열 세포의 증식을 보여 골수억제로부터 회복되는 양상을 보였다.

이와 같이 대부분에서 특별한 치료 없이 바이러스가 제거되어 골수억제로부터 벗어나기 때문에 소아 ALL 치료 중에 parvo- virus B19에 감염되어도 골수억제가 심하지 않고 바이러스 검 출 검사를 하지 않으면 모르고 지나가는 경우가 많을 것으로 생각할 수 있다. 그러나 El-Mahallawy의 연구에서는 소아 ALL 치료 중에 감염되어 parvovirus B19에 대한 IgG 항체가 생겼어도 DNA가 계속 검출되며 빈혈이 지속되는 경우가 11 명 중 6명이나 되어 면역반응이 충분하지 않아 DNA가 제거되 지 않아 지속적으로 골수억제 양상을 보인다고 하였다[5].

소아 ALL 치료 중에 parvovirus B19에 감염되면 골수억제 가 심하여 치료를 중단하는 문제도 있다. 한 연구에서는 소아 ALL 치료 중에 parvovirus B19에 감염된 경우와 감염되지 않 은 경우의 치료 중단 기간은 각각 59일, 30일로 감염된 경우 치료 중지기간이 길었다. 그러나 이 둘 간의 치료성적은 유사 하여 parvovirus B19 감염이 예후에 영향을 주지는 못 하였다 [7]. 한편, 백혈병 치료 중에 parvovirus B19에 감염이 되면

잦은 수혈을 해야 하는데 골수이식을 준비 중 이라면 골수이 식 성적을 나쁘게 할 수도 있어 적절한 치료가 필요하다. 면역 이 억제되어 있는 환자에서 parvovirus B19에 감염이 되면 정 주용면역글로불린을 투여하기도 한다. 이 약물은 일시적으로 효과가 있다는 보고도 있지만 일반적으로 바이러스 부하를 줄 여 주어 임상적으로 효과가 있는 것으로 알려져 많이 사용된 다[9,10]. 본 환자에서는 정주용면역글로불린 투여를 시도했지 만 심각한 과민 반응으로 투여를 못 하였다. McNall의 증례 보고에서는 정주용면역글로불린 투여 10일 후 parvovirus B19 DNA 없어지고 16일 후 그물적혈구 회복되고 혈색소 증 가가 시작되어 조기에 골수 회복이 되어 정주용면역글로불린 이 조기에 바이러스를 제거한다고 하였다[11].

결론적으로 소아 ALL 항암약물 치료 중 골수억제가 발생하 면 골수 재발 및 약물에 의한 골수억제만 아니라 parvovirus B19 감염도 반드시 생각해 보아야 한다. 또한 앞에서 살펴본 바와 같이 parvovirus B19 감염이 되었음에도 불구하고parvo- virus IgM, IgG는 음성으로 나오는 경우가 흔하기 때문에 정 확한 진단을 위해서는parvovirus B19 DNA검사가 반드시 필 요할 것으로 생각된다. 소아 ALL 유지요법 중 parvovirus B19 에 감염되어 적혈구생성 억제를 주로 한 골수억제가 나타나 단기간의 항암약물치료 중단 및 수혈을 하면서 항암약물치료 를 성공적으로 종료한 예를 경험하였기에 보고하는 바이다.

참 고 문 헌

1. Brown KE, Anderson SM, Young NS. Erythrocyte P antigen:

cellular receptor for B19 parvovirus. Science 1993;262:114-7.

2. Heegaard ED, Brown KE. Human parvovirus B19. Clin Microbiol Rev 2002;15:485-505.

3. Choi HJ, Lee JH, Lee KS. The aplastic crisis of hereditary spherocytosis due to parvovirus B19 infection. Clin Pediatr Hematol Oncol 2006;13:22-31.

4. Heegaard ED, Schmiegelow K. Serologic study on parvovirus b19 infection in childhood acute lymphoblastic leukemia dur- ing chemotherapy: clinical and hematologic implications. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:368-73.

5. El-Mahallawy HA, Mansour T, El-Din SE, Hafez M, Abd-el-Latif S. Parvovirus B19 infection as a cause of anemia in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients during maintenance chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26:403-6.

6. Harder TC, Hufnagel M, Zahn K, et al. New LightCycler PCR for rapid and sensitive quantification of parvovirus B19 DNA guides therapeutic decision-making in relapsing infections. J Clin Microbiol 2001;39:4413-9.

7. Lindblom A, Heyman M, Gustafsson I, et al. Parvovirus B19

infection in children with acute lymphoblastic leukemia is as-

(5)

sociated with cytopenia resulting in prolonged interruptions of chemotherapy. Clin Infect Dis 2008;46:528-36.

8. Schleuning M, Jäger G, Holler E, et al. Human parvovirus B19-associated disease in bone marrow transplantation.

Infection 1999;27:114-7.

9. Koch WC, Massey G, Russell CE, Adler SP. Manifestations and treatment of human parvovirus B19 infection in immunocom- promised patients. J Pediatr 1990;116:355-9.

10. Corbett TJ, Saw H, Popat U, et al. Successful treatment of par- vovirus B19 infection and red cell aplasia occurring after an allogeneic bone marrow transplant. Bone Marrow Transplant 1995;16:711-3.

11. McNall RY, Head DR, Pui CH, Razzouk BI. Parvovirus B19

infection in a child with acute lymphoblastic leukemia during

induction therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23:309-11.

수치

Fig. 1. Polymerase chain reaction of the patient serum using the parvovirus B19-specific primers shows the band (size 673 bp) on the 4th panel
Fig. 3. Bone marrow aspirate smear shows the erythroid hyper- hyper-plasia. Dysplastic erythroblasts are sometimes observed (Wright stain, ×1,000)

참조

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