Korean Journal of Neuromuscular Disorders 2012 13 YK Minn | Update of Inflammatory Myopathy
Received: May 31, 2012 / Accepted: June 10, 2012 Address for correspondence: Yang-Ki Minn, MD
Department of Neurology, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 1 Singil-ro, Yeungdeungpo-gu, Seoul 150-719, Korea
Tel: +82-2-2639-5690, Fax: +82-2-2635-5827, E-mail: [email protected] ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 4, June 2012
염증성 근병증의 최신 지견
한림대학교 의과대학 신경과학교실
민 양 기
Update of Inflammatory Myopathy
Yang-Ki Minn, MD
Department of Neurology, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea
KEYWORDS
Inflammatory myopathy, Dermatomyositis, Polymyositis, Autoimmune disease
The clinical finding, pathological finding of inflammatory myopathies are well known. However its pathogenesis is not well known yet. The muscle microenvironment in inflammatory myopathy is so complex. Not only T cell but various adaptive, innate immune cells, cytokine, chemokine and autoantibodies are involved. Understanding of pathogenesis of disease should help of define therapeutic target for inflammatory myopathies.
질병 혹은 진단명은 크게 세 가지 단계가 있다 . 단순히 나타나는 외적인 증상이 비슷한 질병을 묵어 놓은 증후군 이 가장 아래단계이며 병리적 소견에 기초해서 붙인 진단 명이 그 다음이고 병인론, 병태생리에 기초하여 붙인 병명 이 가장 상위 단계이다 . 병의 병태 생리를 알아야 병을 이 해하고 병을 제대로 치료할 수 있다. 현재까지 대부분의 진단명은 현미경적 병리소견에 의존하여 붙인 진단이 대 부분이다. 염증성 근병증도 현미경적 병리소견에 기초하 여 붙인 진단이다. 이직까지 염증성 근병증의 진단에는 Bohan 과 Peter가 제안한 기준을 사용하고 있다(Table 1).
1아직까지 염증성 근병증에 병태생리에 대해서는 잘 알 려져 있지 않다. 일반적으로 다발근염에서 CD8
+T세포가 침윤하여 세포를 괴사시키고, 피부근염에서는 보체연쇄반 응이 MAC (membrain attack complex)를 형성하여 근육속막 (endomysial) 모세혈관을 공격하여 근육에 허혈성 손상을 준다는 정도만이 알려져 있다. 염증성 근병증의 치료에 있
어서도 염증성 근병증이 자가면역질환이라는 개념하에 1 단계 스테로이드, 2단계 세포독성 면역억제제 등 자가면역 질환에서 일반적으로 사용하는 치료를 시행하고 있다. 면 역억제 치료는 매우 부작용이 많은 치료이다 . 더구나 환자 의 20% 정도는 치료에 잘 반응하지 않는다고 한다. 최근 들어서 염증성 근병증의 병태생리에 대해 많은 이해가 있 었으며 이를 바탕으로 염증성 근병증에 특이적인 치료 법 도 개발될 수 있으리라 기대한다 .
후천성 면역반응(adaptive immune mechanism)
염증성 근병증의 골격근에는 대식세포, T 세포, B 세포,
형질세포(plasma cell), 가지세포(dendritic cell), 자연세포독
성세포 (natural killer cell) 등이 침윤된다. 염증세포의 침윤
에는 크게 두 가지 형태가 관찰되는데 피부근병증에서는
혈관주변이나 근육다발막 (perimysium) 주변에 CD4
+T 세
대 한 신 경 근 육 질 환 학 회 지 2 0 1 2 14
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 4, 2012
Table 1. Diagnostic criteria for inflammatory myopathy
1. Symmetric proximal muscle weakness, progressing over weeks to months, with or without dysphagia and/or diaphragmatic weakness 2. Muscle biopsy demonstrating myofiber necrosis, phagocytosis, regeneration, variation in fiber diameter, and an inflammatory exudate 3. Elevation of serum skeletal muscle enzymes including creatine kinase, aldolase, aspartate transaminase, alanine transaminase and/or
lactate dehydrogenase
4. Electromyography showing low-amplitude, small, polyphasic motor units; fibrillation potentials and/or positive sharp waves; increased insertional activity and complex repetitive discharges
Evidence of all four of the above criteria is required for a diagnosis of definite polymyositis, whereas evidence of two or three of the criteria is required for diagnoses of probable and possible polymyositis, respectively. By contrast, for a patient to be diagnosed with definite dermatomyositis they must have the dermatomyositis rash as well as three or four of the above criteria. Patients with dermatomyositis rash and two of the above criteria are diagnosed with probable dermatomyositis, and patients with dermatomyositis rash and one of the above criteria are diagnosed with possible dermatomyositis.
Table 2. Auto antibodies Myositis-specific autoantibodies
Myositis-associate autoantibodies
Anti-Jo-1 Anti-PM-Scl
Anti-PL-7 Anti-U1RNP
Anti-PL-12 Anti-Ro
Anti-EJ Anti-56KDa
Anti-OJ Anti-KJ
Anti-KS Anti-Fer
Anti-Zo Anti-Mas
Anti-Ha Anti-MJ
Anti-SPP Anti-hPMS1
Anti-Mi-2 Anti-HMGCR Anti-MDA5 Anti-155/140 Anti-140 Anti-SAE
포, 대식세포, 가지세포 등이 침착된다. 다발근육염에서는 근육속막(endomysium)에 CD8+ T 세포, 대식세포가 침윤하 며 그 외 약간의 B 세포, 형질세포), 가지세포가 침착됨은 잘 알려진 사항이다. 최근에 연구에 의하면 피부근육염이 나 다발근육염에 침착된 T 세포 중에 CD28
-T 세포들이 발 견 되었다.
2CD28
-T 세포는 바이러스 감염된 사람에게서 많이 발견되며 , 스테로이드 등 면역 치료에 저항성이 있는 세포로 알려져 있다 . 정확한 CD28
-T 세포의 기능은 모르 지만 치료 저항성에 관여하리라 생각 되며, 다른 많은 자 가면역질환과 마찬 가지로 발병 초기에 바이러스가 관여 함을 짐작할 수 있다.
사람의 면역글로불린이나 T 세포 수용체는 항원 인식 부위는 무작위적인 유전자 재조합에 의하여 이루어진다.
즉 자가 항체 혹은 자가 T 세포 등이 자연적으로 만들어 질 수도 있다. 그러나 이러한 세포들은 면역 관용을 거치 며 불활성화된다. 면역 관용 이외에 자가면역을 억제하는 기전으로는 조절 T 세포가 있다 염증성 근병증의 T 세포 중에서는 CD4
+CD25
+인 조절 T 세포도 발견된다. 염증성 근병증의 동물모델실험에서 조절 T 세포가 적으면 병이 진행하고 다클로날 조절 T 세포를 주사하였을 경우 병의 활성도가 감소하는 것을 관찰하였다 .
3T 조절 세포도 하나 의 치료방법으로 개발 될 수 있을 것으로 기대된다.
염증성 근병증에는 주로 T 세포가 침착하지만 국소적으 로 B 세포가 침착된 것을 관찰할 수 있다. B 세포는 보통 림프절 등 이파 림프기관에서 형질세포로 분화하지만 일 부 자가면역질환에서 림프절 이외의 기관에서 골수양 가 지세포(myeloid dendritic cell)가 T 세포에 항원전달세포 역 할을 하여 B 세포를 분화시키는 것이 관찰된다. 염증성 근 병증에서도 골수양 가지세포와 T 세포의 도움으로 국소적 으로 B 세포가 형질세포로 분화하는 것이 관찰되었다.
4국 소적으로 B 세포가 분화하는 것의 임상적 의의는 모르지 만 T 세포-골수양 가지세포, B 세포- T 세포 간 상호 반응 을 조절하는 것도 치료의 한 방법이 되겠다.
자가항체 및 항원
염증성 근병증에서는 몇몇 자가 항체들이 발견 되고 있 다. 환자 중 50% 이상에서 발견되는 자가 항체를 근육염 특 이 자가항체(myositis specific autoantibodies, MSAs)라 한다.
대표적인 MSA로는 anti-Jo1 항체가 있는데 histidyl-tRNA synthetase (HisRS)에 대한 항체이다. 피부근염에는 anti Mi-2 항체가 관찰된다(Table 2).
피부근염에서 발견되는 anti-MDA5 항체는 심한 혈관염 과 피부 궤양을 일으킨다고 알려졌다. 또한 anti-155/140 항 체는 간질성 폐렴과 연관된 것으로 알려졌다. MSA와 이와 연관된 임상 증상을 연구하는 것도 염증성 근병증의 기전 연구에 도움이 될 것이다.
스타틴은 근육병을 일으키는 대표적인 약으로 알려져 있
다. 그 치료로는 약의 중단이며 약을 중단하였을 경우 대부
분 호전 되는 것으로 알려졌다. 그러나 최근 연구로는 스타
틴이 자가면역성 염증성 근병증을 일으키는 것으로 알려 졌
다. 스타틴을 복용하면 근육내 HMGCR (3-hydroxy-3 meth-
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ylglutartyl-coenzyme-A reductase)의 발현이 증가하게 되고 여기에 대한 자가 면역 반응이 염증성 근병증을 일으킨다 고 한다. 일단 자가면역성근병증이 생기면 스타틴을 중단 하여도 근병증은 진행한다.
선천성면역반응(innate immune mechanisms)
많은 시이토카인(cytokine)과 케모카인(chemokine)들이 염증성 근병증에 관여 한다. 특히 IL-1ra, INF-α, GM-CSF, IL-10, CCL3, CCL4 등이 피부근염이나 다발근염 환자에서 증가 되어 있다고 한다. 이러한 전염증 시토카인이나 케모 카인은 자가면역질환의 발생에 관여한다.
유전적 소인
염증성 근병증은 유전질환은 아니다. 바이러스나 종양, 기타 다른 독성물질에 의해 근육 혹은 혈관에 자가항체가 발현 혹은 노출되고 여기에 여러 전염증 시토카인과 케모 카인이 작용하여 자가항체, 자가 T 세포를 만들어 발병하 는 질환이다. 그러면 누가 자가면역성 염증성 근병증에 걸 리고 누구는 안 걸릴까? 결국 유전으로 회귀하는 수 밖에 없다. 유전적 소인이 있는 사람이 근육에 자가항체가 발현 되고 여기에 과민반응(hypersensitivity)를 일으켜 자가면역 성 염증성 근병증을 일으킨다. 유전적 소인이 없는 사람은 자가항체가 발현되어도 과민반응을 일으키지 않고 유전적 소인이 있어도 근육에 자가항체를 발현시키는 바이러스 감염 등이 없으면 자가면역성 염증성 근병증을 일으키지 않는다. 현재 가지 알려진 유전적 소인으로는 HLA class I 과 II (HLA-DRB1*0301, HLA-DQA1*0501)의 다형태이다.
그 외에도 여러 유전자의 다형태가 발견되고 있다.
운동
근육병에서 근력약화는 당연한 결과 임으로 재활차원에 서라도 운동 요법은 시행해 볼 수 있다고 생각 된다. 그러 나 최근 연구 결과 중등도의 운동과 면역억제 치료를 병행
하면 치료효과가 강화된다고 알려졌다 . 운동이 여러 전염 증 반응을 억제하기 때문으로 생각된다 .
5염증성 근병증의 치료
