약학회지 제29권 제 5 호 234〜 245(1985) Yakkak Hoeji Vol. 29, No. 5
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 藥物放出에 미치는 폴리에틸렌글리콜 400의 영향
具 永 順 • 吳 庚 姬
梨花女子ᄎ學校 藥學ᄎ學 (Received September 15, 1985)
Effects of Polyethylene Glycol 400 on Permeability of p-Aminobenzoic Acid Esters
Young-Soon Ku and Kyoung-Hee Oh
College o f Pharmacy, Ewha Womans University, Seoul 120，Korea
A bstract—To clarify the diffusional behaviors of p-aminobenzoic acid esters in the presence of polye
thylene glycol 400, cellulose membrane permeation rate, solubility and viscosity of p-aminobenzoic acid methyl ester, benzocaine and butamben were determined with PEG solutions of various concentrations. With an increase in PEG concentration, permeation rates from solutions decreased due to an increase in viscosity of the solution. From suspensions, however, permeation rates increased due to an increase in solubility and when the initial drug concentration was constant, permeation rates were found to be greatest from the PEG- water system with the PEG concentration which transported from the solution to the suspension. Permeation rate of 4. Omg/ml p-aminobenzoic acid methyl ester was 26. 51//g/ml.hr from 5g/100ml PEG solution, and that of 4. Omg/ml benzocaine was 13.17//g/ml»hr from 15g/100ml PEG solution, and that of 2. Omg/ml butamben was 3.8^g/ml*hr from 10g/100ml PEG solution. Permeation rate was 7.0 fold in p-aminobenzoic acid methyl ester and 3. 5 fold in benzocaine compared to butamben.
Topical preparation에서 기제는 약물의 확산에 크게 영향을 미치며 , topical bioavailability를 결 정 하 는 데 있어 중 요 한 역할을 한 다. 1^ 기제의 물리화학적 성 질 을 이용하여 기제로부터 藥物 放 出 을 증 가 시 키 려 고 할 때 에, 기제로부터의 主藥의 放 出 을 측 정 하 는 실험 과 정 은 topical pre
paration 기제의 종 류 와 그 기제의 적 당 한 조 성 ， 主藥과의 比 및 粘度 등의 선택에 중요 한 기준
을 제 공 한 다.
T u ri 둥 5)은 propylene glycol (PG )-w ater system과 polyoxypropylene 15 stearyl ether-mineral oil system에서 diflorasone diacetate의 膜透過는 PG 및 polyoxypropylene 15 stearyl ether가 각각 70% 와 20% 일 때, 투과속도가 극대가 됨을 보고한 바 있으며, 다양한 組成比의 PG water gel에 서 0. 025% fluocinonide와 0. 025% fluocinolone acetonide는 각각 75% P G water gel과 30% PG water gel에서 최대의 투 과 속 도 를 나 타 내 었 음 을 Ostrenga 등3J은 밝힌 바 있 다. 또 Kom atsu 등 6) 은 diffusion chamber를 사용하여 butyl paraben의 경피흡수를 in 에서 실험한 결과 PG나 polyethylene glycol (PEG) 400이 paraben의 흡수량과 용해도를 증가시키는 한편 약효를 지속시키 는 작용이 있음을 보 고 하 였 다.
근래에 연고제 둥 topical preparation을 피부에 적용시킬 때 약물의 흡 수 를 최 대 로 하기 위하
여, 기제의 물리화학적 성 질 과 이에 따른 주약과의 확산 거동에 대 한 여러 연구 보 고 가 있었
J)-Aminobenzoic Acid Ester류의 방会 23S 고i，5,7니이， 이와 병행하여 기제로부터 주약이 방출되어 흡수될 때 그 침투속도의 예측을 위한 다
양한 모델들이 제시되었다. 5，11~14)
Benzocaine은 수용성기제인 PEG연고에서는 흡수율이 다른 기제에 비해 적으므로9) 著者는 PEG 400 존재하에서의 benzocaine을 포함한 p-aminobenzoic acid의 methyl 및 butyl ester의 cellulose 막 투과속도와 용액의 점도 및 p-aminobenzoic acid의 ester류의 농도와의 관계를 연구 검토하여 얻은 知見을 발표한다.
實 驗 方 法
實 驗 材 料 맂 試驗機 器 ᅳ••試藥은 東京化成의 p-aminobenzoic acid methyl ester, p-aminobenzoic acid ethyl ester (benzocaine), p-aminobenzoic acid n-butyl ester (butamben), polyethyleneglycol 400(Hayashi Pure Chem•，一級)，Na2C03(Shimakyu，s Pure Chem. 一級)룰 사용하였으며 cellulose membrane은 Union Carbide Co•의 24/32를 사용하였다.
기기로는 spectrophotometer (Shimadzu, UV-240), magnetic stirrer (Toyo Kagaku Sangyo Co.), bottle shaker (Erweka，Type FM ), Ubbelohde viscometer (구의 용량 : 4ml， 모세관 안지름 : 0.5 mm, 길이 :85.5mm) 를 사용하였다.
p-Aminobenzoie acid methyl ester, benzocaine 맂 butamben으1 定 量10，15)—1) 검량선의 작성 : 약물을 정밀히 칭량하여 0.5 N-Na2C03 ：정제수(5 ： lv/v) 를 용매로 2，4，6，8，10(>g/ml) 의
농도로 희석하여 266nm에서 흡광도를 측정하고 최소자승법으로 다음의 검량곡선식들을 얻었
다. p-Aminobenzoic acid methyl ester ： y = l l . 438^ — 0. 4615, benzocaine ： y = l l f 225^+0. 5530, butamben ： 7 = 1 4 . 86 0 ^—0. 5397.
2) 측정방법 : 試料 1 ml에 0. 5N Na2C03 5 ml를 가해서 266nm에서 홉광도를 측정하여 1) 의 각 약물의 검량선식으로부터 그 농도를 산출하였다.
점도의 측정一Ubbelohde형 점도계를 사용하여 30oC에서 KP 1/ 의 일반시험 법16} 에 준하여 측정 하였다.
용해도의 측정一약물의 일정 과량을 공전 시험관에 넣고 여러 농도의 PEG용액을 첨가하여 室 溫에서 1시간 진탕한 후 30oC의 수욕중에서 24시간 이상 방치하였다. 이 용액을 millipore filter (pore size ： 0. 45/mi) 로 여과하고 Na2C03 : 정 제 수(5: lv/v) 의 용매로 300배 희석하여 정 량법중 2) 의 측정방법으로 각 약물의 용해도 를 측정하였다.
膜 透 過 實驗ᅳ•시료 용액은 0，5，10，15， 20g/100ml의 각종 PEG 400 수용액에 약물을 0.5，1.0, 2.0，4.0 및 6.0mg/ml가 되도록 정확히 칭량하여 용해시켰고， receptor 용액은
약물을 포함하지 않은 시료 용액과 같은 농도
의 PEG 수용액으로 하였다. Cellulose膜은 증 류수 중에서 1시간 가열하고， 투과실험에 사 용할 PEG용액중에 50C에서 24시간 이상 방치 Vol. 29, No. 5，1985
^-- 50« ^
F ig . 1—Schematic diagram of the apparatus used for permeation rate measurements. 1. donor compartment ； 2. recepter compartment ； 3.
cellulose membrane； 4. stirring bar； 5.
magnetic stirrer.
236 早영 순 • 오경 히
하였으며, 시료 용액과 receptor용액은 30oC 수욕 중에서 24시간 방치한 후 사용하였다. 단，현탁
액일 경우에는 30oC 수욕 중에서 1시간 동안 교반한 후에 24시간 방치하였다.
F ig. 1에서와 같은 acryl樹脂板으로 만든 실험장치의 donor 및 receptor의 각 분획에시료용액과 P E G수용액을 150 m l씩 넣고 30oC를 유지하며 양쪽을 교반하였다. Receptor 분획에서 1시간마다
l m l씩 채취하여 정량법에 따라 266nm에서 홉광도를 측정하고 농도를 계산하였다. 각 시료채취
후에는 약물을 함유하지 않은 용액으로 보충하고 6시간 후까지 측정하였다. 實 驗 結 果 및 考 察
PEG 400용액의 점도 및 약물의 용해도에 미치는 PEG 400의 영 향 一각 P E G농 도(g /1 0 0 m l)에
대해 측정한 점도와 각 약물의 용해도를 semilog plot한 것이 Fig. 2와3이다. P E G의농도 증가
에 따른 점도 증가는 직선성을 나타내며 Arrhenius의 점도식
log rj=\og 7j0-\-K>C (Eq. 1)
이 성립함을 알 수 있고 이 때 Vo 는 0.8 3C P , 직선의 기울기는 0 . 0177 (C ^ .lO O m l/g ) 이었다. 용해도 역시 3種의 약물 모두가 P E G농도의 증가로 증가하였으며, p-aminobenzoic acid m ethyl
ester과 benzocaine의 P E G농도 증가에 따른 용해도는 같은 기울기로 평행하여 증가하고 있다
(F ig. 3 ). Chien 둥17)은 P E G의 농도 범위 65〜8 0 v / w ? H 서 P E G의 용적분율 / , 와 ethynodiol
diacetate의 용해도와의 관계에는 다음 식이 성립한다고 하였다.
log C s= lo g Cu2o-\~e*fv (Eq. 2)
여기에서 CHa0는 물에 대한 용해도, e는 계수이다. Eq. 2의 / „에 P E G농 도(g/100ml) 를 대입하 여 구한 benzocaine의Ch2o및요의값은 1. 30mg/ml와 0. 027(100ml/g) 이었다. 30°C에서 benzocaine 의 물에 대한 용해도의 계산값 Ch2o는 Dicolo
둥8>의 1. 31mg/ml, Tsujido 등1이의 1.27mg/ml，
Fig.
C o n c entration of PEG ( g / l O O m l )
Fig：. 2—Effect of PEG concentration on the viscosity of PEG-water system at 30°C.
C o n c e n t r a t i o n of PEG (g/lOOml)
3ᅳEffect of PEG concentration on the solubility of p-aminobenzoic acid methyl ester, ben
zocaine, and butamben at 30°C.
Key: 口，p-aminobenzoic acid methyl ester ； o, benzocaine； 스，butamben.
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 넣■출 23?
從 二 둥18}의 1. 24 m g/m l와 잘 일 치 되고 있 다. p-Am inobenzoic acid m ethyl ester의 C h2o는 2 .1 0 m g / m l이고 e의 값은 0. 023(100m l/g) 이었 다. 그러나 용해도 가 낮은 butam ben은 P E G 10g/100m l 의 농도에서 두 직선이 變 曲 하 고 있으며 Eq. 2는 성립하지 않음을 알 수 있 었 다. P E G가 용 해 도 에 미치 는 영향은 butam ben에서 크게 나 타 난 다.
약물의 투 과 속 도 ᅳ 각 종 농도의 PEG수용액에 약물의 농 도 가 0 .5， 1.0， 2 .0 ， 3 .0 ， 4.0, 6.0 Table I •—Concentration of p-aminobenzoic acid methyl ester in receptor under PEG solution of
various concentrations ( x 10一3m g/ml).
PEG Time (hr)
(g/lOOml) 1 2 3 4 5
이 二=0. 5mg/ml
0 3 .19±0. 30 7. 87± 2.16 14.77± 2.28 20.98±1.99 26. 57±2. 65
5 2. 54 土 0.01 6 .72±0. 62 11.54± 0.85 16.02 士 1.05 21. 37±0. 25
10 0. 50±0. 03 4 .10±0. 37 8. 85±0. 06 12. 74± 0.05 16. 48±0. 02
15 0. 50± 0.18 3 .93士 0 .18 6. 90 土 0. 74 9. 00 士 0. 42 12. 30±0. 28
20 — 2. 53土0. 02 4. 50±0. 05 6. 85±0. 02 9. 3 7 ± 0 .15
C!° == 1. Omg/ml
0 11.98 土 0.13 24.86士 0 .10 37. 64±0. 08 50.12±0. 40 61.98±1.23 5 6. 55 士0. 04 16.86士 0 .04 27.70± 0.04 37.19±0. 05 46. 60土0. 08 10 4. 34±0.02 12.24± 0.15 19.71 土 0.14 27.99± 0.04 35. 92 土 0. 03 15 3. 38±0.02 9 .75±0. 04 16. 07土0. 05 22.98±0. 02 28. 74 土 0. 02 20 2 .15±0.04 6 .21 ± 0 .03 11. 08 土0. 04 15. 55±0. 04 20. 46 土0. 04
Ci°=2. 0mg/ml
0 26. 46 土 0. 03 46. 79土0. 03 72.17土0. 04 93.99士0. 03 118. 47±0.12 5 19. 85±0. 04 38.09±0.03 56. 80±0. 03 75. 01 土 0. 03 93. 83±0. 51 10 14.73土0. 06 32.23±0.05 47. 44±0. 03 60. 72±0. 07 74. 92土0. 05
15 11.09±0. 03 23.91士0. 47 34. 90±0. 03 44.79±0.03 54. 46±0. 03
20 8 .07±0. 06 17.62±0. 06 26. 60±0. 06 36.13±0.07 44. 79士0. 06
Cx°== 4. Omg/ml
0* 23.79 士 0.04 46.16 土 0.04 70. 72±0. 03 95.85± 0.03 118. 35土 0. 04
5* 22.84土 0.03 45.86±0. 03 72. 38士0.03 96.58士 0.03 120. 22土0. 02
10* 25. 36 士 0. 03 48.96士0.02 73. 20±0. 04 98.52 土 0. 03 133.11±0. 04 15 14. 67土 0. 04 32.44±0.04 53.91±0.05 72.98±0.03 94. 50±0. 04 20 13.87±0.04 30.53±0.04 47.02土0.04 63.12±0.05 81. 04±0. 05
Ci°=二 6. Omg/ml
0* 17.96士 0.03 42.81士0.03 70. 39土0. 03 92. 56土0.04 115. 34±0. 03 5* 17.75土 0.04 42. 47土0.04 69. 04±0. 04 95.16±0.04 119. 87±0. 05 10* 22.29土 0.02 54.12±0.03 82. 48土0.05 103.17 土 0.11 128.25± 0.18 15* 31. 06士 0 .13 56. 98±0. 02 84.13±0.10 111.29±0.07 135. 38±0. 06 20* 33. 31 ±0. 04 63. 48士0.02 94.10 土 0.06 120. 95士0. 04 145.11士0. 05 Mean士S.D. Results are the mean for three experiments. Suspension
Vol. 29, No. 5，1985
238 수영순 • 소경호1
mg/ml인 용액 또는 현탁액을 조제하여 cellulose막 투과실험을 한 결과는 Table I , II，I 과 같고 실험치는 3회 측정한 평균값이다. p-Aminobenzoic acid methyl ester와 benzocaine은 용액의 경 우 PEG농도가 증가할수록 투과성은 낮아지나, 현탁액의 경우 투과성은 증대되었고， butamben
은 용해도가 낮으므로 1시간 후에는 약물의 투과가 나타나고 있지 않으나 투과성에 대한 PEG농
도의 영향은 같았다.
Table I IᅳConcentration of benzocaine in receptor under PEG solution of various concentrations (Xl0-3mg/ml).
PEG Time (hr)
(g/lOOml) 1 2 3 4 5
C!° = 0. 5mg/ml
0 7.93 士 0.43 11.47土 0.53 16.41 土 0. 37 19.33±0.12 23.75±0.15 5 6.34±0.71 8.59士 0 .30 12.52 土 0.13 15.07士0. 33 18.13士 0 .31 10 6.33 土 0.14 8.72±0.18 12. 39 土 0.35 15.13土 0 .10 17.06士0.20 15 6.38±0.13 8.82土 0 .17 9.60 土 0. 31 13.28士 0 .34 14.26士 0 .12 20 6.08±0.10 7.22±0.16 7.94±0. 32 9.9 ±0.27 12.37土0 .13
Ct°=1. 0mg/ml
0 14.73 土 0.24 23.07土 0.46 31. 52 土 0.40 38.69土0 .13 47.50士 0.32 5 14.56 土 0.12 20.79±0.12 27.68±0.13 34. 39±0.13 39.78士 0 .17 10 10.26±0.18 14.07土 0.89 19.41 ±0.32 23.44士 0 .09 27.83土 0 .15 15 10.14±0.12 14.18士 0 .18 16.99 土 0.29 20.78士 0 .14 24.18土 0.29 20 5.44±0.40 6. 59土 0. 32 9.60 士0. 66 12. 42土 0.50 15.54±0.41
Cx° = 2. 0mg/ml
0* 16.77 土0.25 21.70±4.82 39. 91土 0.27 50. 57土 0.25 62.09土0.25 5* 16.94 土 0.20 29. 53土 0. 36 41.95士 0 .19 55. 51士0. 33 67.04土 0 .19 10 12.16±0.08 20. 55±0.25 29.10士0.20 37. 49士 0. 32 45.32士 0.20 15 10.17 土 0.24 17.72±0. 39 24.72士 0.21 30.84士 0.60 37.50±0. 36 20 10. 39±0.14 15.15土 0.24 19.83±0.22 23.77±0.17 29. 33士0.06
Ci°=4.0mg/ml
0* 16.96±0.34 29.06±0. 31 40.60土 0. 32 51.70±0. 32 63.50土0. 39 5* 16.68±0.25 29. 55±0. 37 41.88±0.29 54.57士 0 .28 67.13士 0 .19 10* 17.51±0. 35 30. 91 ±0. 34 45.49±0.66 56.44±0. 36 69.34±0. 40 15* 21.10±0.12 35.80土 0.53 48.94±0.12 60.66土0. 38 74.53土0. 34 20 11.56±0.25 20.61±0.28 28.53土 0. 39 37.69±0.29 47.57±0. 37
Q 0=6. 0mg/ml
0* 16.99±0.47 29. 45±0. 40 40.89土0 .16 51.81土 0.29 63.54士0. 35 5* 16.74±0.17 29.42±0.15 41.58±0. 43 54.40土 0 .57 66.28±0.88 10* 16.51 士0. 00 27.19±0.02 38.42±0.04 51.81土 0.05 65.26±0.04 15* 17.09 土 0.06 29. 62 土 0.08 42.22±0.08 53.85±0.09 64.98士 0.06 20* 17.59 土 0.09 31. 50±0.09 43.83±0.10 57.59士0.09 70.05土 0.11 Mean士S.D. Results are the mean for three experiments. * ： Suspension
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 방출 239
Table I I I —Concentration of Butamben in receptor under PEG solution of various concentrations (x l0 " 3mg/ml).
PEG Time (hr)
(g/100ml) 1 • 2 3 4 5
Ci°=0. 5mg/ml
0* — — 2 .12±0. 02 3.98±0. 03 6. 04±0. 05
5* — 0. 78±0. 02 3. 37±0. 03 5.96±0. 03 8. 45±0. 04
10 — 2.04 士 0.06 3.29±0.05 5. 60±0.05 8 .11±0.04
15 — 1.31±0.02 3.62±0.02 4.88 土 0.02 7.20±0. 04
20 — 0.95±0.04 1.47±0.26 2.50 土 0. 66 4.82±0. 28
Q 0== 1. Omg/ml
0* — 1.14±0.03 3.81±0.04 5.96 土 0.03 8 .01 ± 0 .02 5* — 1.41±0.02 4.61 ±0.03 7.77 士 0. 02 10.15±0. 04 10* 1. 32 土 0.02 4 .17±0.02 7. 65 土 0.03 10.15±0.03 15.14±0.03 15* 0. 62±0. 03 3.65±0.04 7.05 土 0.16 10.00土 0.42 13.25士 0 .18
20* — 0.75±0.05 4.07±0.11 6. 31±0.05 8 .81土 0. 05
Q°==2. Omg/ml
0* — 1.22±0.02 3.83±0.02 5 .69士 0.02 8. 38±0. 02
5* — 1.02±0.02 3. 51±0. 03 5. 67土 0. 01 9 .76±0. 04 10* — 1.21 土 0.03 5.31±0.02 8 .10土 0.03 11.23±0.02 15* 3.08 土 0.02 8 .34±0.02 11.29±0.02 15.05±0.04 18.77±0. 04 20* 1.93±0.42 7.20±1.24 10.13±0.12 13.86土 1.41 17.21±1.43
Ct°==4.Omg/ml
0* —— 2.10 土 0.04 4.61±0.05 7 .28±0. 04 10.04±0. 04 5* — 2 .16±0.11 5.29±0.53 7. 91士0. 03 10.77±0. 03 10* ᅳ 2.20±0.02 5. 32±0.03 9.24±0.02 12. 53±0. 09 15* — 3.55 土 0.04 6.77±0.04 11.04士 0.05 14.95±0.04 20* 4.07±0.04 11.56±0.04 15. 31±0.04 20.66土 0 .04 24.67±0.04
Ci°=6. Omg/ml
0* — 1.11 士 0.03 3.67 士 0.02 6.29土 0.03 9 .01±0.46 5* — 1.00 土 0.04 4.69 土 0.04 6 .75士 0 .04 9. 61士0 .04 10* 1.21±0. 03 3.01 ±0.04 6.05 士 0.04 10. 31±0. 04 14. 06土0. 04 15* 1.20±0.01 3.65 士 0.04 6.86±0.03 11.11±0.03 14.86±0. 04 20* 3.57±0.04 11.26 土 0.03 15. 31±0. 04 20. 92±0. 04 24. 55±0. 04 Mean士S.D. Results are the mean for three experiments. * ： Suspension
용액으로부터의 막투과에 있어서 약물이 donor 용액으로부터 receptor 용액으로 이동할 때 ，
Fick’s의 확산법칙에 따르면 투과속도는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
dCl— = ••一 (Eq. 3)
dt V dx
여기서 dc,!dt는 투과율, 끄는 막에서의 확산정수, S는 막의 표 면 적 ，V는 receptor 용액의 부 피, Vol. 29, No. 5, 1985
구영순•오경희 d c j d x는 막에서의 농도기울기이다.
定常상태에서 Eq. 3은 다음과 같이 된다.
dct DS Cmtd—Cm%r _ DS KdCd—K rCr
~dT==~v~ i ~v 厂
여기서 c mid 및 Cm’r은 각각 donor측 및 receptor측에서의
막과 donor 용액 및 막과 receptor 용액 사이의 약물의
receptor 용액의 약물농도，/은 막의 두께이다. Receptor sink 조건일 경우，Eq. 4는 다음의 Eq. 5로 단순화될 수
dct D S - K t
ᅳ5厂"ᅳ
(Eq. 4) 막의 약물농도이며, Kd 및 Xr은 각각 분포정수이고, Cd 및 Cr은 donor 및 용액의 C；이 0/에 비해 무시할 수 있는 있다.
Cd=P\Cd V-l
여기서 A 은 ■쯔 ^ 로 정의된 투 과 속 도 정 수 이 다. 현탁액의
치될 수 있으므로 E q. 5는 다음의 투과속도식으로 쓸 수 있다
dct
dt -P2CS
(Eq. 5)
경우, Cd는 약물의 용해도 (기로대
(Eq. 6) 투과속도 정수로 정의하였다. 약물의 농도 및 PEG농도에 관계없
확인되었으며, 최소자승법에 의하 여기서 A 는 용액의 ^ 과 구별하기 위하여 현탁액으로부터의
Receptor 용액중의 약물의 농 도 와 시간과의 관 계 는 주어진
이 직선관계 (r > 0 .9 9 0 ) 를 나타내어 E q. 5, 6이 성립하는 것이
여 이 직선의 기 울 기, 즉 투 과 율(쇼//소 )을 계 산 한 결과 는 Table 17〜 \1과 같다. P E G농 도 가 15g/
100ml인 용액중의 p-aminobenzoic acid m ethyl ester와 benzocaine의 투 과 속 도 는 P E G농 도 가 0인 Table IV—The permeation rates of p-aminobenzoic acid methyl ester through a cellulose membrane at
30°C ( x 10-3mg/m l • hr).
Concentration of PEG (g/lOOml)
(mg/ml) 0 5 10 15 20
0. 50 1.0 2.0 4.0 6.0
5.99 土 0. 46 12. 37±0.29 23.13土0. 02 23.88土 0.01*
24.45±0.01*
4.70 士 0.13 10.05 土 0.01 18.49±0.09 24.53土 0.01*
25. 69±0.00*
4.06 土 0.03 7.89±0.01 14.89±0.01 26.51 士 0.01*
26.10±0.03*
2.87 土 0.08 6.40±0.00 10.76±0.05 20.02±0.00 26.90±0.03*
2.29 土0.04 4.60 土 0.01 9.18 土 0.01 16.69±0.01 28.11 土 0.01*
Mean土S. D. Results are the mean for three experiments.
Permeation rate from solution. * Permeation rate from suspension
Table VᅳThe permeation rates of Benzocaine through a cellulose membrane at 30°C ( x 10_3mg/ml• hr).
Ci0 Concentration of PEG I'g/100ml)
(mg/ml) 0 5 10 15 20
0. 50 3.95 土0.10 3.01±0.10 2.79 土0.05 2.02 士0.04 1.53±0.20 1.0 8 .12±0.05 6. 27±0.22 4.45 士0.09 3.47±0.04 2.60 土0.04
2.0 11.95±0.50* 12. 62士0.05* 8. 33±0.05 6.78±0.05 4.65±0.02
4.0 11.57±0. 03* 12.59土0.09* 12.92±0.04* 13.17 士0.11* 8.91 士0.06 6.0 11.55 士0.08* 12.41±0.26* 12.22±0.01* 12.73±1.04* 13.10±0.00*
Mean土추.D. Results are the mean for three experiments.
Permeation rate from solution. * Permeation rate from suspensien
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 방출 241
Table V IᅳThe permeation rates of butamben through a cellulose membrane at 30°C ( x lO 3m g /m l#h r ).
Concentration of PEG (g/lOOml)
(mg/ml) 0 5 10 15 20
0. 50 1.96±0.01* 2 .56±0.01* 2. 05士0. 01 1. 89士0 .00 1. 45土 0 . 15 1.0 2.44 土 0.24* 2 .94±0.01* 3. 36± 0.01* 3 .20土 0 .04 2. 64 ± 0.01 2.0 2. 34土0. 01* 2 .84±0.01* 3.28 土 0.01* 3 .81± 0.01* 3. 72土0. 59 4.0 2 .65±0.01* 2.82 土 0.10* 3. 49 士0. 03* 3. 85土0. 00* 5. 03±0. 01*
6.0 2 .73± 0.14* 2.79土0.00* 3. 30土0.00* 3. 48土 0. 01* 5 . 16±0.01*
Mean±S.D. Results are the mean for three experiments.
Permeation rate from solution. * Permeation rate from suspension
용액중의 투과속도의 4 2 ~ 5 2% 를 나타내었 다. 현 탁 액 으 로 부 터 의 투 과 속 도 는 주 어 진 약물농 도 에 관계없이 거의 일정 하 나 P E G농도의 증가에 따라 투 과 속 도 는 약간의 증 가 를 보 였 다. 주 어 진 약 물농 도 가 일정 할 때, 약물이 현탁액으로부터 용 액 으 로 이 행 하 는 p e g의 농도에서 투 과 속 도 가 극
Carbon numoer of alkyl radical F ig. 4——Effect of carbon number of alkyl radical
on the maximum permeation rate.
F ig . 5—Effect of viscosity on the rate constant.
Key*, o, solution of p-aminobenzoic acid methyl ester; ▲，suspension of p-aminobenzoic acid methyl ester; •, solution of benzocaine ； a, suspension of benzocaine；口，suspension of butamben.
Vol. 29, No. 5，1985
242 구 영 순 • 오경희
대를 보이며 이 극대 치, (ᅳ^ ~ ) 를 a lk y l기의 탄소수에 대 하여 semilog plot하면 직 선관계가 성 립 한다(Fig. 4 ). 이 로부터 propyl ester의 극대 투과속도는 약 7. 00X l(T 3m g / m l.h r가 될 것으 로 추정 된다. 또한 같은 조건일 때의 투과속도는 p-aminobenzoic acid m ethyl ester, benzocaine,
butam ben의 순으로 감소한다. 현탁액에 있어서 P E G의 농도가 투과속도의 증대에 미치는 영향은
p-aminobenzoic acid m ethyl ester와 benzocaine에서는 약 6 ~ 1 3 %의 증대를 보'였고，보다 난용성 인 butam ben에 있어서는 거의 倍에 가까운 37〜9 0 %의 투과속도 증대효과를 나타내고 있다-
투 과 속 도 정수에 미 치는 PEG의 영 향 ᅳTable 서 E q .'5와 Eq. 6에 적용시켜 얻어진 투과속도 정수, 키과 끈2의 평균치는 Table VE과 같다.
여기에서 동일한 P E G의 농도이면 p-am ino
benzoic acid m ethyl ester, benzocaine, butam- ben에서 개개 약물의 P ,과 P 2 사이에는 유의 적 인 차이가 없으므로 현탁 입 자로서 존재하 고 있는 약물은 collulose막 투과에 영 향을 미 치고 있지 않음을 알 수 있다. P E G농도의 증 가와 함께 투과속도 정수가 감소하는 것은 복 합체 형성과 점도의 영향에 起因하는 것으로 생각된다. 또 유리 약물의 농도와 복합체를 형성한 약물의 농도를 각각 C / .C 라 하고 투 과속도 정수를 각각 Pf, 广로 하면 실제의 투 과속도 은 Eq. 7과 같다.
R ^ P fCf +PcCc^ P (C f +Cc) (Eq. 7) 여기서 는 겉보기 투과속도 정수이고， 끈/는
P E G농도가 0인 경우의 투과속도 정수이다.
Eq. 7을 八에 대해 풀면 Eq. 8이 얻어진다.
f/~\ l 의 투과속도 data를 각각 용액과 현탁액에
C o n c e n t r a t i o n P E G C g / 1 0 0 m l )
Pc = P (Cf+Cc) — P fCf Cc
또한 현탁액의 경우를 생각하면,
(Eq. 8)
Table V II —Rate constant of p-a
butamben at 30°C ( x l 0 -3/hr).
F ig . 6—Effects of PEG concentration on the per
meation rate of p-aminobenzoic acid methyl ester from solution and suspension.
C1°= o 0. 5, • 1.0, □ 2.0, 스 4.0, o 6. 0 mg/ml.
methyl ester, benzocaine, and
Concentration p-Aminobenzoic acid Benzocaine Butamben
(g/lOOml) Pi P2 Pi P2 Pi P2
0 11.97 11.73 8.01 9.13 — 22.04
5 9. 57 9. 10 6.15 6. 93 — 10.73
10 7. 82 7.31 4.73 5.15 4.10 5. 50
15 5. 63 5. 64 3.63 3.94 3.49 3.20
20 4. 49 4.81 2.56 2.94 2. 47 2. 31
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 방출 243
Cs= C f + Cc (Eq. 9)
이고 C>는 PEG의 농도가 0일때의 용해도이므로 PEG농도에 대한 는 Eq. 10으로 계산된다.
(Cc) x^ ( C s) x- (C s)o (Eq. 10)
는 P E G의 농도가 0일때의 투과속도 정수와 같으므로 F ig. 2에서 읽은 값으로 E q. 8에따라
A의 값을 계산한 결과는 T able H , K, X과 같다. Pc는 P E G농도에 따라 값이 다르다.
점도의 영향은 Eq. 5에서 & 의 구성요소 가운데 D 이외는 전부 실험장치에 의해 정의되는 정
수이고 D는 Stokes-Einstein식19} 에 의해 점도 강에 반비례하므로 Eq. 11이 성립한다.
P =A /rj (Eq. 11)
여기에서 요는 정수이다. Table \1〜 X에서 보는 바와 같이 ^ 는 비교적 일정한 값을 나타내고
있어서 PEG는 약물의 투과속도 정수에 대해서 복합체 형성보다도 점도에 영향을 미치고 있다고
생각된다. Fig. 5는 Table VII의 끈1과 ^2의 값을 대응하는 강의 역수에 대해 plot한 것이다. p- aminobenzoic acid methyl ester의 I\ 및 끈2는 점도의 증가에 따라 기울기 10. 94X 10_3CP/hr의 직선에 따라서 감소하며 benzocaine은 기울기 8.40X 10_3CP/hr인 직선에 따라서 감소한다. 그러
Table V II I —P c and A values of p-aminobenzoic acid methyl ester with various PEG concentration.
Concentration pa) Ccb> Pcc) A d>
of PEG (g/lOOml) (10_3/hr) (mg/ml) ( l( r 3/hr) ( l( r 3cp/hr)
0 11.85 0. 00 — 9.95
5 9. 34 0. 70 5.13 9. 53
10 7. 57 1.54 3.29 9. 39
15 5. 64 2. 60 1.57 8.52
20 4. 65 3. 79 1.32 8.88
Table IX —P c and A values of Benzocaine with various PEG concentration.
Concentration pa) Ccb> Pcc) A d)
of PEG (g/lOOml) (10_3/hr) (mg/ml) ( i r 3/hr) (10~3cp/hr)
0 8. 57 0. 00 — 7.20
5 6. 54 0. 53 1.64 6. 67
10 4.94 1.16 0.93 6.13
15 3.79 2.01 0. 75 5.72
20 2.75 3.18 0.41 5.25
Table X —P f and A values of Butamben with various PEG concentration.
Concentration pa) c cb> PcC) A d>
of PEG (g/lOOml) (10_3/hr) (mg/ml) (l(T3/hr) (1(广3cp/hr)
0 — 0. 00 — —
5 — 0.15 — —
10 4. 80 0. 50 0. 94 5. 95
15 3. 35 1.05 1.36 5. 06
20 2. 39 2.10 1.34 4.56
a) mean value of P\ and P2 of Table X , b) Cc—Cs— (C*)o» c) P Q-= ((P .C ,)~ (P - C ,)o )/C „ d) A = P - v Vol. 29, No. 5, 1985
244 구 영 순 •오 경 희
나 butamben의 P2는 곡선을 그리는 급격한 감소를 보이고 있다.
Eq. 11의 양쪽에 대수를 취해 Eq. 1을 대입한 식과 Eq. 2를 Eq. 6의 양쪽에 대수를 취하여 해 당하는 항에 대입하면 다음 식이 된다.
log ) =log P + log Cs=log A - log 97o - log ^Hao + e-fv
=log ■A — log 370+log CHao+(e — . Cpeg (Eq. 12) Eq. 12에 p-aminobenzoic acid methyl ester와 benzocaine의 각각의 data를 대입하면 용해도이 상의 농도일 경우는 Eq. 13 및 Eq. 14와 같으며,
^ 2
\
log dt -1.72 + 0. 00498Cpeg
-2. 04 + 0. 00918Cpeg
(Eq.
(Eq.
13)
14) 같은 방법으로 하여 용해도 이하의 농도에서의 초기투과속도의 대수식은 Eq. 15와 같다,
log dC.dt =log p+log C!0=log C^+log A-log Vo~K»C?eg (Eq.
Eq. 15에 역시 p-aminobenzoic acid methyl ester과 benzocaine의 data를 대입하여 Eq.
17과 같은 PEG농도와 투과속도의 대수사이에 직선관계식을 얻었다.
15) 16과 Eq.
log ^ ~ ~ ^ = l o g C i 0— 2 . 0 4 — 0 . 0 1 7 7 Cpeg (Eq. 16)
(Eq. 17)
^o g C ^- 2 .16-0. 0177CPEG
여기서 C!0는 주어진 각 약물의 농 도(mg/ml)이고, CPEG는 PEG의 농 도(g/100ml)이다. Eq. 13과
'표O'
""•o o
C o n c e n t r a t i o n o f PEG (g / lO O m l)
F ig . 7—Effects of PEG concentration on the per
meation rate of Benzocaine from solution and suspension.
Ci°=o 0. 5, • 1. 0， d 2. 0， ^ 4-0, o 6.0
m g / m l .
C o n c e n t r a t i o n o f PEG ( g / l O O m l )
F ig. 8ᅳEffectt of PEG concentration on the per
meation rate of Butamben from solution and suspension.
Ci°=# 0.5, 스 1.0， o 2.0, □ 4.0, o 6.0 mg/ml.
J. Pharm. Soc. Korea
p-Aminobenzoic Acid Ester류의 방출 245
Eq. 16에 의 하여 계 산한 각 Q 0의 값에 대 한 p-aminobenzoic acid methyl ester의 계 산치 와 측정 치 는 Fig. 6과 같고，Eq. 14와 Eq. 17에 의 하여 계 산한 각 C^0의 값에 대 한 benzocaine의 계 산치 와 측정 치 는 Fig. 7과 같다. Butamben은 Fig. 8에 측정 치 만을 따로 나타내 었다. F ig . 6，7，8을 보 아서 알 수 있는 바와 같이 현탁액에 있어서는 용해도 증대에 따른 투과속도 증대 가 점도 증대 에 따른 투과속도 감소를 上回하고 있다. 이 런 현상은 p-aminobenzoic acid m ethyl ester는 0 ^ = 4mg/ml, CpEG^lOg/lOOml, benzocaine은 C^o^inig/ml, C PEG=15g/100ml에 서 나 타 나 며 ，butamben 에 있어서는 ^0=2. Omg/ml는 CpEG=15g/100ml에서， C V ^ l. Omg/ml는 CPEG=10g/100ml에서, 0^=0. 5mg/ml는 C PEG:=5g/100ml에 서 나타난다.
結 論
1. 3종의 약물 모두가 PEG의 첨가로 인해 용해도가 증가하였다. 10g/100ml PEG-water 용액 에 서 p-aminobenzoic acid methyl ester는 용해 도가 1 .6배 증가되 었으며， benzocaine은 2배 ， butam ben은 6배 증 가 되 었 다.
2. 투과속도는 p-aminobenzoic acid methyl ester의 경 우， 주어 진 약물농도가 4. Om g/m l이 고 PEG농도를 10g/100ml로 하였을 때，26. 51/ug/ml.hr로 최대였고，benzocaine은 주어진 약물농도 가 4. Omg/ml이고 PEG농도를 15g/100ml로 한 것이 13.17>g/ml.hr로 최대였으며， butamben은 주어진 약물농도가 2. Omg/ml일 때, PEG농도를 15g/100ml로 한 것이 3. 81//g/ml.hr로 가장 컸 다• 최대 투 과 속 도 는 butam ben에 비하여 p-aminobenzoic acid m ethyl ester은 7. 0배，benzocaine 은 3. 5배 빨 랐 다.
3. PEG를 첨가하였을 때，용액에서는 점도의 증가로 인해 투과속도는 감소되었지만, 현탁액에 서는 용해도의 증가가 점도에 의한 투과속도 감소를 上回하므로 투과속도가 증대되었다. 주어진 약물농도가 일정한 때，용액에서 현탁액으로 이행하는 순간에서 투과속도가 극대로 되었다.
文 獻
1. J.W. Ayres, P.A. Laskar, J. Pharm. Sci., 63，1402 (1974).
2. J. Oishi, Y. Ushio, K. Narobara, M. Takebara and T. Nakagawa, Chem. Pharm. B ull., 24，1765 (1976).
3. J. Ostrenga, C. Steinmetz and B. Poulsen, J. Pharm. Sci., 60，1175 (1971).
4. M.F. Coldman, B.J. Poulsen and T. Higuchi, ibid., 58， 1098 (1969).
5. J.S. Turi, D. Danielson and J.W . Woltersom, ibid., 68, 275 (1979).
6. H. Komatsu and M. Suzuki, ibid., 68，596 (1979).
7. A. A. Belmonte and W . Tsai, ibid., 67，517 (1978).
8. D. Colo, V. Carelli, B. Giannaccini, M.F. Serafini and Bottari, ibid., 69，387 (1980).
9. M. Ueda, K. Senda, A. Tsujido and T. Koizumi., 藥劑學，35, 1 (1975).
10. K. Tsujido, M. Udea and T. Koizumi., 藥學雜誌，101，368 (1981).
11. A.J. Aguiar and M. A. Weiner, J. Pharm. Sci., 58，210 (1969).
12. F. Bottari, G. Dicolo, E. Nannipieri, M.F. Saettone and M.F. Serafini, ibid.，64，946 (1975).
13. M.Z. Biber and C.T. Rhodes, ibid., 65，564 (1976).
14. D.E. Wurster, J.A. Ostrenga and L.E. Matheson, ibid., 68，1406 (1979).
15. M. Nakano, K. Juni and T. Arita, ibid., 65, 709 (1976).
16. KP IV，문성사., 1121 (1982).
17. Y .W . Chien, H.J. Lambert and D.E. Grant, J. Pharm. Sci., 63，365 (1974).
18. K. Juni, H. Nakano and T. Arita, Chem. Pharm. Bull. 25, 1098 (1977).
19. G.H. Barrow, Physical chemistry fo r the life sciences，McGraw-Hill,, p. 363(1974), Vol. 29, No. 5，1985
