프리포뮬레이션의 이해 2

(1)

4

Introduction of Preformulation II

프리포뮬레이션의 이해 2

(2)

Introduction

결정다형(polymorphic forms)

• The change from one form to another is reversible.

Enantiotropic polymorphism

• The transition takes place in one direction only.

Monotropic polymorphism

Metastable form Stable form Metastable form Stable form

(3)

Introduction

Theobroma oil (cacao butter)

4 polymorphism forms (Polymorphs) γ - form – melting at 18 ºC, unstable α - form – melting at 22 ºC , unstable β' - form – melting at 28 ºC , unstable

β - form – melting at 34.5 ºC, stable Used for stable suppository

(4)

Introduction

melting point, x-ray crystal and diffraction patterns, and solubilities, even though they are chemically identical.

Solvate, hydrate

Crystal habit vs polymorphic forms (appearance vs crystal lattice)

(5)

Introduction

분배계수(옥탄올-물) (partition coefficient <octanol-water>)

 물질적 성질이면서 생물학적성질

- 분배법칙

(6)

Introduction

입자 크기, 모양 및 표면적(particle size, shape, surface area)

그 입자와 같은 표면적, 부피, 지름을 갖는 구의 지름으로 입자의 크기를 나타내는 대등 구(對等球)지름

평균입자도: 산술평균지름(arithmetic mean diameter), 기하평균지름(geometric mean diameter) 또는 조화평균지름(harmonic mean diameter)

도수분포곡선: 임의의 크기범위에 속하는 입자들의 수 또는 중량을 크기 범위 또는 평 균입자크기에 대해서 도시한 곡선.

* 도수분포곡선의 유용성

1) 평균지름으로는 나타낼 수 없는 분포 표시.

2) 평균지름은 같으나 분포가 다른 두 가지 시료 비교 가능.

3) 어떠한 입자크기가 그 시료내에서 가장 빈도가 높은지 (최빈도, mode) 측정 가능.

(7)

Introduction

*누적 이하크기백분율 (cumulative percent undersize): 임의의 크기 이상 또는 이하의 누적백분율을 입자크기에 대해서 도시하는 방법

* 대수(對數)-정규분포(log-normal distribution): 입자지름의 대수(對數; log)대 도수로써 도시하여 얻어지는 종(鐘) 모양의 곡선.

(8)

Introduction

입자 크기 측정 광학현미경법

입자의 크기가 0.2 내지 약 100 μm인 범위에 속하는 입자를 측정하는 경우

입자의 수를 세어야만(약 300-500개 정도)

(9)

Introduction

입자 크기 측정 광학현미경법

Martin 지름은 입자면적을 반으로 나누는 직선의 길이

Feret 지름은 y 축방향의 길이

투영면지름으로 입자의 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 지름

(10)

Introduction

입자 크기 측정 사별법

- 간단, 신속, 경제적

- 국립표준국에서 눈금을 매긴 표준체들 사용

- 미국약전에서 규정한 분말 미세도 시험법 (Ro-Tap shaker) 진동속도와 시간을 정한 후 사용

* mesh (메쉬) : 체길이 1인치당의 체눈 수 (약전에서는 체의 호수) mesh↑ → 입자의 크기↓

(11)

Introduction

입자 크기 측정 침강법

- 일정한 속도로 아무런 방해를 받지 않고서 자유낙하(自由落下)하는 구체(球體) 에 적용

- 상대적인입자크기 - Andreasen 장치

(12)

Introduction

유동성(流動性; flow properties)

안식각(安息角;angle of repose) φ로 측정

- 분말 무더기의 표면과 수평면 사이의 가능한 최대각

- 입자들의 표면이 거칠고 불규칙하면 할수록 안식각은 더 커짐

- 안식각의 tan는 입자간의 마찰계수 μ과 같음

(13)

Introduction

제제 부형제와의 상충성 비배합성(incompatibility with formulation additives) Compatibility study (배합성 연구) with pharmaceutical excipients

제제 부형제와의 복합체화(complexation with formulation additives)

(14)

Introduction

이온화 상수(ionization constant, pKa)

염의 용해도곱 상수(solubility product <Ksp> of salt forms) 용액에서의 화학적 안정성(chemical stability in solution)

고체 상태에서의 화학적 안정성(chemical stability in solid state) 광분해 안정성(photolytic stability)

산화적 안정성(oxidative stability)

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Introduction

안정성 시험의 목적은 약물 및 약품의 품질이 온도, 습도 및 빛과 같은 환경적 요인에 의해 시간에 따라 어떻게 변하는지를 알고 그를 바탕으로 재시험 기간, 유효기간 또는 저장조건을 설정하는 것이 다

A+B+· … [A · B· …] P n차반응 (n=0, 1, 2, 3 …)

반응의 차수 결정, 속도상수 및 반감기 산출

복합반응 속도결정단계에 대한 이해

Michaelis – Menten 식 (Lineweaver-Burk plot)

반응에 영향을 주는 인자

온도

매체의 효과

촉매작용

빛 (광분해), 습도, 산소, 첨가제

• 충돌이론 (Arrhenius 식, E_a)

• Q₁₀ 계산

• 유효기간(Shelf-Life) 계산

• 용매의 영향 (용해도 파라미터)

• 이온강도의 영향

• 유전상수의 영향

• 특정 산-염기촉매작용

• 일반적인 산-염기촉매반응

원료의약품 및 완제의약품의 분해기전의 이해를 통한 유연물질 및 분해산물의 규격설정

완제의약품의 안정화 및 유효기간의 설정

신약 및 개량신약 개발 단계 (preformulation/formulation 연구)

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Introduction

의약품의 분해와 안정화

의약품의 분해는 가수분해, 산화, 이성질체화, 에피머화 및 광분해로 분류되며, 이 반응들은 액상, 고체상 및 반고체상 제형들에서 약물의 안정성에 영향

완제의약품 = 원료의약품 + 첨가제

의약품들의 분해와 안정화에 대한 실제 사례

환경인자

(용액상태, 고체상태)

(17)

Introduction

광분해

고체상태에서의 안정성

1) 순수한 고체(pure solids)

2) 고형제제(solid Dosage Forms)

용기 및 마개

빛에너지는 열처럼 반응이 일어나기 위해 필요한 활성화를 제공할 수 있다. 적절한 진 동수와 충분한 에너지를 갖는 빛이 분자를 활성화하기 위해 흡수되어야 한다.

Ex. Amlodipine (노바스크정)