Vol. 7, No. 1, March, 2000
가족성 베체트병의 HLA 항원에 관한 연구
아산재단 강릉병원 내과, 임상병리과*
장 현 규・김 정 욱*
─A b s t r a c t─
The study of HLA antigens in a familial Behcet’s disease
Hyun Kyu Chang, M.D., Jeong Uk Kim, M.D.*
Department of Internal Medicine, Department of Clinical Pathology*, Asan-Foundation Kangnung Hospital, Kangnung, Korea
O b j e c t i v e: Behcet’s disease (BD) is a chronic inflammatory disorder affecting several organs. The etiology of BD remains unclear, although genetic factors, infectious agents, and immune mechanisms have been studied. The association of BD with certain genetic factors, especially HLA-B51 antigen, is well known in some geographical areas. Nevertheless, the familial occurrence of BD is rare.
In this paper, HLA phenotype was evaluated in one family member showing the clustering of BD.
M e t h o d s: The serological tissue typing of HLA class I and class II antigens was performed by standard National Institutes of Health microlymphocytotoxici- ty method in seven family members in which four siblings were affected by BD.
The diagnosis of BD was established by the criteria of the International Study Group of BD in these four siblings.
R e s u l t s: In this family study, all members had HLA-A2 and DQ3 antigens.
Although HLA-B51 antigen was positive in six out of seven family members, BD was developed in three of the six having HLA-B51 antigen. Three siblings
＜접수일 : 1999년 11월 16일, 심사통과일 : 2000년 2월 10일＞
※통신저자 : 장 현 규
강원도 강릉시 사천면 방동리 415 울산의대 강릉병원 류마티스/알레르기 내과
Tel : 0391) 610-3122, Fax : 0391) 641-8130, E-mail : [email protected]
서 론
베체트병은 구강궤양, 음부궤양, 피부증상, 및 홍 채염 등의 증세가 잘 나타나며 때로는 관절염, 위장 부궤양, 중추신경계 침범 과 혈관 침범 등의 소견을 보일 수 있는 만성 염증성 질환으로 혈관염이 기본 적인 병변으로 알려져 있다. 병인은 확실하지는 않 으나 유전적 요인, 세균이나 바이러스 감염 등의 환 경적 요인, 면역계통의 이상 등이 복합적으로 관여 한다고 한다1 ). 특히 최근까지 유전적인 요인에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나 가족성 베체트병 (familial Behcet’s disease)은 드물며 이에 대한 연구도 많지 않다.
1 9 6 9년 영국의 M a s o n과 B a r n e s가 두 가족에서 발생한 임상 예를 처음으로 보고하였고2 ), 최근까지 가족성 베체트병에 대한 보고와 연구가 간헐적으로 이루어지고 있으나, 국내에서는 아직 일가족에서 발 생한 환자들을 대상으로 H L A유전자형에 대한 검사 가 시행된 예가 없다. 이에 저자들은 6명의 자녀 중 4명에서 베체트병이 발생한 일가족을 대상으로 그들 의 임상상과 H L A유전자형을 조사하여, 국내의 가 족성 베체트병의 발생에 관여하는 특정 HLA 유전 자 유형이나 유전자가 있는지를 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
아버지(Ⅰ- 1 )는 1 9 9 7년 7 3세의 나이에 위암으로
사망했으며 베체트병의 임상 증상은 전혀 없었다고 한다. 어머니(Ⅰ- 2 )와 2명의 자녀(Ⅱ-2, Ⅱ- 4 )는 구 강궤양 이외에는 특이 증상이 없었고, 4명의 자녀 (Ⅱ-1, Ⅱ-3, Ⅱ-5, Ⅱ- 6 )가 International Study Group of Behcet’s Disease의 진단기준3 )을 만족했 고, 1987 Japanese 진단기준4 )에 의하면 불완전 베 체트병이었다(그림 1 ) .
어머니와 6명의 자녀를 대상으로 HLA class Ⅰ 과 HLA class Ⅱ항원에 대해 Terasaki HLA tis- sue typing trays(One Lambd Inc. Canoga Park, USA)를 이용하여 National Institutes of H e a l t h의 표준 미량림프구독성(standard mic- r o l y m p h o c y t o t o x i c i t y )법으로 검사하였다.
결 과
4명의 자녀에서 베체트병이 발생한 일가족의 H L A 유전자형과 임상상은 다음과 같다(표 1, 그림 2 ) .
1) Ⅱ- 1 (여/ 5 0세)은 3 7세부터 반복된 구강궤양이 있었고, 그 후 외음부궤양, 홍반성결절양 병변이 발 생했으며, A2, A24, B51, B61, Cw3, DR4, DR9, DQ3, DQ4 등의 유전자형을 가지고 있고, 구강궤양만이 있는 Ⅱ- 2와 Ⅱ- 4와 유전자형이 완전 히 일치하였다.
2) Ⅱ- 3 (남/ 4 0세)은 1 8개월 전부터 구강궤양이 생 겼고, 그 후 음낭궤양, 홍반성결절양 병변, 구진농포 성 병변 등이 발생했으며, A2, A28, B51, B61, Cw3, Cw8, DR9, DR12, DQ3 등의 유전자형을 had the exact same HLA phenotype. However, only one person had BD among three siblings with identical HLA phenotype. In addition, all siblings who devel- oped erythema nodosum-like lesion had HLA-B51 antigen.
C o n c l u s i o n: This family suggests that the familial clustering of BD may not be explained solely by a susceptible HLA phenotype. The environmental factor or other genetic factors besides HLA-B51 might play a role in the development of BD. Furthermore, more studies and information will be needed to clarify the role of A2 and DQ3 antigens in BD.
Key Words : Familial Behcet’s disease, HLA phenotype, HLA-B51
가지고 있었다.
3) Ⅱ- 5 (여/ 3 7세)는 2 0년 전부터 반복된 구강궤양 이 있었고, 그 후 혈전정맥염( t h r o m b o p h l e b i t i s ) , 외음부궤양, 및 홍반성결절양 병변이 발생했으며, A2, B51, DR9, DR12, DQ3 등의 유전자형을 가 지고 있었다.
4) Ⅱ- 6 (남/ 3 3세)은 1 0년 전부터 구강궤양이 생겼
고, 그 후 여드름양 발진, 부고환염, 우측 완관절의 관절염 등이 발생했으며 pathergy 검사는 양성이었 다. 유전자형은 A2, A24, B61, Cw3, Cw8, DR4, DR9, DQ3, DQ4 등이었다.
5) Ⅱ- 6을 제외한 전 가족이 H L A - B 5 1항원을 가 지고 있었으나, Ⅱ-1, Ⅱ-3, Ⅱ- 5만이 베체트병의 임상증상을 나타내었으며, 홍반성결절양 병변이 있 Fig. 1. Pedigree of familial Behcet’s disease
Table 1. Demographic and clinical features in familial Behcet’s disease I n d i v i d u a l A g e / s e x Duration of oral ulcer Clinical symptoms
I - 2 7 3 / F 40 years Oral ulcer
I I - 1 5 0 / F 13 years Orogenital ulcer, EN-like lesion
I I - 2 4 8 / F 3 years Oral ulcer
I I - 3 4 0 / M 18 months Orogenital ulcer, EN-like lesion/papulopustular lesion
I I - 4 3 9 / M 5 years Oral ulcer
I I - 5 3 7 / F 20 years Orogenial ulcer, EN-like lesion, thrombophlebitis
I I - 6 3 3 / M 10 years Oral ulcer, positive pathergy test
acneiform eruption, arthritis, epididymitis EN: erythema nodosum, F: female, M: male
는 환자는 모두 H L A - B 5 1항원이 양성이었다.
6) 7명의 모든 가족이 공통적으로 소유하고 있는 H L A항원은 A2, DQ3이었으며, 6명에서 B 5 1 , B61, Cw3, DR9,그리고 5명에서 A24, DR4가 양 성이었다.
고 찰
베체트병은 전세계적으로 발생하나 지중해 연안 국, 중동 및 일본 등 옛 ‘silk route’에 인접한 나라 에서 발생율이 높으며5 ), 우리나라에서도 정확한 유 병율은 조사되지 않았지만, 많은 환자들이 베체트병 으로 고생하고 있다. 원인은 확실치 않으나 유전적 인 요인이 많이 관여하는 것으로 알려져 있고, 특히 H L A - B 5 1항원과 베체트병과의 연관성에 대한 많은 보고가 있고, 이는 지역적으로 차이가 있어, 일본
6 , 7 ), 터어키8 ), 아일랜드9 ), 그리이스1 0 ), 스페인1 1 ) 등의
나라에서는 H L A - B 5 1과 베체트병이 밀접한 관계가 있다고 보고 되었고, 북부 유럽1 2 )이나 미국1 3 )에서는 관계가 없다고 하였다. 한국에서도 이 등1 4 )의 보고에 의하면 베체트병환자의 4 4 . 2 %에서 H L A - B 5항원 (HLA-B51: HLA-B5에서 분리)이 검출되었다. 이 처럼 베체트병과 유전적인 요인과는 밀접한 관계가 있음에도 불구하고 가족성 베체트병이 드문 것은 유 전적인 원인 외에 다른 요인이 관여할 수 있음을 시
사한다.
가족성 베체트병에서 H L A유전자형에 대한 연구1 5 -
2 0 )들이 있는데, Nishiura 등1 5 )은 H L A - B 5 1이 9 2 %
까지 검출된다고 하였으며, Villanueva 등1 6 )은 6명 의 자녀 중 3명의 여자 형제에서만 베체트병이 발생 한 가족 8명을 대상으로 H L A유전자형에 대하여 조 사하였는데 전가족이 H L A - B 5 1을 소유하고 있었고, 베체트병이 발생한 여자 형제들은 H L A유전자형이 완전히 일치하였으며, 모두 홍채염이 발생하였다고 보고하였다. Sant 등1 7 )은 1 0명의 자녀 중 3명에서 베체트병이 발생한 가족을 대상으로 검사 하였는데 그들의 HLA 유전자 중 하나의 일배체형이 일치하였 으나 모두 H L A - B 5 1항원이 검출되지 않았고 홍채염 이 발생한 예도 없다고 하였다. 그리고 K o u m a n t a-
ki 등1 0 )은 베체트병 환자에서 H L A - B 5 1항원은 홍반
성결절의 발생과 밀접한 관계가 있으나, 홍채염과는 관계가 적다고 보고하였다. 본 연구에서는 자녀 중 3 명(Ⅱ-1, Ⅱ-2, Ⅱ- 4 )의 H L A유전자형이 완전히 일 치하였으나 Ⅱ- 1만이 베체트병의 증세가 나타났고,
Ⅱ- 6을 제외한 전 가족에서 H L A - B 5 1항원이 검출되 었으나 이 중 3명의 자녀(Ⅱ-1, Ⅱ-3, Ⅱ- 5 )에서 베 체트병이 발생하였으며, 나머지 한명의 베체트병(Ⅱ- 6) 환자에서는 H L A B - 5 1항원이 음성이었다. 또한 홍반성결절이 발생하였던 환자들은 모두 H L A - B 5 1 항원이 검출되었다.
A 2 A 2 4 B 5 1 B 6 1 C w 3 C w 3 D R 4 D R 1 2 D Q 3 D Q 4
A 2 A 2 4 B 5 1 B 6 1 C w 3 C w 3 D R 4 D R 9 D Q 3 D Q 4
A 2 A 2 4 B 5 1 B 6 1 C w 3 C w 3 D R 4 D R 9 D Q 3 D Q 4
A 2 A 2 8 B 5 1 B 6 1 C w 3 C w 8 D R 9 D R 1 2 D Q 3 D Q 3
A 2 A 2 4 B 5 1 B 6 1 C w 3 C w 3 D R 4 D R 9 D Q 3 D Q 4
A 2 A 2 B 5 1 B 5 1
* *
D R 9 D R 1 2 D Q 3 D Q 3
A 2 A 2 4 B 6 1 B 6 1 C w 3 C w 8 D R 4 D R 9 D Q 3 D Q 4
Ⅱ- 1 Ⅱ- 2 Ⅱ- 3
Ⅰ- 2
Ⅱ- 4 Ⅱ- 5 Ⅱ- 6
: Undetermined
Fig. 2. HLA phenotypes in familial Behcet’s disease
터어키의 Akpolat 등2 0 )은 가족성 베체트병 1 6명 을 대상으로 H L A - B 5 1과 H L A - A 2가 각각 6 8 %와 7 5 %에서 검출된다고 보고하였고, 또한 일본이나 지 중해 연안국에서는 H L A - B 5 1이 많이 검출되나, 영 국이나 미국의 환자에서는 H L A - A 2와 H L A - A 2 8 이 많다는 보고2 1 )도 있다. 또한 Balboni 등2 2 )은 이 탈리아 베체트병 환자들을 대상으로 검사하였는데 B 5 1 - D R 5 - D Q w 3의 일베체형이 베체트병과 밀접한 관계가 있다고 하였다. 본 연구에서도 가족 7명 모 두에서 H L A - A 2와 H L A - D Q 3이 검출되었다.
최근 H L A - B 5 1항원외에 MHC class I chain- related(MIC) gene에 관한 연구2 3 , 2 4 )등 베체트병의 유전자를 찾기 위한 노력이 지속되고 있다. 본 연구 에서 H L A - B 5 1항원이 검출된 6명 중 3명에서 만이 베체트병의 증상이 나타났고, HLA유전자형이 동일 한 3명 중 1명에서만 베체트병이 발생했다는 사실은 베체트병의 발생에 H L A유전자외에 다른 유전 인자 가 관여하거나 환경요인이 관계할 가능성을 시사하 는 것이며, 또한 가족 전원에서 H L A - A 2와 H L A - D Q 3항원이 검출되었는데, 이러한 유전자가 베체트 병의 발생에 어떠한 역할을 하는지는 향후 연구되어 야 할 것으로 사료된다.
결 론
6명의 자녀 중 4명에서 베체트병이 발생한 일가족 을 대상으로, HLA class Ⅰ과 class Ⅱ 유전자형에 대하여 조사하였던 바, 특정 HLA 유전자 유형과 베체트병의 발생과의 관계를 설명할 수 없었고, 동 일 H L A유전자형을 가진 3명의 자녀 중 1명 만이 베체트병이 발생하였으며, 그동안 베체트병과 밀접 한 관계가 있다고 알려진 H L A - B 5 1항원 양성인 사 람 중 일부에서 만이 베체트병의 임상증상이 있음을 확인하여, 베체트병의 발생에 H L A - B 5 1외 다른 유 전자가 관여하거나, 환경의 차이가 관계할 수 있음 을 시사했다.
R E F E R E N C E S
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