Vol. 9, No. 2, June, 2002
광범위 전신성 경화증 환자에서
D-penicillamine 치료 중에 발생한 중증 근무력증 1예
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실, 신경과학교실*
박도현・이은영・안만수・김유인・정선미・신정현 이창근・조유숙・유유빈・김광국*・문희범
─A b s t r a c t─
A case of myasthenia gravis in a patient with diffuse systemic sclerosis developed during D-penicillamine treatment
Do Hyun Park, M.D., Eun Young Lee, M.D., Man Su Ahn, M.D., In Kim, M.D., Son Mi Chung, M.D., Jung Hyun Shin, M.D., Chang-Keun Lee, M.D.,
You Sook Cho, M.D., Bin Yoo, M.D., Kwang Kuk Kim, M.D.*, Hee Bom Moon, M.D.
Division of Allergy and Rheumatology, Department of Internal Medicine, Department of Neurology*, Asan Medical center,
University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
D-penicillamine has been used to reduce skin thickening and prevent the development of significant organ involvement in the treatment of scleroderma.
This drug has a number of serious adverse reactions including glomeru- lonephritis with nephrotic syndrome, aplastic anemia, thrombocytopenia, and myasthenia gravis.
A 44-year-old woman was admitted for weakness of the extremity muscle dur- ing repeated use.
Eight months before admission, she visited dermatology department of our hospital. She was diagnosed as having scleroderma. D-penicillamine was started for the treatment of skin lesions.
＜접수일 : 2001년 8월 13일, 심사통과일 : 2001년 12월 20일＞
※통신저자 : 유 상 빈
서울특별시 송파구 풍납동 388-1
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실
Tel : 02) 3010-3280, Fax : 02) 3010-6969, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 경화증(systemic sclerosis)은 피부 비후, 결합조직의 축적과 소화기, 폐, 심장, 신장 등의 내 장 기관 침범을 특징으로 하는 만성적인 전신 질환 이다1 ).
D - p e n i c i l l a m i n e은 전신성 경화증에서 피부 비후 와 주요 장기 침범을 막고자 사용되어지고 있으며 다양한 합병증을 일으킬 수 있다. 합병증으로는 신 증후군을 동반하는 신염, 재생 불량성 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증등을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있고, 드물게 다발성 근염, 피부근염, 전신성 홍반성 낭창, 천포창, Goodpasture 증후군, 중증 근무력증 등의 자가 면역 질환을 일으킬 수 있는 것 으로 알려져 있다. 류마티스 관절염, 전신성 경화증, W i l s o n씨병에서도 D - p e n i c i l l a m i n e사용 후 가역적 인 중증 근무력증 발생함으로써 자가 면역 질환이 D - p e n i c i l l a m i n e에 의해 유발될 수 있다는 가능성 을 제시하고 있다2 ). 국내에 류마티스 관절염 환자에 서 D - p e n i c i l l a m i n e복용 후 동반된 중증 근무력증 에 대한 보고는 있었으나3 ), 광범위 전신성 경화증 (diffuse systemic sclerosis)환자에서 D - p e n i c i l- l a m i n e에 의해 유발된 중증 근무력증에 대한 보고 는 아직 없었다. 이에 저자들은 광범위 전신성 경화 증 환자에서 D - p e n i c i l l a m i n e치료 중 발생한 중증 근무력증 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
현병력 : 44세 여자 환자로 내원 8일전부터 시작 된 활동 시 악화되는 사지 근육과 음식물을 씹을 때 동반되는 저작근의 근력 약화를 주소로 내원하였다.
1 5개월 전 목, 상체, 손, 전완 부위의 피부 비후와 소양증이 있었으며 8개월 전 본원 피부과 방문하여 시행한 검사상 항핵항체(mixed type, 항체역가 1:1280), anti-Scl 70항체 양성과 피부 조직 검사 에서 경화증 소견(그림 1) 보여 D - p e n i c i l l a m i n e 500 mg/day로 복용해 왔다.
이학적 검사 : 만성 병색이었으며 생체 활력 증후 는 혈압 96/60 mmHg, 맥박수 6 4회, 호흡수 1 8회 /min, 체온 36.1 ℃ 이었다. 전 상체, 목, 손, 전 완, 하지 부위의 피부 비후를 보였다. 안검 하수는 없었고 외안근 검사상 복시는 호소하지 않았다. 청 진시 호흡음은 감소되었으나 수포음은 들리지 않았 다. 휴식시 사지 근력은 상지 및 하지에서 grade V 로 정상 소견이었으나 운동 후 시행한 근력은 상지 근력이 grade IV로 감소되고 하지 근위부에서 슬굴 곡에 제한이 있는 grade III의 근력 약화를 보였다.
심부건 반사와 감각 신경 검사는 정상이었고 병적 반사는 관찰되지 않았다.
검사실 소견 : 말초 혈액 검사상 혈색소 13.2 g /dL, 백혈구 7 , 9 0 0 / m m3, 혈소판 3 0 7 , 0 0 0 / m m3 였으며 혈청 생화학 검사상 BUN 9mg/dL, crea- tinine 0.6 mg/dL, AST 20 IU/L, ALT 12 IU/L, 요산 3.9 mg/dL, 콜레스테롤 165 mg/dL Based on the fluctuation of proximal muscle weakness, high titer of acetyl- choline receptor antibody and definite decremental response of Jolly test, she was diagnosed as myasthenia gravis.
D-penicillamine was discontinued because of the suspicion of D-penicillamine induced myasthenia gravis. Muscle weakness improved after D-penicillamine was withdrawn.
The development of reversible myasthenia gravis may be regarded as a part of general predisposition for autoimmune disease related to the D-penicillamine therapy.
Key Words : Myasthenia gravis, Scleroderma, D-penicillamine
로 특이 소견은 없었다. 근육 효소 수치는 CK 175 I U / L (정상치 50-125), LDH 480 IU/L(200-420).
myoglobin 41 ng/mL(110이하), Aldolase 5.6 SU/mL(2-8) 이었고 갑상선 기능 검사는 T S H 0.60 μU/mL(0.4-5.0) , Free T4 1.0 ng/dL ( 0 . 8 - 1 . 9 )로 정상이었으며 HLA DR 검사상 H L A DR1, DR15 이었다. 입원 당시 흉부 X선 검사상 예전에 관찰되지 않았던 폐 양 하엽에 증가된 간유 리 혼탁 소견이 보여 이에 시행한 고해상도 흉부 단 층 촬영상 양 하엽에 간유리 혼탁을 동반한 망상 음 영이 있어 전신성 경화증의 폐 침범을 시사하는 소 견을 보였으며(그림2) 흉선 비대는 관찰되지 않았 다. 폐기능 검사상 폐 확산능은 감소 소견을 보였으 나 노력성 호기유량-용적 곡선은 정상 범위소견을 보였다. 항Acetylcholine 수용체 항체 역가는 5 . 8 n m o l / L (정상치 0 . 1 5이하) 로 증가 소견 보였다.
운동 신경 반복자극검사(Jolly test)상 저빈도(3 Hz) 반복자극에 우측 단소지 외전근(abductor digiti minimi muscle)과 척측 수근 굴근(flexor carpi ulnaris muscle)에서 각각 20.4 %, 79.5 %의 감
소된 반응(decremental response)과 강축후 촉진 (posttetanic facilitation)과 피로( e x h a u s t i o n )를 보였으며(그림3A,3B) 우 안륜근에서는 저빈도 자극 ( 3 H z )에서 감소된 반응을 보이지 않았다(그림3 C ) . 상 하지의 근전도에서는 정상 소견을 보였다. 이상 의 이학적, 검사실 소견을 종합하여 광범위한 경화 증의 피부 병변과 폐침범을 동반하는 광범위 전신성 경화증환자의 D - p e n i c i l l a m i n e에 의한 중증 근 무 력증을 의심하여 약 복용을 중단하였으며 근력 약화 에 대해 p y r i d o s t i g m i n e복용 후 하지 근위부의 뚜 렷한 근력 호전을 보였다.
경 과 : 환자는 퇴원 후 1개월 정도 p y r i d o s t i g- m i n e을 복용 했으며 이 후 증상 호전이 있어 복용 하지 않았으며 퇴원2개월 후 외래 관찰시p y r i- dostigmine 복용 없이도 운동 후 상.하지 근위부는 grade V의 정상 근력을 보여 일상 생활이 가능한 근력을 회복하였고, 운동신경 반복자극검사( J o l l y t e s t )에서 저 빈도(3 Hz) 반복자극에 우측 단소지 외전근과 척측 수근 굴근에서 각각 5.9 %, 66.6 %의 감소된 반응을 보여 예전 검사보 다 일부 호전되는 소견을 보였다. 퇴원 3 개월 후 중증 근무력증 증상 이 회복되어 시행한 폐 조직검사상 Usual intersti- tial pneumonia(UIP)에 합당한 소견을 보였고 이 는 진행성 폐병변으로 생각되어 스테로이드와 C y c l o p h o s p h a m i d e치료를 시작하였고 외래 추적 관찰 중이다.
F i g . 1 .Microscopic finding of skin biopsy showed the hyperplasia of dermacollagen, loss of skin appendage and atrophy of epidermis(×1 0 ) .
F i g . 2 .High resolution CT of chest displayed the ground-glass opacity and fine reticular opacity and diffuse traction bronchiectasis of both lower lobes.
고 찰
D - p e n i c i l l a m i n e이 중증 근무력증을 유발한다는 증례가 있었다2 , 4 - 6 ). 이러한 경우 평균 D - p e n i c i l- l a m i n e사용 후 2 - 8개월경에 중증 근무력증이 동반 될 수 있으며 많은 경우 항 Acetylcholine 수용체 항체의 역가가 증가하는 양상을 보였다7 ). 임상 양상 은 주로 안구에만 국한되거나 심한 전신 증상이 나 타날 수 있다2 , 6 , 8 ). 주로 500 mg 이상의 용량을 사용 할 때 유발된다고 알려져 있으며, D-penicillamine 복용을 중단하고 2 - 6개월후 근 무력증 증상이 회복
이 되나 드물게 치명적인 근력 약화를 일으킬 수 있 다7 ). 원발성의 중증 근무력증과는 임상적, 전기 생 리학적으로 유사하나 안검 하수 등은 D - p e n i c i l- l a m i n e에 의한 중증 근무력증에서 더 많이 발견되 었다2 ). 본 증례의 경우 광범위한 피부병변과 폐섬유 화를 동반하는 광범위 전신성 경화증의 진단기준1 )에 해당하는 환자로 8개월간 D-penicillamine 을 매일 500 mg 복용 도중에 중증 근무력증이 발병 했으며 항 Acetylcholine 수용체 항체의 역가가 증가되었 고. D-penicillamine복용을 중단한지 2달 후 정상 근력을 보였다. 임상 양상의 경우 안검 하수는 없었 고 사지 근력약화가 심하였다. 발병 연령에 대해서 Fig.3. Jolly test revealed definite decremental response to low and high rate of stimula-
tion and posttetanic facilitation in right abductor digiti minimi (a) and flexor carpi ulnaris muscles (b) but not definite decremental response in right orbicularis oculi muscle (c)
A
B
C
D - p e n i c i l l a m i n e에 의해 중증 근무력증이 발생한 류마티스 관절염 환자의 평균 연령은 여자 4 7세, 남 자 4 5세로 원발성 중증 근무력증 환자의 평균 연령 인 여자 2 8 . 5세 , 남자 3 5 . 1세 보다 나이가 많은 것 으로 알려져 3 0세 이전에 발생한 중증 근무력증인 경우D - p e n i c i l l a m i n e에 의한 경우는 적다는 보고도 있다8 ).
D - p e n i c i l l a m i n e에 의한 중증 근무력증의 원인은 D - p e n i c i l l a m i n e의 화학적 특징으로 인해 다양한 단백질과 반응하며 단백질의 변형을 일으키고 교원 섬유의 항원성과 구성의 구조적 변화를 일으켜 acetylcholine 수용체의 친화도를 떨어뜨려 중증 근 무력증을 유발한다는 가설과 D - p e n i c i l l a m i n e에 의 해 prostaglandin E-1합성이 자극되어 a c e t y l- choline 수용체의 allosteric 위치를 채워 신경 근 접합부위를 방해하여 중증 근무력증을 유발한다는 가설이 있다2 ). 이 외에도 B 림프구를 직접 자극하거 나 억제 T림프구를 감소시켜 B림프구의 항체 생성 을 증가 시켜 항 acetylcholine 항체를 증가시킨다 는 가설과 HLA DR1빈도가 D - p e n i c i l l a m i m e에 의한 중증 근무력증에서 높아 유전적 요인이 관여할 것이라는 가설이 제시되었다1 0 - 1 2 ). 이것은 D - p e n i c i l- l a m i n e이 자가 항원을 변환시킬 수 있는 반응성 s u l f h y d r y l복합체를 가지며 HLA DR1양성인 환자 에서 전형적인 항체 매개성 중증 근무력증을 일으키 는데 이는 D - p e n i c i l l a m i n e이 대식세포나 수지상 세포에 있는 HLA DR1분자구조의 표면에 있는 펩 티드와 직접적인 결합을 하여 유발되는 것으로 보여
진다1 1 ).
전신성 경화증이 직접 중증 근무력증을 유발한다 는 보고가 있으나6 , 8 , 9 ), 이 증례의 경우 전형적인 안 구 증상이 없는 점과 내원 당시 새로이 확인된 간질 성 폐 질환을 고려할 때 전신성 경화증에 동반된 중 증 근 무력증을 배제하기는 어려우나 D - p e n i c i l- l a m i n e투여 8개월 후 근무력 증상이 나타난 점, 중 증 근무력증 발병 나이가 4 4세로 원발성 중증 근무 력증의 평균 발생 연령보다 비교적 나이가 많은 시 기에 발병한 것과 HLA DR1이 양성이고 D - p e n i- c i l l a m i n e복용 중단 후 정상 근력으로 회복한 점등 이 D - p e n i c i l l a m i m e에 의한 중증 근무력증을 시사 하는 소견이다1 3 ).
요 약
D - p e n i c i l l a m i n e에 의한 중증 근무력증은 D - p e n i c i l l a m i n e사용 후 2 - 8개월경에 동반될 수 있으 며 많은 경우에서 항 Acetylcholine 항체의 역가가 증가하는 양상을 보인다. 대부분의 경우 1일 용량이 500 mg이상의 용량을 사용할 때 유발된다고 알려졌 으며 임상 양상은 주로 안구에만 국한되거나 경증으 로 발현 되나 일부에서는 심한 전신 증상이 나타날 수 있다. D-penicillamine복용을 중단하고 2 - 6개월 후 근 무력증 증상이 회복되나 드물게 치명적인 근 력 약화를 일으킬 수 있는 것으로 되어있다.
D - p e n i c i l l a m i n e에 의한 중증 근무력증은 H L A D R 1과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있으며 병인과도 연관성이 있는 것으로 보여진다.
본 증례는 4 4세 여자 전신성 경화증 환자에서 D - p e n i c i l l a m i n e을 1일 500 mg 씩 8개월간 복용후 시작된 활동시 악화되는 사지 근력 약화를 주소로 내원하였다. 항 acetylcholine 수용체 항체 와 운동 신경 반복 자극검사 양성이었으며, HLA DR1양성 이었다.
심한 일상 생활의 제약이 있어 p y r i d o s t i g m i n e을 투여했으며 퇴원 2개월후 p y r i d o s t i g m i n e복용 없이 도 정상적인 일상 생활을 하였다.
R E F E R E N C E S
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