Comparative Antimicrobial Effect of Vancomycin Serum Trough Level and AUC24/MIC in Patients with MRSA Pneumonia

Abstract : American Journal of Health-System Pharmacy (AJHP) recommended targeting van- comycin trough concentrations of 10 mg/L or more because of therapeutic failure and potential risk of developing vancomycin resistance. Therefore, new dosage guidelines that could achieve these higher targets were needed. However, these higher trough levels have potential risk, such as renal toxicity. The purpose of this study is to compare the antimicrobial effect of the trough vancomycin level and vancomycin area under the concentration-time curve from 0 to 24 h (AUC

)/minimum inhibitory concentration(MIC).

A retrospective, observational study set within pharmacist-managed clinical pharmacokinetic service in a teaching hospital was performed. Patients with MRSA pneumonia and vancomycin therapy between November 2009 and July 2010 were included (n=45). No difference between the MRSA positive group (n=17) and the MRSA negative group (n=28) were showed in the demo-

MRSA 폐렴 환자에서 Vancomycin trough 농도 및 AUC ²⁴ /MIC의 항 미생물학적 효과 비교

�

경성대학교 약학대학

Comparative Antimicrobial Effect of Vancomycin Serum Trough Level and AUC

/MIC in Patients with MRSA Pneumonia

Kie Ho Sohn

Pharmacy College, KyungSung University, Busan, 608-736, Korea

회원학술보고

투고일자 2013. 4. 9; 심사완료일자 2013. 5. 7; 게재확정일자 2013. 6. 11

�교신저자 손기호 Tel:051-663-4887 E-mail:[email protected]

황색포도상구균은 건강한 일반인의 피부나 코에서 흔히 발견되는 세균이지만 면역력이 낮은 중환자가 감염될 경우에는 폐렴과 피부, 연조직 감염들을 일으 켜 생명을 위협하게 된다. 근년 들어 황색 포도상 구 균 폐렴 환자가 늘어나면서 그 원인균으로 다제 내성 균이 지목되고 있으며 그중에서도 메치씰린 저항성 황색 포도상 구균(MRSA, Methicillin resistant Staphylococcus aureus)의 감염이 몇 년 사이에 흔하게 발견되고 있어 그 심각성이 부각되고 있다.

MRSA 감염에는 vancomycin을 1차적으로 선택 하게 되지만 최근 들어 vancomycin과 같은 글리코 펩타이드계 항생제의 최소억제농도(MIC)가 증가하 는 균종들이 나타남으로써 시간의존적인 항균효과를 나타내는 vancomycin의 혈중농도 관리 지표인 최 저농도(C

)를 높게 올리는 방향으로 추천되고 있 다.

이러한 추천 추세는 MRSA 폐렴에 대한 van- comycin의 치료효과를 높이기 위해서는 최저농도 를 15-20 mg/L로 올리도록 하거나, AUC

/MIC(under the concentration-time curve from 0 to 24 h/MIC:minimal inhibitory concentration)를 400 이상으로 유지하도록 하고 있고

인공호흡기 관 련 폐렴(VAP: ventilator associated pneumonia)

환자에서는 고용량의 vancomycin을 투여하도록 추 천하고 있는 등

vancomycin의 치료효과를 높이기 위해서는 부득이하게 관리 지표인 혈중약물 최저농 도를 높이도록 하는 방향으로 나가고 있다. 그러나 신독성의 잠재적 위험성 때문에 적정농도를 관리해 야 하는 측면에서 본다면 이렇게 최저 농도를 높이는 방향으로 가는 것은 바꾸어 생각해볼때 vancomycin의 독성 발현의 위험성을 높이기 때문에 주의가 필요하 다.

따라서 본 연구에서는 치료학적인 측면보다는 규격 화된 조건에서 잘 설계하여 연구 목적으로 수행된 연

구보고들

에서 사용한 방법은 실시간으로 직무를

수행해야 할 다양한 조건의 임상현장 환경에서는 맞 지 않는다는데 착안하여, 임상현장에서 임상약동학 자문 업무를 통해서 투약설계를 모니터링 하는 과정 에서 얻어진 자료를 활용하여 최저농도와 정적분 공 식을 사용하여 계산한 AUC

와 MIC를 조합한 AUC

/MIC 간의 항 미생물학적인 효과를 상호 비교 해 봄으로써 난치성 감염질환중의 하나인 MRSA 폐 렴에 대한 vancomycin 투약설계의 질 향상에 필요 한 지견을 얻고자 하였다.

graphic data and vancomycin trough level (p=0.925). However significant difference between the MRSA positive group (n=17) and MRSA negative group (n=28) were showed in AUC

/MIC 666.97 (95% CI, 419.18-1,295.51) and 1272.21 (95% CI, 1,011.6-1,389.46) respectively. (p=0.025)

In conclusion, targeted exposure using AUC

/MIC compared trough concentrations is a more realistic target in patients with MRSA pneumonia.

[Key words] Vancomycin, MRSA pneumonia, Area under the concentration-time curve from 0

to 24 h/MIC ratio (AUC

/MIC)

연구대상 및 방법 가. 용어의 정의 1. MRSA 폐렴

임상증상과 진찰소견, 흉부방사선 검사등 통상적인 의학적 진단법에 따라 폐렴으로 진단받은 환자 중 호 흡기 검체의 도말과 배양검사에서 MRSA가 동정된 경우를 말한다.

2. 최저농도(C

)와 AUC

/MIC의 계산

최저 농도와 AUC

는 Vancomycin을 3회 이상

투여하여 정상상태에 도달한 후 차기 약물 투여 30 분전에 채취한 검체에서 측정된 Vancomycin의 실 제 측정치를 기준으로 하였다. 실제 측정치로부터 최저농도와 AUC

의 계산은 임상현장에서 이미 통 용되어 있는 상품화된 Software인 CAPCIL

(Simkin Inc., Florida, USA) 프로그램에서 Single point linear 방법으로 구해진 것으로 하였 다. 또한 MIC는 검체 채취시마다 그 결과가 보고되 는 진단검사의학과의 객담도말검사와 감수성 검사 결과 치에서 나타난 것을 사용 하였으며 이때 활용 한 공식은 각각 도해(scheme) 1, 도해(scheme) 2 및 도해(scheme) 3과 같다.

Scheme 3. AUC

means the area under the concentration-time curve from 0 to 24 hours(steady- state at 48-72 hours)

Vd: volume of distribution(L), AUC24: area under the concentration-time curve from 0 to 24 h(mg/L∙hours)

Scheme 1. C

(equation 1)

Dose: mg, tin: infusion time(hours), CL: clearance(L/hour), τ:dosing interval(hours), Ctrough: trough concentration(mg/L)

Scheme 2. AUC(equation 2)

Dose: mg, tin: infusion time(hours), CL: clearance(L/hour), τ: dosing interval(hours), Ctrough: trough concentration(mg/L)

3. MRSA 양성군 및 음성군의 설정

객담도말검사와 감수성 검사를 통하여 Vancomycin 투여에도 불구하고 지속적으로 MRSA가 동정되는 환자군을 MRSA 양성군(MRSA positive group)으 로 하였고, 더 이상 MRSA균이 동정되지 않은 환자 군을 MRSA 음성군(MRSA negative group)으로 하였다.

나. 연구대상 및 연구 방법

서울에 소재한 한 개의 상급전문종합병원에서 2009년 11월 1일부터 2010년 7월 31일까지 총 9개 월 동안 MRSA 폐렴으로 진단을 받은 성인 환자 (18-65세)중 다음과 같은 선정기준에 적합한 환자를 최종 연구 조사 대상으로 하였다.

1. 약사가 제공한 vancomycin 임상 약동학 자문 을 받고 약무기록이 있는 환자가운데

2. 폐렴을 진단받고 객담 도말검사와 감수성 검사에 서 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus

aureus)가 동정되어 MRSA 폐렴으로 확정된 환자로 서 총 45명의 환자를 MRSA 양성군(n=17)과 음성군 (n=28)으로 분류하였으며 필요한 정보는 개별 환자 의 전자의무기록과 약무기록을 각각 후향적으로 조사 분석 하였다.

다. 정보 분석 항목 및 통계 분석방법

연구 조사 대상 환자의 인구학적인 특성인 성별, 연 령, 신장, 체중과 약동학적 변수(분포용적, 반감기) 산출에 필요한 Vancomycin투여일정(용량, 투여시 간)과 혈중농도, 균배양 검사에서 확인된 MRSA정 보(동정된 개별 MRSA별 MIC, 배양결과 변화)를 각 각 조사 확인하였다.

통계분석 방법에 사용된 프로그램은 Sigma Plot 10.0을 이용하여 두 군간의 인구학적인 비교와 약동 학적인 변수의 비교에서는 Student’ s t-test로 하 였으며, MRSA 양성군과 음성군 간의 최저 농도 (target :15-20 mg/L) 비교와 MRSA 양성군과 음 성군 간의 AUC

/MIC 비교는 SAS(9.2 ver.) 프로

Sex(male/female) Age(Y) Height(cm) Weight(kg) Pharmacokinetic parameters

Vd(L/kg) Half-life(hr) Vancomycin MIC MIC ≤0.5 (n=28) MIC 0.5< and ≤1(n=10)

MIC 1< and ≤2(n=7) Demographic data

11/6 60±20 163.7±6.97

64±10.98

0.64±0.17 11.5±5.75

6(35.3%) 6(35.3%) 5(29.4%) MRSA positive군(n=17)

(mean±SD)

14/14 62±12 161±9.1 63.6±7.96

0.69±0.15 10.6±6.91

22(78.6%) 4(14.3%) 2(7.1%)

MRSA negative군(n=28) (mean±SD)

- NS NS NS

NS NS

- - - P-value Table 1. Demographics, pharmacokinetic parameters and vancomycin MIC of subjects(n=45)

NS: Not Significant

그램을 사용하여 Mann-Whitney analysis를 시행 하였다. 각 항목은 5%의 유의수준으로 p-value가

<0.05일 경우 통계학적 유의성이 있는 것으로 평가 하였다.

연구 결과 및 고찰

1. 연구 조사 대상 환자의 특성

Table 1은 MRSA 양성군과 음성군의 인구학적인 특성을 나타내고 있다. 환자의 인구학적인 특성인 성 별, 연령, 신장, 체중 뿐만 아니라 약동학적 변수인 분포용적(L/kg), 반감기(hr)에서도 두 군 간에는 통 계학적으로 유의한 차이가 없었다.

그러나 개별 환자들의 vancomycin MIC에 있어서 는 MIC 0.5 mg/L 정도로 낮은 경우에는 MRSA 양 성군이 음성군보다 빈도가 낮으나 MIC가 1 mg/L, 2 mg/L로 높은 경우에는 도리어 MRSA 양성군이 MRSA 음성군에 비하여 그 빈도가 높은 것으로 나 타났다.

위와 같이 MRSA 양성군에서의 MIC가 MRSA 음 성군에 비하여 상대적으로 높은 비율을 보인 것은 비 록 vancomycin의 관리 지표인 최저 농도가 목표치

에서 유지 관리되더라도 MIC가 높은 균주에서는 만 족스러운 항 미생물학적인 효과를 나타내지 못하는 경우가 많다는 것을 나타낸다고 할 수 있다. 이는 복 합 패혈증과 감염성 심내막염의 가장 흔한 원인균인 MRSA 치료의 표준 약제가 vancomycin이며 임상 효과의 달성을 위해서는 AUC

/MIC를 400이상을 유지해야 한다는 보고

나 Kullar R등의 연구

결과 와도 일맥상통한다고도 볼 수가 있다.

2. MRSA 양성군과 음성군 간의 최저 농도(tar- get :15-20 mg/L) 비교

Fig. 1은 MRSA 양성군과 MRSA 음성군 간의 vancomycin 최저농도(C

)를 비교한 자료이다.

이 그림에서 보는 바와 같이 예상 최저농도는 MRSA 양성군에서는 평균 15.14 mg/L(95% CI,14.35- 16.03)로 MRSA 음성군의 평균 15.45 mg/L(95%

CI, 14.16-16.12)와 별다른 차이를 나타내지 않았다 (p=0.925). 이와 같이 vancomycin이 전형적인 시 간의존적인 항균효과를 나타낸다는 특성을 감안하여 임상약동학에서 통상적으로 관리하는 지표인 최저농 도만으로는 만족할만한 항 미생물학적인 효과를 장 담할 수가 없으며 다소 번거로움이 있더라도 정적분 을 이용한 AUC

/MIC를 활용 할 필요가 있음을 나 타낸다고 볼 수 있다. 이러한 결과는 최근에 발표되 는 연구 결과와 비교해 봤을 때 vancomycin에 대한 MIC가 증가하는 내성균이 나타나는 추세에 맞추어 서 최저농도를 높이고 더불어 AUC

/MIC를 적정 수 준에 맞춰야만 만족할 만한 치료효과가 나타난다는

결과들

과 유사한 것으로 나타났다.

3. MRSA 양성군과 음성군 간의 AUC

/MIC 비교

Fig. 2는 MRSA 양성군과 MRSA 음성군 간의 AUC

/MIC를 비교한 자료이다. 이 그림에서 나타 난 바와 같이 AUC

/MIC에 있어서 MRSA 양성군 에서는 평균 666.97(95% CI, 419.18-1,295.51)인 데 반하여 MRSA 음성군에서는 평균 1272.21(95%

CI, 1,011.6-1,389.46)로 통계적으로도 유의하게 높 았다(p=0.025). 이러한 결과는 비록 통상적으로 약 Fig. 1 Comparison of vancomycin trough

concentration in positive group(n=17) and negative group(n=28)

Trough concentrion (mg/L)

동학 업무에서 관리하는 최저농도는 두 군간에 별다 른 차이가 없음에도 불구하고 MRSA 항균 효과여부 가 AUC

/MIC 증가와는 밀접하게 관련성이 나타난 다는 것으로서 vancomycin의 항 미생물학적인 효 과는 주로 최저농도 보다는 AUC

/MIC와 더 관련성 이 있는 것임을 나타내 주고 있으며 이전의 몇몇 연 구자들의 결과와도 일치하는 것으로 나타났다.

이상과 같은 연구 결과는 전형적인 시간 의존적 항 균제인 vancomycin의 치료학적 모니터링에 있어서 는 상대적으로 점검이 간단한 최저농도만을 관리 목 표농도로 유지하는 것으로는 치료학적으로 충분하지 못 하 며 각 원 인 균 주 의 MIC 수 치 를 감 안 한 AUC

/MIC 정보가 치료학적으로 더욱 유용하다는 점을 나타낸 것으로 판단된다.

결론

서울에 소재한 한 개의 상급전문종합병원에서 MRSA 폐렴으로 진단받은 성인 환자에게 van- comycin을 통상적인 관리 지표인 최저농도 중심으 로는 성공적으로 투약설계를 하였음에도 불구하고 MRSA가 지속적으로 동정된 군(positive군)과

MRSA가 동정되지 않은 군(negative군)을 대상으 로 전자의무기록과 약무기록을 후향적으로 비교 관 찰한 결과 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. MRSA 양성군과 음성군 간에는 인구학적인 특 성과 약동학적인 변수에는 차이를 나타내지 않았다.

2. MRSA 양성군과 음성군간에는 최저농도(C

) 에서는 차이를 나타내지 않았다.

3. 그러나 AUC

/MIC에 있어서는 MRSA 양성군 에서는 평균 666.97(95% CI, 419.18-1,295.51)인 데 반하여 MRSA 음성군에서는 평균 1272.21(95%

CI, 1,011.6-1,389.46)로 통계적으로도 유의하게 높 았다(p=0.025).

이상과 같은 결과를 본다면, 통상적으로 약사가 vancomycin의 임상 약동학 업무에서 환자 관리 지 표로 삼는 최저농도(C

)를 비록 적정농도 범위내 로 유지한다고 하더라도 개별 동정 균주의 MIC정보 에 따라 AUC

/MIC치가 크게 변동하는 경우에는 미 생물학적인 치료효과에 차이가 나타남을 시사하고 있다. 따라서 MIC가 높은 개별 MRSA균주에 대해 서는 평균 최저 농도를 추천 농도인 15 mg/L로 유 지하더라도 치료효과가 좋지 않은 경우에는 AUC

/MIC 를 적정수치에 도달 할 수 있도록 혈중 농도를 적절 하게 조정하는 투여설계를 추천하도록 하여야 한

다.

나아가 권장 최저 농도 범위 내에서 AUC

/MIC를

충분히 유지할 수 없다면, 투여방법을 지속적인 점적 투여로 변경하거나 MRSA 에 감수성을 보이는 teicoplanin, linezolid와 같은 대체 약제의 사용을 고려해 봐야 한다.

따라서 약물사용에 대한 약사 의 적극적인 모니터링 및 의료진과의 활발한 의사소 통을 통해서, 만족스러운 치료 효과를 얻기 위한 다 양한 동원 가능한 치료 방법에 대한 고찰이 필요한 것으로 생각된다.

감사의 말씀

이 논문은 2013학년도 경성대학교 학술연구비지원 에 의하여 연구되었음.

Fig. 2 Comparison of vancomycin AUC

/MIC

in positive group(n=17) and negative

group(n=28)

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