Special Issue ・줄기세포 연구의 최신지견

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Special Issue ・줄기세포 연구의 최신지견

신경 줄기세포의 발견과 성체 줄기세포 연구에의 응용

신

경계, 특히 중추신경계(CNS)는 체내 여타 다른 기관과의 차별적인 특징들을 가지고 있다. CNS 는 매우 다양하고 복잡한 세포의 조합으로 되어 있으며 서로간의 무수한 연결망으로 거대한 양의 정보를 처리할 수 있게 되었는데, 이러한 복잡성 때문에 성체의 뇌에서 는 어떠한 형태의 뇌신경세포의 turnover도 있을 수 없 다는 dogma가 존재해 왔다(1). 이러한 dogma는 1990년 대 초반부터 발견되기 시작한 CNS 내 신경근원세포(neural precursor cell)의 존재가 알려지고, 뇌 내에서 계속 적인 신경생성(neurogenesis)이 이루어진다는 발견들로 인해 최근에 이르러서는 CNS 내에서의 새로운, 그리고 계속적인 신경세포의 생성이 이루어지고 있다는 이론으 로 바뀌게 되었다. 1990년과 1992년에 여러 신경과학자 들은 일련의 연구 성과를 발표했는데 설치류의 태아 또는 성체 뇌 속에는 계속적인 분열능, 전분화능(multipoten- cy), 그리고 엄청난 가소성을 가진 신경 줄기세포(neural stem cell, NSC)가 존재한다는 사실이 알려졌다(2~4).

NSCs는 이후 in vitro 실험들을 통해 다양한 특징과 조 작이 가능해졌는데, NSCs 자체는 상당히 균일한 집단을

Neural Stem Cells for Neurological Disorders

노 재 규 김 만 호 서울의대 서울대병원 신경과 서울 종로구 연건동 28

Jae－Kyu Roh, M.D. Manho Kim, M.D.

Stroke & Neural Stem Cell Laboratory in Clinical Research Institute Department of Neurology

Seoul National University College of Medicine & Hospital E－mail : rohjk@snu.ac.kr kimmanho@snu.ac.kr 주 재 건

서울의대 서울대병원 신경과 서울 종로구 연건동 28

국립 서울병원 알코올－약물 중독 연구 센터 서울 광진구 중곡3동 30－3

Kon Chu, M.D.

Stroke & Neural Stem Cell Laboratory in Clinical Research Institute Department of Neurology

Seoul National University College of Medicine & Hospital

Seoul National Hospital, Center for Alcohol and Drug Addiction Research E－mail : stemgen1@snu.ac.kr

R

ecent progress shows that neurons suitable for transplantation can be generated from neural stem cells (NSCs) in culture, and that the adult brain produces new neurons from its own stem cells in response to injury. In this article, we dis- cuss how the subventricular zone of the forebrain is the most active neurogenetic area and the richest source of NSCs. This review also focuses on the nature and functional properties of NSCs of the adult mammalian brain, and we propose our views on the strategy from bench to the clinic with particular concerns and considerations.

Keywords : Neural stem cell; Transplantation;

Neurological disorder 핵 심 용 어 : 신경줄기세포; 이식; 신경계 질환

Abstract

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했을 때에는 이식한 부위 뿐만 아니라 생체 내 기존의 전 구세포들과 경쟁하면서 수지형 이동(interdigitating migration)을 하여 반대쪽 뇌반구 내의 아주 조그마한 (~3,600 μm²) 손상 부위로도 이동할 수 있다(5).

성체 포유류의 뇌 내에는 크게 두 곳의 germinal zone 이 있는데, 뇌실 주변부의 subventricular zone(SVZ)과 해마의 dentate gyrus 내 subgranular layer(SGL)를 들 수 있다(8). 그간 무수한 연구가 진행된 rodent에서의 연구 결과를 보면, SVZ에서는 계속적인 내인성 신경세포 의 생성(endogenous neurogenesis)이 일어나며, 여기 서 생겨난 미성숙 신경모세포(immature neuroblast)들 은 rostral migratory stream(RMS)을 따라서 olfacto- ry bulb(OB)로 이동하여 GABAergic interneuron으로 분화하게 되어 있다고 한다(9). 포유류의 SVZ는 처음으 로 NSCs가 발견되고 분리된 원천이기도 하고, 가장 활발 하고 계속적으로 neurogenesis가 이루어지는 곳이다. 이 곳에서는 매 12~28일 간격으로 분열하는 neuroblast들 의 집단 자체가 turnover되며, 매일 30,000개의 neu- roblast들이 생겨나 OB로 이동하고 있다(5). 평상시에 는 이러한 SVZ－RMS－OB 경로를 따라 neuroblast들 이 줄지어 이동(chain migration)하는 한편, 뇌 내에 항 상성(homeostasis)을 저해하는 이상(perturbation)이 생겼을 때에는 여러 주목할 만한 현상들이 발생한다(10).

우선 분열하는 세포의 숫자가 최소 10배에서 100배 이상 증가하며, 분열하고 있는 neuroblast들은 병변이 생겨난 위치로 빠르게 이동하게 되는데, 주로 corpus callosum 을 타고 병변 쪽으로 무리를 지어 이동한다(clustered migration). 이동한 세포들은 병변 주위를 둘러싸고, 뇌

신경 줄기세포와 혈액 줄기세포의 발생 환경적 유사성

그간 수 십년간의 충분한 경험을 쌓은 혈액 줄기세포 (hematopoietic stem cell, HSC) 이식법을 통해 성체 줄기세포 자체에 대한 많은 연구들도 도움을 받을 수 있 었다. 특히, HSCs의 거주 영역(biological niche)인 골수 내 미세 환경은 CNS 내 NSCs의 niche인 SVZ와 상당한 유사점이 발견되며, 최근 들어 성체의 neurogenesis를 neuropoiesis 라고 하고, SVZ를 brain marrow 라고 명칭하자는 학설도 등장하고 있다(1, 11, 12). SVZ와 BM 내의 microenvironment를 비교할 때 여러 유사점 을 발견할 수 있다. 첫째로 hematopoiesis는 deep adult bone 내의 bony structure와 bone marrow의 경계 부 위에서 생기며, neurogenesis는 뇌척수액이 있는 뇌실과 뇌실질의 경계부위인 SVZ에서 생긴다. 또한 BM 내에 있는 HSCs의 동원(mobilization) 과정에서는 bound- ary에 있는 HSCs은 BM 가운데에 위치하는 혈관으로 이동해 전신혈관으로 나오게 되는데, 뇌 SVZ의 NSCs는 mobilization 과정에서 SVZ에서 dorsolateral axis로 이 동하여 RMS를 거쳐 OB로 이동하는 비슷한 과정을 거친 다(주건, 노재규, unpublished results). 둘째, 두 시스 템에서 모두 ① 분열하고 있는 줄기/전구세포(stem/pro- genitor cell), ② Stromal function을 하는 세포, ③ 세 포의 proliferation, adhesion, migration을 조정하는 extracellular matrix(ECM)가 발견된다. CNS에서의 Stromal cell은 astrocyte와 ependymal cell을 들 수 있 으며, NSCs의 운명을 결정지을 수 있는 여러 단백질들을

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분비한다. 셋째, SVZ과 BM에 있는 ECM은 둘 다 tenascin과 proteoglycan을 분비한다. 넷째, HSCs의 동 원에 관여한다고 알려진 G－CSF－SDF1α－CXCR4 signaling cascade가 NSCs에도 적용되어 SVZ－

RMS－OB 경로로의 mobilization이 이루어진다(주건, 노재규, personal observation). 마지막으로 BM과 비슷 하게 SVZ은 CSF와 닿아있고, 세포간 간격이 넓어져 있 고, cell－to－cell contact가 생기며, water co－trans- port와 관련되어 있는 단백질(예를 들면 aquaporin)이 있어서 SVZ을 neurogenesis의 구조학적/생화학적 niche로 만들 수 있는 것이다(1).

From Bench to Clinic

－ 실제적인 문제점들과 해결방안 －

1. 신경 줄기세포를 꼭 이식해야 하는가?

앞서 기술한 바와 같이 성체 뇌의 SVZ에는 원래 endogenous neurogenesis가 이루어지고 있다. 일단 뇌 병변이 생기게 되면 endogenous neurogenesis가 활성 화 되는데, 이를 활성화해서 뇌병변을 치료하고자 하는 시도들이 많이 있었다. 허혈성 뇌졸중의 예를 들어 보면, stroke 이후 endogenous neurogenesis는 stroke 발생 2~3일부터 시작되어 7~10일째에 절정을 이루게 된다 (13~17). 하지만 분열하여 병변 쪽으로 이동한 neuro- blast들은 시간이 지나면서 급격히 세포소멸과정을 겪으 면서, 실제적으로 없어진 뇌세포(특히 DARPP－32－

positive striatal interneuron)의 보충은 약 0.2%에 그 친다고 알려져 있어(15), 체내 요구량에 비해서는 턱없이 모자란 신경세포를 보충받고 있다. 이에 생체 내 원래 존 재하는 NSCs의 분화와 생존을 늘려주는 여러 신경영양 인자(neurotrophic factor)를 주입함으로써 neuroblast

들의 장기간 생존을 보장하려는 시도들이 있는데, 그 예 로는 VEGF, EGF, FGF－2, SCF, GDNF, BDNF, NGF의 뇌 내 주입법을 들 수 있다(18, 19). 외부에서 NSCs를 이식할 경우 그러한 생체부족분을 효과적으로 보충할 수 있는 가능성이 있으며, neurotrophic factor 주입법을 NSCs 이식과 병행하는 방법도 고려할 수 있을 것이다. 또한 endogenous neurogenesis 자체가 병인이 되는 경우도 있는데, 대표적인 경우로 간질 발생의 예를 들 수 있다(20). Rodent에서의 실험 결과, 처음 발생한 간질 중첩증(status epilepticus) 이후 수 주에 걸친 간질 발생(epileptogenesis)이 이루어지는데, 이 과정에서 가 장 핵심적인 역할을 하는 것이 seizure로 인해 촉진된 endogenous neurogenesis로 밝혀졌다. 새로이 생겨난 neuroblast들이 dentate gyrus 내의 hilus 부위로 이동 하여 정상적인 뇌에서는 발견되지 않는 calbindin/

NeuN－positive ectopic granule cell을 형성하고, 이로 인하여 해마 내의 병적인 hyperexcitable circuit이 형성 된다(20).

여기서 우리는 인간의 뇌와 실험에 흔히 쓰이는 rodent 뇌의 커다란 차이점을 생각하지 않을 수 없다(5, 6, 21).

본 특집에서 다루고 있는 측면에서 보면, 첫째로 뇌의 크 기라는 큰 차이점이 있다. 1.5~2.5g에 불과한 rodent의 뇌에서의 NSCs의 이동, neurotrophic factor나 약물의 뇌 내 침투능 등과 1kg이 넘는 인간의 뇌 속으로 각종 세 포나 약물이 침투, 이동하는 능력은 시간・공간적인 차원 에서 비교가 되지 않는다. 둘째, rodent SVZ 내의 NSCs 과 인간의 SVZ NSCs는 여러 측면에서 다르다. 성체 인 간의 뇌에서는 rodent에서 SVZ NSCs의 주 이동경로로 알려진 SVZ－RMS－OB 경로가 발견되지 않았다는 보 고가 최근 있었다. 또한 성체 인간의 SVZ NSCs는 기본 적으로 astrocyte로의 fate determination되어 있다고

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또 제기될 수 있는 다른 문제점으로는 배아줄기세포에 서 분화된 신경세포나 ESC 자체를 이식하는 것이 어떤 가 하는 것이다. 실제 ESCs를 뇌질환 치료에 이용할 때 발생할 수 있는 문제점으로는 ESCs의 너무나도 큰 pluripotency 때문에 수반되는 기형종(teratoma) 발생 이나 본인의 ESCs를 얻기란 거의 불가능하기 때문에 다 른 개체 또는 이미 확립된 ES cell line(세포주)을 이용할 때 발생하는 면역학적 거부반응이 있을 수 있다. 또한 ESCs로부터 성숙된 neuron으로 분화시키는 기술들은 현재까지 많이 보고되어 있지만 뇌 내 이식시 훨씬 효과 적일 수 있는 NSCs로 중간 분화시키는 이식하는 방법 또 한 여러가지 문제가 모두 해결될 때까지 너무나도 오랜 기간이 걸릴 것으로 예측된다. NSCs가 아닌 분화된 neuron, astrocyte 또는 oligodendrocyte 등을 뇌 내로 직접 이식하는 것은 이식효과, 특히 이식 후 세포의 장기 생존 면에서 아직 평가가 완전하게 이루어지지 못했으며, 또한 대부분의 신경계 질환의 치료적인 면에서는 완전히 분화된 어느 한쪽 lineage의 세포만 필요한 것이 아니고 여러 종류의 세포들이 복합적으로 관여된다. 따라서 병인 의 종류나 국소적인 병인의 cue에 따라 이식된 신경 줄기 세포의 자체적인 가소성(plasticity)과 조정능력에 의한 생체 내 필요 세포들로 뇌 내에서 알맞게 분화・성장하는 것이 더욱 바람직하다고 생각된다.

2. 신경 줄기세포 이식을 어떻게 할 것인가?

줄기세포를 이식하는 방법에 대한 문제들이 제기되는 데, ① 충분한 양을 ex vivo로 확보할 수 있는가? ② 면역 학적 장애들을 어떻게 극복할 수 있는가? ③ 어떤 질환에

FGF－2)을 첨가한 조건에서 NSCs는 neurosphere를 형성하면서 형태학적 표류나 세포주기 정지같은 현상들 을 겪지 않으면서 계속적인 분열을 하여 그 수를 불릴 수 있다(22). 반면 HSCs는 in vitro culture에서의 분열정 지 때문에 이식에 필요한 수를 충분하게 확보하지 못하는 난맥이 있다(1). 또한 최근 많은 수의 논문들에서 제시하 고 있는 각종 다른 조직(예를 들면 지방세포나 피부세포, 골세포)에서 직접 NSCs를 추출하거나 각 조직의 모세포 를 NSCs로 변환시키는 방법들은 위에 언급한 pheno- typic drift의 문제점이 있다. 즉, adipocyte로부터 변환 된 NSCs을 뇌에 이식할 경우 기대했던 바대로 neural cell로의 분화만 이루어지는 것이 아니라 원래 NSCs의 origin으로 변할 가능성(예를 들어 fat in a brain )도 있을 수 있다는 것을 명심해야 한다.

최근 핵이식 기술을 통한 자가 배아줄기세포 개발에 성 공한 국내 사례가 있긴 하지만, 대개의 경우에는 allo- genic stem cells를 이식하게 되는데, 이 때 가장 문제가 되는 것이 면역학적인 장벽이다. 실제로 골수이식 또는 조혈모세포 이식시 HLA matching 과정에서 적절한 공 여자를 찾는 어려움은 이미 잘 알려져 있다. NSCs는 아 주 특이하게도 이식 면역거부 반응을 일으킬 수 있는 MHC class II의 표현이 거의 없으며, 대부분의 NSCs는 MHC class I의 발현도 거의 검출되지 않는다(23). 실제 로 초창기의 NSCs 이식 실험들은 cyclosporine과 같은 면역억제나 BM ablation technique을 통한 다음 세포를 이식했지만, 본 실험 team에서 진행한 일련의 human NSCs의 실험 모델 쥐 이식 실험에서는 면역억제의 필요 성을 발견하지 못했다(23~25). 또한 해외 다수의 실험

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실에서도 NSCs의 이식에는 면역억제가 거의 필요없다 는 인식이 확산되고 있다.

파킨슨병처럼 특정 type의 세포(dopaminergic neuron)가 없어지는 질환도 있지만 대개의 신경계 퇴행성 질 환이나 뇌졸중, 간질에서는 뇌 내의 다양한 세포들의 복 합적인 사멸, 즉 미세환경의 병적인 전환(pathologic transformation)이 이루어 진다(5, 6). 이러한 질환들에 NSCs을 이식할 경우 일정 부위의 전체 환경 자체를 다시 만들어야 하는 어려운 난관에 봉착하게 된다. 과거에 처 음 시도되었던 뇌졸중 환자에서의 줄기세포 임상시험 (2000년, 미국)에서는 NT－3 cell이라는 일종의 성숙된 신경세포를 뇌 내로 직접 주입하였는데, 일부의 이식된 세포가 2년이 지나서도 발견되는 등 소기의 성과는 있었 지만 획기적인 기능 회복이라는 측면에서는 진전이 거의 없었다(26). NSCs는 이식한 host 뇌 속에서 여러가지 기능을 한다. 첫째로는 없어지는 신경계 세포들을 보충한 다. 이 때 유념할 사항은 NSCs를 신경계 질환에 이식했 을 때의 가장 큰 목표가 과거에 거론되었던 neuronal replacement(대체)라기 보다는 보충(replenishment)에 가깝다는 것이다. 둘째, 신경계 질환의 큰 특징 중 하나인 진행하는 뇌 병변을 멈추게 할 뿐만 아니라 사멸할 가능 성이 높은 neuron들을 neurotrophic factor의 분비나 anti－apoptotic protein을 분비함으로써 구해내는 역할 을 한다. 셋째, Neurogenesis에 필연적으로 같이 따라가 야 하는 host의 혈관 신생을 촉진할 뿐만 아니라 NSCs 자체가 뇌 내의 미세혈관 내피세포로 transdifferentia- tion할 수도 있다(23, 27). 넷째, host와의 dynamic interaction 또는 cross－talk를 통해 뇌손상 이후 망가 진 brain connectivity의 회복, neural process의 성장 촉진, 병적인 뇌 내 염증이나 scarring의 감소, 미세환경 안정화를 초래할 수 있다(5). 다섯째, 줄기세포의 전신성

항산화 작용을 통한 oxidative stress의 감소를 이룰 수 있다(5).

3. 어떤 이식방법으로 신경 줄기세포를 주입할 것인가?

앞서 지적한 바와 같이 대부분의 뇌질환들은 그 범위가 광범위하고, 손상받는 세포의 종류 또한 다양하여 망가진 뇌를 완벽하게 재생한다는 개념은 현재는 꿈에 가깝다고 할 수 있다. 보다 현실적인 방안으로 제시되고 있는 이 식방법으로는 ① 뇌 내 parenchyma로의 직접 주입법,

② 뇌실 내(intraventricular) 주입법, ③ 혈관이나 lym- phatic system을 이용하는 systemic infusion 방법이 있 다. 뇌실질 내 주입법은 지난 수 년간 파킨슨병 환자들에 게 행해졌던 태아 중뇌 조직 이식실험을 통해 그 공과가 이미 밝혀진 바 있다(28). 이 방법을 통해 이식하는 것은 아주 국소적인 병변이 발생했으며 비교적 외부로부터의 접근이 용이한 부위로 이식이 가능할 때 사용할 수 있다.

하지만 이 방법은 대부분의 신경계 질환의 광범위성을 고 려한다면(예를 들어 뇌경색이 생긴 환자의 경우를 생각 할 때), 직접 주입법의 침습성(주입할 때마다 뇌를 손상 시킬 수 있음)과 NSCs 뇌 내 이동의 limitation이 따를 수 있다는 단점이 있을 수 있다(29). 특히 뇌 손상이 진행 되고 있는 부위에 NSCs를 주입하면, 이식편 세포들이 거 의 대부분 고사에 빠져 거의 효과가 없는 것으로 최근 알 려졌다. 또한 NSCs의 뇌 내에서의 migration에는 angiogenesis가 동반되어야 하는데, 매우 적대적인 미세 환경(hostile microenvironment)에 NSCs를 주입할 경 우 이식 효과가 감쇄될 수 있다는 가정도 할 수 있다(30, 31). NSCs를 systemic circulation을 통해 이식하는 방 법은 최근 들어 점차 알려지고 있는데, 실험적으로는 저 산소성 뇌병증(29), 허혈성 뇌졸중(23), 뇌출혈(24), 다 발성 경화증(32), 측두엽 간질(25), 악성 뇌종양(33) 동

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(예를 들면 chemokine, cytokine)을 따라 자연스럽게 병 변부위를 찾아갈 수 있으며, 혈관 내에서 뇌로의 trans- migration 과정에서 혈관내피세포와의 상호작용을 통해 angiogenesis를 촉진할 수 있으며, 다른 시스템에 속한 줄기세포들, 그 중 특히 BM－derived stem cells들과의 복합 이식을 할 수도 있다. 신경계 질환의 복잡성을 고려 할 때에는 이러한 복합 줄기세포 이식법이 새로운 대안으 로 제시될 수 있다. 그러나 과연 어떤 이식방법이 어떤 질 환에 가장 좋을 것인지는 아직도 더 연구되어야 할 부분 이다.

결 론

신경 줄기세포 연구 분야는 매우 빠르게 발전하고 있 다. 또한 앞서 지적한 수 많은 문제점들은 결코 풀 수 없 는 미로와 같은 것이 아니다. 줄기세포와 관련된 문제를 해결하기 위해서는 줄기세포 자체에 대한 연구와 더불어 이식한 줄기세포와 host의 상호작용 연구, 그리고 이식 대상이 되는 질환 자체의 병인연구가 병행되어야 한다.

최근의 발전 속도를 감안한다면 아주 가까운 시일 내에 신경 줄기세포 이식을 통한 신경계 난치성 질환의 치유가 곧 가시화될 수 있을 것이다.`

Acknowledgement

본 특집 필자의 연구는 과학기술부 21세기 프론티어 사업단(M102KL010001－02K1201－01310)의 지원을 받아 이루어졌음.

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자율학습 9월호 (주치의를 위한 환자승객 항공여행 지침) 정답

1. ③ 2. ④ 3. ① 4. ② 5. ③

16. ② 17. ④ 18. ④ 19. ① 10. ②