대한소화기학회지 2000;35:554 - 561
No. 2000-6
선택적 Cy cloox y g en a s e 2 억제제 M elox ica m 이 위 손상과 혈청 T u m or N ecr os is F a ctor - α에 미치는 영향
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
추교영・정인식・최명규・김상우・박성환・최 황 박수헌・한준열・김재광・한석원・정규원・선희식
E ffe c t o f Me l o x i c a m , S e le c t i v e CO X-2 In h i b i t o r, o n G a s t r i c Mu c o s a l D a m a g e a n d S e r u m TN F -a lp h a
Kyo Youn g Ch oo, M.D., In Sik Ch ung, M.D., Myung Gyu Choi, M.D., Sang Woo Kim, M.D., Sung Hw an P ark, M.D., Hw ang Ch oi, M.D., Soo He on P ark, M.D., J un Ye ol Han, M.D.,
Jae Kw ang Kim, M.D., Sok Won Han, M.D., Kyu Won Chung, M.D. and He e Sik Sun, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Background/Aims: Indomethacin inhibits both cylooxygenase-1 (COX-1) and COX-2, whereas meloxicam selectively inhibits COX-2. We evaluated the effect of indomethacin and meloxicam on the gastric mucosa and serum concentration of tumor necrosis factor (TNF)-αin rats. Methods: Eighty rats were administered with indomethacin and meloxicam. They were divided into 30 min and 3 hours groups according to the time interval between the administration and the evaluation of gastric mucosal damage and serum concentration of TNF-α. Each group (n=40) was equally subdivided into 5 groups:
control, indomethacin 3 mg/kg and indomethacin 30 mg/kg, meloxicam 3 mg/kg and meloxicam 30 mg/kg. The gastric damage score was assessed by gross observation and the concentration of serum TNF-αwas measured by enzyme linked immunosorbent assay. Results: At 3 hours after the administration, the gastric mucosal damage more was significant in the indomethacin administered group of a dose (3 mg/kg or 30 mg/kg) than in the other groups (p<0.05). The meloxicam group of a dose of 30 mg/kg revealed a significant gastric mucosal damage, as compared to the control. Gastric mucosal damage was correlated well with the serum level of TNF-α(r=0.759: p<0.001). Conclusions: Consi- dering gastric mucosal damage, selective COX-2 inhibitor, meloxicam, seems to be relatively safe at a low dose as compared to non-selective COX inhibitors. (Kor J Gastroenterol 2000;35:554 - 561)
Key Words: Indomethacin, Meloxicam, COX-2 inhibitor, Gastric damage, TNF-α
접수: 1999년 12월 29일, 승인: 2000년 3월 12일
연락처: 정인식, 137-040, 서울시 서초구 반포동 505, 가톨릭대학교 강남성모병원 내과 Tel: (02) 590-1656, Fax: (02) 590-2387
※ 본 논문의 요지는 1999년 제38차 대한소화기학회 추계학술대회에서 구연 발표되었음.
※ 이 논문은 가톨릭중앙의료원 임상의학연구비 보조로 이루어진 것임.
추교영 외 11인. Meloxicam이 위손상과 혈청 tumor necrosis factor-α에 미치는 영향 555
서 론
비스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflam- matory drugs, NSAIDs)는 임상에 널리 사용되는 약 제로 최근 인구의 고령화로 점차 사용이 증가되고 있다. NSAID는 미란이나 궤양 등의 위장관 손상을 일으키고 출혈, 장천공과 같은 심각한 합병증이 1.5%로 발생하여 임상에서 그 사용이 제약받고 있 다.1-3 NSAID는 염증 부위에서 prostaglandin (PG)의 생성에 관여하는 cyclooxygenase (COX, prostaglan- din H2 synthase)를 억제함으로써 항염작용을 나타 낸다.4 COX는 위장관점막을 포함하는 정상 조직세 포에 널리 존재하는 COX-1과 정상에서는 적지만 염증자극이나 세포 손상시 cytokine, 성장인자, lipo- polysaccharide 등에 의해 유도되는 COX-2의 두 가 지 동위효소(isoenzyme)가 있다.5
현재 널리 쓰이는 indomethacin, piroxicam, sulin- dac 같은 NSAID들은 COX-1과 COX-2 모두를 억제 하는 비선택적 COX 억제제이며, meloxicam, NS- 398, etodolac, nimesulide, celecoxib 등 COX-2를 주 로 억제하는 선택적 COX-2 억제제가 개발되고 있 다. 선택적 COX-2 억제제는 염증에 관련된 COX-2 를 주로 억제하고 COX-1의 생리적 기능은 덜 억제 하여 기존의 NSAID보다 위장관 손상이 적을 것으 로 생각되어 선택적 COX-2 억제제의 개발과 이에 대한 실험이 활발히 이루어지고 있는 실정이다.
NSAID로 인한 주된 위장관 손상기전은 주로 COX-1을 억제하여 위점막 보호기능을 하는 PG생 산을 차단하는 것이다.6 최근에는 중성구 매개성 기 전이 위 손상의 다른 기전으로 밝혀지면서 이에 대 한 연구 역시 활발하다. 종양괴사인자 alpha (tumor necrosis factor alpha, TNF-α)는 생체 내의 손상, 염 증반응 등이 있을 때 상승하는 cytokine으로 알려져 있다.7 NSAID에 의한 위장관 손상시 혈청 TNF-α가 상승하므로8 TNF-α가 위 손상을 일으키는 중요한 매개물질일 것으로 생각되지만9 아직 확실하게 규 명되지는 않았다.
이에 저자들은 비선택적 COX 억제제인 indo- methacin과 선택적 COX-2 억제제인 meloxicam을
투여시 두 약물 사이에 위장관 손상 정도와 혈청 TNF-α가 약제의 투여 용량과 시간에 따라 차이가 있는지를 알아보고 위장관 손상 정도와 혈청 TNF- α의 수치 사이에 상관관계가 있는지를 조사하고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 대 상 1) 실험 동물
본 실험에는 동일한 조건에서 사육된 175-200 g 의 Sprague-Dawley계의 흰쥐 80마리를 암수 구분 없이 사용하였으며 실험 기간 중 시판 흰쥐용 고형 사료로 사육하였다.
2) 약 제
실험 약제로는 indomethacin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA)과 meloxicam (Boehringer Ingelheim GmbH. Ingelheim, Rhein, Germany)을 사 용하였고 약물 투여의 vehicle로는 1% methylcellu- lose (Sigma Chemical Co.)를 사용하였다.
2. 방 법
1) 실험군과 대조군
실험 동물은 대조군, indomethacin 3 mg/kg, 30 mg/kg, meloxicam 3 mg/kg, 30 mg/kg 투여군의 5군 으로 나누었고 각 군마다 16마리씩 배정하였다. 약 물의 급성효과를 알아보기 위해서 각 군에서 8마리 는 약물 투여 후 30분에 위를 적출하여 위 손상의 정도와 혈청 TNF-α를 측정하였고 나머지 8마리는 약물 투여 3시간 후에 위 손상과 혈청 TNF-α를 측 정하였다. 실험 동물은 실험 전날부터 22시간 동안 굶긴 뒤 실험 1-2시간 전에는 물도 금식시켰다. 약 물은 위 손상이 생기지 않도록 관의 끝을 둥글게 처 리한 긴 관을 이용하여 위 내로 직접 투여하였다.
투여 약물은 실험 한 시간 전에 vehicle인 1% me- thylcellulose 2.5 ml/kg에 녹여 준비한 뒤 투여하였 고 대조군은 vehicle인 1% methylcellulose 2.5 ml/kg 만을 투여하였다.
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2) 혈액 채취 및 위 손상 평가
약물을 투여한 30분, 3시간 후에 에테르로 흰쥐 를 마취한 후, 심장천자로 혈액을 채취하여 2-4℃로 유지되는 냉장용 원심분리기에서 20분간 2,000 g로 원심분리하였다. 원심분리 뒤 혈청을 Eppendorf관으 로 옮긴 후 TNF-α분석 전까지 -70℃에서 보관하였 다.
복부를 절개하여 적출한 위는 대만부를 따라 절 개하여 생리식염수로 세척한 뒤 판 위에 평편하게 고정시켰다. 검사자가 투약 내용을 모르는 상태에서 위 손상의 정도를 육안으로 검사하였다. 정상, 점막 출혈 병변, 미란 혹은 궤양의 병변으로 구분하여 각 각 모든 병변의 길이를 잰 뒤 다음의 채점 방식에 (Table 1) 따라 점수화하였고 이를 모두 더하여 개 체의 점수로 하였다.10,11
3) 혈청 T NF - α분석
TNF-α는 Quantikine® M kit (R&D System, Min- neapolis, MN, USA)를 이용하여 면역효소화학법으 로 측정하였다. 50 μl의 assay diluent RD1-14를 웰 (well)에 섞은 다음 표준액, 대조액 및 흰쥐 혈청을 각각 웰에 넣고 1분간 잘 섞은 후 실온에 방치하였 다. 2시간 후에 세척용 완충용액 400 μl로 5번 세척 하고 용액이 남지 않도록 흡인하였다. 다음에 100 μl의 항TNF-α항체-효소 conjugate를 웰에 넣은 후 실온에서 2시간 경과한 다음 세척용 완충용액 400 μl로 다시 5번씩 세척하였다. 이후 100 μl의 substrate 용액을 각 웰에 넣고 실온에서 30분 경과 한 후 정지용액 100 μl를 웰에 넣어 잘 섞고 분광광 도계(DU 650, Beckman, Fullerton, CA, USA)를 이
용하여 540 nm의 파장에서 광학밀도(optical den- sity)를 측정하였다. 이를 표준액의 광학밀도와 비교 하여 TNF-α의 농도를 계산하였다.
4) 통계 분석
각 측정치는 평균±SEM로 표시하였다. 통계 처 리는 Sigma Stat Windows version 2.0 (Jandel Co., U.S.A.)을 사용하였다. 위 손상 점수의 비교는 Krus- kal-Wallis test을 이용한 Dunn 방법으로 비교하였고 혈청 TNF-α 값은 ANOVA를 이용한 Student- Newman-Keuls 방법으로 비교하였다. p값이 0.05 이 하일 때를 유의수준으로 하였다.
결 과
1. 약물 투여 후 위 손상의 정도 1) 약물 투여 후 30분
약물 3 mg/kg를 투여한 30분 후에 위 손상 점수 는 대조군 0.38±0.18점, indomethacin 투여군 0.50
±0.19점, meloxicam 투여군 0.25±0.16점으로 세 군 사이에 유의한 차이가 없었다(Fig. 1).
약물을 30 mg/kg를 투여한 30분 후에 위 손상 점 수는 대조군 0.38±0.18점, indomethacin 투여군 1.00±0.46점, meloxicam 투여군 0.38±0.18점으로 세 군 사이에 통계학적으로 차이가 없었다.
2) 약물 투여 후 3시간
약물 3 mg/kg를 투여한 3시간 후에 위 손상 점수 는 대조군 0.25±0.16점, indomethacin 투여군 2.50
±0.92점, meloxicam 투여군 0.38±0.26점으로 me- loxicam 투여 후의 위 손상 정도는 대조군과 통계학
Table 1. Criteria for Evaluation of the Gastric Damage
Lesions Damage score
Normal mucosa
Petechial mucosal lesion
Lesion of erosion or ulcer ≤2 mm Lesion of erosion or ulcer <2 -≤4 mm Lesion of erosion or ulcer <4 -≤6 mm Lesion of erosion or ulcer 6 mm
0 1 2 3 4 5
Choo, et al. Effect of Meloxicam on Gastric Mucosal Damage and to Serum TNF-α 557
적으로 유의한 차이가 없었고, indomethacin 투여 후에는 대조군이나 meloxicam에 비해 위 손상의 정 도가 유의하게 높았다(p<0.05)(Fig. 2).
약물 30 mg/kg를 투여한 3시간 후에 위 손상 점 수는 대조군 0.25±0.16점, indomethacin 투여군 10.88±4.20점, meloxicam 투여군 6.38±3.08점으로 고용량인 30 mg/kg의 meloxicam 투여 후에는 indo- methacin과는 차이가 없었으나 대조군에 비해 뚜렷 한 위 손상을 유발하였고(p<0.05), indomethacin 30 mg/kg의 투여 후에는 대조군 비해 위 손상의 정도 가 유의하게 높았다(p<0.05).
2. 약물 투여 후 혈청 T N F - α 수치 1) 약물 투여 후 30분
3 mg/kg의 약물을 투여한 30분 후에 혈청 TNF- α 수치는 대조군 5.33±1.48 pg/ml, indomethacin 투 여군은 7.03±1.25 pg/ml, meloxicam 투여군은 5.51
±0.94 pg/ml으로 세 군 사이에 통계학적으로 차이 가 없었다(Fig. 3).
30 mg/kg의 약물을 투여한 30분 후에 혈청 TNF- α수치는 대조군 5.33±1.48 pg/ml, indomethacin 투 여군 9.68±1.63 pg/ml, meloxicam투여군 7.20±
1.45 pg/ml으로 세 군 사이에 통계학적으로 차이가 없었다.
2) 약물 투여 후 3시간
3 mg/kg의 약물을 투여한 3시간 후에 혈청 TNF- α 수치는 대조군 6.20±0.76 pg/ml, indomethacin 투 여군 14.99±1.50 pg/ml, meloxicam 투여군 6.48±
1.47 pg/ml으로 meloxicam 투여 후의 TNF-α 수치 는 대조군과 통계학적으로 유의한 차이가 없었고, indomethacin 투여 후에는 대조군이나 meloxicam에 비해 혈청 TNF-α 수치가 유의하게 높았다(p<0.05).
30 mg/kg의 약물을 투여한 3시간 후에 혈청 TNF-α 수치는 대조군 6.20±0.76 pg/ml, indome- thacin 투여군 30.96±4.66 pg/ml, meloxicam 투여군 21.24±2.78 pg/ml로 고용량의 meloxicam 투여 후의 TNF-α 수치는 대조군에 비해 유의하게 높았으나 같은 용량의 indomethacin 투여에 비해서는 낮았다 (p<0.05). Indomethacin 투여군에서는 대조군과 me-
loxicam 투여군보다 혈청 TNF-α 수치가 유의하게 높았다(p<0.05).
3. 위 손상 점수와 혈청 T N F - α 수치와의 상관관계
위 손상 점수와 혈청 TNF-α 수치와는 밀접한 상 관관계를 보였다(y=1.33×χ＋8.42, r=0.759; p<0.001) (Fig. 4).
Fig. 2. The gastric mucosal damage, at 3 hours after administration of the vehicle, indomethacin, and meloxi- cam.
* p<0.05 vs. control.
†p<0.05. NS, nonsignificant difference.
Fig. 1. The gastric mucosal damage score, at 30 minutes after administration of the vehicle, indomethacin, and meloxicam. The differences between the tested drugs are not significant at a dosage of 3 mg/kg and 30 mg/kg.
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고 찰
Aspirin이 항염제로 임상에서 사용된 뒤로 많은 NSAID들이 개발되어 염증성 질환들에서 유용하게 쓰여 왔다. 그러나, 류마티스 관절염 환자들처럼 지
속적으로 NSAID를 복용해야하는 환자들은 일년에 환자 1,000명당 15명이 심각한 위장관 합병증을 경 험하게 된다.2 NSAID의 항염작용은 주로 COX-2를 억제함으로써 이루어지며 NSAID의 위장관 손상은 COX-1을 억제하여 발생한다.6,12 따라서 선택적으로 COX-2만을 억제할 수 있는 NSAID는 위장관을 손 상하지 않을 것으로 생각되어 선택적 COX-2 억제 제의 개발과 이에 대한 실험이 활발히 이루어지고 있는 실정이다.
Indomethacin은 비선택적 COX억제제로 위 손상 을 흔히 유발하는 것으로 알려진 약제이며 meloxi- cam은 최근에 개발된 선택적 COX-2 억제제이다.
이들 두 약물은 백서의 뒷발에 실험적으로 carra- geenan으로 유발시킨 부종을 감소시키는 항염작용 을 가진 약물로 경구 투여시 약물의 반감기는 indomethacin의 경우 4.6시간이며, meloxicam의 반 감기는 16시간이다.13 두 약물은 서로 다른 반감기 를 갖고 있지만, 투여 3시간 뒤에 측정한 결과 두 약물은 같은 용량에서 같은 정도의 항염작용을 가 진 것으로 알려져 있다.13
위장관 손상은 선택적 COX-2 억제제가 비선택적 COX 억제제에 비해서 적다는 보고가 많지만14,15 두 약물들의 위장관 손상은 차이가 없다는6,16 상반된 보고도 있어 아직 논란의 여지가 있다. 선택적 COX-2 억제제가 위 손상이 적다는 보고들은 대부 분은 저용량의 선택적 COX-2 억제제를 투여하는 실험에서 이러한 결과들을 보고하였다. 후자의 주장 을 편 연구자들은 선택적 COX-2 억제제가 주로 COX-2를 억제하지만 COX-1도 어느 정도 억제하는 것으로 설명하고 있다. 시험관내 연구에서 COX-2 활성을 감소시키는 적은 용량에서는 COX-1를 억제 시키지 않는다. 하지만 생체연구에서 염증을 감소시 키기 위해서는 생체연구에서 필요한 용량보다 100 배 이상의 용량이 필요하고 이런 고용량에서는 COX-1과 COX-2의 선택성도 소실되어 위장관 손상 이 감소하는 효과도 사라질 가능성이 제시된 바 있 다.6,16
본 연구에서는 meloxicam과 indomethacin을 각각 3 mg/kg의 저용량과 30 mg/kg의 고용량을 투여하여 실험하였다. 즉, carrageenin으로 흉막염을 유발한 Fig. 4. Correlation between the gastric damage score and
the serum TNF-α level after administration of NSAIDs (r=0.759; p<0.001).
Fig. 3. Serum TNF-α levels at 30 minutes and 3 hours after administration of NSAIDs.
* p<0.05 vs. control.
†p<0.05.
추교영 외 11인. Meloxicam이 위손상과 혈청 tumor necrosis factor-α에 미치는 영향 559
백서에 meloxicam 1 mg/kg과 3 mg/kg의 약물을 투 여하였을 때, 1 mg/kg는 항염효과가 없었고 3 mg/
kg 투여시에는 대조군에 비해 항염효과가 뚜렷이 있어 항염효과를 볼 수 있는 저용량을 3 mg/kg로 정하였고 시험관내 연구에서 meloxicam의 COX-2 에 대한 선택성은 COX-1에 비해 약 12배 높으므로 17 COX-2에 대한 선택성이 소실되어 위장관 손상이 발생하는지를 알아보고자 10배의 용량인 30 mg/kg 를 고용량으로 정하였다. 저자의 연구에서는 선택적 COX-2 억제제인 meloxicam이 저용량에서는 위손상 을 일으키지 않았지만, 고용량에서는 indomethacin보 다 적지만 뚜렷한 위손상을 유발하였다. 이는 선택적 COX-2 억제제를 다량으로 투여하면 위장관 손상 억 제효과가 소실된다는 이전의 보고와 일치된다.
NSAID들의 COX-1/COX-2 선택성은 약제마다 다르며 실험 동물의 종류나 약제의 용량에 따라서 도 약제에 반응하는 차이가 있기 때문에 각 약제의 위손상 정도도 다르다.13,16 사람의 경우에 indome- thacin 투여량은 하루 75-150 mg이고 meloxicam은 7.5-15 mg이다. 본 연구에서 사용된 meloxicam이 indomethacin에 비해 상대적으로 고용량인 점과 위 손상이 적은 점들을 고려한다면 기존의 비선택적 COX 억제제인 NSAID들에 비해 COX-2 억제제는 위 손상을 현저히 줄일 것으로 생각된다. 하지만 고 용량에서 위 손상을 완전히 예방하지 못하였으므로 장기적인 복용시에 위 손상이 적게 올 수 있는지에 대한 임상연구가 필요하다.
NSAID 투여로 인한 위내 PG생산의 억제는 NSAID 유발성 위 손상의 기본적인 기전으로 알려 져 있다.18 그러나, COX-1 유전자를 제거한 쥐에서 위손상이 일어나지 않는다는 점은 NSAID 투여로 인한 위 손상에 관여하는 다른 기전이 있음을 시사 하고 있다.19,20 최근 들어 NSAID 유발성 위 손상의 다른 기전으로 중성구의 역할이 강조되고 있다.
Indomethacin 투여 후 30분 내에 혈중 TNF-α가 증 가되고 위 손상이 발생되며, TNF-α의 생성과 유리 억제제인 pentoxifylline, aminophylline, thalidomide 혹은 TNF-α의 유리억제제인 PGE2와 dexametha- sone으로 전처치한 뒤 indomethacin 투여하였을 때 생리식염수로 전처치한 군에 비해서 혈중 TNF-α의
증가와 위 손상이 적었다는 보고8는 TNF-α의 증가 가 NSAID 유발성 위 손상에 중요한 역할을 한다는 것을 말한다. Indomethacin 투여 후 TNF-α의 증가 와 위 손상의 심한 정도가 선형상관관계에 있고 TNF-α의 증가와 위 손상 부위로의 호중구의 이동 정도 역시 선형상관관계에 있어 NSAID에 의한 위 손상에 중성구가 관여함을 알 수 있다.9,11 NSAID 투여 후에 위혈관 내벽에 중성구들의 부착이 증가 되고 이들 중성구가 유리산소기와 단백효소들을 유 리함으로써 위장관 손상을 일으키는데,3 혈관내벽에 부착하는 중성구의 증가는 기저혈관 내피세포에서 세포간 접합분자 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)의 발현이 증가하기 때문이며, TNF-α는 ICAM-1의 강력한 내인성 자극인자로 알려져 있 다.21 본 실험에서 NSAID에 의해 유발된 위 손상의 정도와 혈청 TNF-α 수치와는 뚜렷한 상관관계를 보였으나 위 손상 부위에 호중구의 이동 증가와 같 은 조직학적 변화는 조사하지 않았다. 추후 NSAID 투여시 발생하는 위손상에서 혈중 TNF-α의 증가와 호중구의 이동 증가의 관계에 관한 자세한 연구가 NSAID 유발성 위 손상의 병태생리를 이해하는 데 필요할 것으로 생각된다.
사람의 단핵구에서 PG는 TNF-α의 유리를 억제 하며22 indomethacin과 같은 NSAID는 PGE2에 대한 강력한 억제제이다.23 이를 고려하면 NSAID 투여가 PG 생산을 감소시키고 이로 인해 이차적으로 TNF- α의 생성이 증가하여 위 손상이 발생함을 설명할 수 있을 것으로 생각되며 향후 이에 대한 자세한 연 구가 필요하다고 하겠다.
선택적 COX-2 억제제인 meloxicam이 혈청 TNF- α에 미치는 영향은 확실히 알려져 있지 않다. 본 저 자의 실험에서는 저용량의 meloxicam 투여 후에는 TNF-α가 증가하지 않고, 고용량의 meloxicam에서 indomethacin보다 적지만 혈청 TNF-α를 상승시킨 것으로 보아 COX-1이 여러 가지 기전을 통하여 TNF-α 유리를 조절하는 것으로 생각할 수 있다.
NSAID의 COX-1/COX-2 선택성은 약제마다 다르므 로16 향후 선택적 COX-2 약제의 개발에 있어서 TNF-α유리의 정도가 위 손상의 좋은 지표가 될 것 으로 생각된다.
560 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 5, 2000
요 약
목적: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NS- AIDs)는 cyclooxygenase (COX)를 억제하여 항염작 용을 나타내는 약물로 위궤양과 같은 위장관 합병 증이 문제가 된다. 선택적 COX-2 억제제인 meloxi- cam처럼 염증반응에 관여하는 COX-2를 주로 억제 하는 약물과 비선택적 COX 억제제인 indomethacin 같이 COX-2와 위점막의 PGE2 생산을 통하여 항상 성을 유지하는 COX-1을 동시에 억제하는 약물들의 위 손상의 정도와 혈중 tumor necrosis factor alpha (TNF-α)에 미치는 영향에 관하여 조사하였다. 대상 및 방법: Sprague-Dawley계의 흰쥐 80마리를 대조 군, indomethacin 3 mg/kg, 30 mg/kg, meloxicam 3 mg/kg, 30 mg/kg 투여군의 5군으로 나누었고 각 군 마다 16마리씩 실험하였다. 각 군에서 8마리는 약물 투여 후 30분에, 나머지 8마리는 약물 투여 후 3시 간에 위 손상의 정도와 혈청 TNF-α를 측정하여 비 교하였다. 결과: 약물 투여 후 30분군에서는 indo- methacin과 meloxicam 모두 용량에 관계없이 위 손 상이나 혈중 TNF-α의 수치에는 차이가 없었다. 약 물 투여 후 3시간군에서 meloxicam 3 mg/kg을 투여 한 군은 위 손상과 TNF-α의 상승이 대조군과 차이 가 없었으며, indomethacin 3 mg/kg을 투여한 군보 다 위 손상과 TNF-α의 상승이 뚜렷하게 적었다 (p<0.05). 약물 투여 후 3시간군에서 meloxicam 30 mg/kg을 투여한 군의 위 손상과 TNF-α의 상승은 대조군보다 컸으나(p<0.05), meloxicam 30 mg/kg을 투여한 군이 indomethacin 30 mg/kg 투여군보다 TNF-α의 상승은 적었지만(p<0.05) 위 손상은 유의 한 차이가 없었다. NSAID 투여 후의 위점막의 손상 정도와 혈청 TNF-α의 증가는 밀접한 상관관계를 보였다(r=0.759; p<0.001). 결론: 선택적 COX-2 억 제제인 meloxicam은 저용량에서 비선택적 COX 억 제제에 비해 위점막 손상을 발생시키는 데 있어 비 교적 안전한 약제이나 고용량 투여시에는 위점막 손상을 일으킨다. COX 억제제 투여 후에 발생하는 위점막 손상의 정도는 혈중 TNF-α의 수치와 밀접 한 상관관계를 갖는다.
색인단어: Indomethacin, Meloxicam, COX-2 inhibi- tor, 위 손상, TNF-α
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