한국 여성의 정상 단태 임신에 있어서 임신중기 양수 내 alpha-fetoprotein의 정상범위
아주대학교 의과대학 산부인과학교실
Department of Obstetrics and Gynecology, Ajou University School of medicine, Suwon, Korea
Objective: To determine normal range of amniotic fluid alpha-fetoprotein (AFAFP) in midtrimester singleton Korean pregnant women whose pregnancy and neonatal outcomes were uneventful.
Methods: AFAFP levels were measured in midtrimester pregnancy during amniocentesis from May 1995 to September 2006 at tertiary referral center. Normal ranges were obtained from 954 singleton pregnancies in which pregnancy and neonatal outcomes were normal.
Results: Median values of AFAFP in midtrimester pregnancy were 15,800 ng/mL, 13,903.9 ng/mL, 11,408.7 ng/mL, 9,690.1 ng/mL, 6,923.4 ng/mL, 6,330.0 ng/mL, 5,295.3 ng/mL, 4,421.2 ng/mL, 3,162.5 ng/mL at 16 week, 17 week, 18 week, 19 week, 20 week, 21 week, 22 week, 23 week, and 24 week.
Conclusion: The normal range of AFAFP level in each gestational week in Korean women could be a good reference for prenatal diagnosis of various disorders.
Key Words: Amniotic fluid alpha-fetoprotein (AFAFP), midtrimester, normal range, singleton pregnancy, Korean women
서 론
Alpha-fetoprotein (AFP)은 임신초기에는 태아의 난황 낭 (yolk sac)에서 후기에는 위장관계와 간에서 주로 합성 되는 당 단백으로1,2 태아의 혈청 내에서 순환되다가 태아
의 소변과 양수로 분비된다. 그 기능은 아직 명확하게 밝혀 져 있지 않으나 주요 태아 혈청 단백질로 양수와 혈청 내 농도가 13주까지 꾸준히 증가되다 이후 빠르게 소실된다.
1972년 Brock & Sutcliffe에 의해 무뇌아 및 이분척추 태 아 임신의 양수 내 AFP의 증가가 알려진 이후,3 신경관 결 손증의 산전 진단법으로 양수 내 AFP의 측정이 이용되기 시작하였고, 신경관 결손증 이외에도 복벽결손증, 식도 혹 은 십이지장의 소화기 폐쇄, 선천성 신증, 자궁 내 태아사 망, 태아곤란증에서도 양수 내 AFP이 증가되는 것으로 알
Fig. 1. The subject of study
IUGR: Intrauterine growth restriction, PROM: Premature rupture of membranes, IUFD: Intrauterine fetal death
려져 있다.4,5 또한 산모 혈청 AFP를 측정함으로써 다운증 후군과6 같은 염색체의 수적 이상을 진단하는 산전 검사로 도 활발히 이용되고 있다. 이러한 질병의 진단을 위해서는 정상 범위에 대한 기준 설정이 중요하나 이것은 인종, 측정 방법, 측정 기기 등에 따라 달라질 수 있으므로 정상 범위 의 설정이 가장 중요하다. 따라서 저자들은 정상 단태 임신 에서 아주대학교병원에서 측정한 임신중기 양수 내 AFP의 정상 범위를 확인하고자 하였다.
연구 대상 및 방법
1. 연구 대상
1995년 5월부터 2006년 9월까지 아주대학교병원 산부 인과에 산전진찰을 위해 내원한 임신 중기 (16~24주) 임신 부를 대상으로 검사하였다. 대상군은 동반 기형이 없이 임 신중 및 분만시 정상 경과를 보인 내외과적 질환이 없는 임 신부로 하였다. 임신 주수의 산정은 초음파검사와 월경력 으로 임신 주수를 결정하였고 초음파검사 크기와 월경력에 의한 임신 주수의 차이가 1주 이내인 경우만 채택하였다.
양수검사는 총 2298예에서 시행하였으며 이중 추적이 되 지 않아 임신 경과를 알 수 없었던 945예와 대상군으로 부 적절하였던 399예 (조산: 65예, 염색체 이상 및 기형: 91
예, 당뇨: 11예, 자간전증: 48예, 자궁 내 발육지연: 37예, 조기 양막파수: 34예, 자궁내태아사망: 8예, 다태임신: 59 예, 양수검사 주수가 16주 미만이거나 25주 이상: 46예)를 제외하고 본원에서 분만하였거나 본원에서 분만하지 않은 경우는 임산부 및 분만병원을 대상으로 전화 설문조사를 실시하여 임신 경과 및 결과가 정상임이 확인된 954예를 대상으로 하였다 (Fig. 1).
2. 연구방법
모든 산모에서 병력 청취 및 이학적 검사를 시행하였으 며, 본원에서 초음파 유도하에 22 게이즈 척추침으로 경복 부 양수 천자술을 통해 양수를 채취하였고, 채취된 양수는 원심분리 후 상층액을 이용하여, microparticle enzyme immunoassay (MEIA) 방법으로 정량검사를 실시하였다.
3. 통계분석
본 연구에서는 SSPS (Statistical Package for the So- cial Science, version 11.0)를 이용하여 대상군의 평균 연 령, 출산력, 각 임신 주수에서 AFAFP의 중앙값 (median) 을 산출하였다.
Table 1. Indications of genetic amniocentesis
Indications for amniocentesis 954
Abnormal triple marker test 407
Advanced maternal age (≥35 yr) 356
Ultrasonographic abnormalities 108
Previous history of congenital anomaly or chromosomal abnormality 68
Family history of genetic disorder 9
Wanted 6
Ultrasonographic abnormalities: 맥락막총 낭종 56예, 경계성 뇌실확장증 11예, 경부투명대 증가 26예, 경증 수신증 10예, 단일제대동맥 3예, 작은위장음영 2예
Table 2. Concentrations of amniotic fluid AFP during midtrimester (ng/ml)
GA N Range Median 0.4 MoM 2.0 MoM 2.5 MoM 3.0 MoM 3.5 MoM 4.0 M0M
16 109 7872.9~35350.0 15,800.0 6,320.0 31,600.0 39,500.0 47,400.0 55,300.0 63,200.0 17 246 5400.0~31400.6 13,903.9 5,561.6 27,807.8 34,759.8 41,711.7 48,663.7 55,615.6 18 241 4940.0~34084.0 11,408.7 4,563.5 22,817.4 28,521.8 34,226.1 39,930.5 45,634.8 19 147 4353.0~30442.0 9,690.1 3,876.0 19,380.1 24,225.1 29,070.2 33,915.2 38,760.2 20 91 2689.0~33943.0 9,623.4 2,769.4 13,846.8 17,308.5 20,770.2 24,231.9 27,693.6 21 58 3362.0~27442.0 6,330.0 2,532.0 12,660.0 15,825.0 18,990.0 22,155.0 25,320.0 22 40 2330.0~11020.0 5,295.3 2,118.1 10,590.5 13,238.1 15,885.8 18,533.4 21,181.0 23 14 3168.4~6884.3 4,421.2 1,768.5 8,842.3 11,052.9 13,263.5 15,474.0 17,684.6 24 8 1998.0~4294.0 3,162.5 1,265.0 6,325.0 7,906.3 9,487.5 11,068.8 12,650.0 Total 954
결 과
임신 중기 양수천자의 적응증은 triple test상 이상소견 을 보인 경우가 406예, 35세 이상의 고령 산모 356예, 초 음파상 이상소견을 보인 108예 (맥락막총 낭종 56예, 경계 성 뇌실확장증 11예, 경부투명대 증가 26예, 경증 수신증 10예, 단일제대동맥 3예, 작은위장음영 2예), 과거 기형아 분만력 68예이었다. 연구 대상군의 연령은 20세에서 45세 까지 평균 33.04±4.73세였고 출산력은 0에서 4까지로 0:
339 (35.5%), 1:443 (46.5%), 2:149 (15.6%), 3:21 (2.2%), 4:2 (0.2%)였다. 임신 중기의 임신 주수에 따른 양수 내 AFP의 중앙값은 임신 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21 주, 22주, 23주, 24주에서 15,800.0 ng/mL, 13,903.9 ng/mL, 11,408.7 ng/mL, 9,690.1 ng/mL, 6,923.4 ng/
mL, 6,330.0 ng/mL, 5,295.3 ng/mL, 4,421.2 ng/mL, 3,162.5 ng/mL였다 (Table 2). 주수에 따른 중앙값과
MoM값의 변화양상은 Fig. 2.와 같다. 임신 중기의 정상 AFAFP 값은 임신 주수가 증가함에 따라 감소하는 양상을 보였다.
고 찰
AFP은 임신 초기에는 난황에서 생성되고 후에는 태아 간에서 주로 생성되며 위장관에서도 소량이 생성되는 당단 백질의 한 가지로1,2 혈중 AFP는 임신 6주 태아혈액 내에 존재하기 시작하여 급격히 증가 임신 초기 말에 최고치에 도달하게 되며 이후 임신 중기 말까지 그 농도는 감소하게 된다. 임신 중기 양수 내 AFP는 혈액 내 AFP의 약 1/100~1/200 정도이고, 태아혈중 AFP 감소와 동일하게 변한다. AFAFP는 태아의 소변으로 배설되는 AFP과 양수 의 양과 상관관계가 있으며 결국 정상임신 AFAFP는 태아 혈청 AFP과 비슷하게 임신 12~14주에 최고치에 달하며 그
0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 3 0 0 0 0 4 0 0 0 0 5 0 0 0 0 6 0 0 0 0 7 0 0 0 0
1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4
G A
ng/ml
me dia n 0 .4 M o M 2 .0 M o M 2 .5 M o M 3 .0 M o M 3 .5 M o M 4 .0 M o M
Fig. 2. Amniotic fluid AFP concentrations according to each gestational week
후 매주 10%씩 감소된다.
1972년 Brock과 Sutcliffe가 신경관 결손을 가진 태아의 양수에서 AFP가 증가되어 있음을 처음 보고한3 이래로 AFP은 기형의 산전 진단에 유용한 표지물질로 널리 이용 되어져 왔다. 비정상 임신에서 AFAFP이 증가되는 원인으 로는 태아 혈청이나 뇌척수액의 누출, 태아 혈관의 노출, 태아의 단백뇨, 태아가 삼킨 양수를 대사 시키지 못할 때 등이 제시되고 있다.7 따라서 산모에서 무뇌증이나 이분척 추증 외에도 제탈장, 십이지장 폐쇄,8 선천성 신증, 천미골 기형종,4,5 태아 곤란증,9 자궁내 태아사망10 등에서도 AFAFP의 증가가 보고되고 있고, 원인이 밝혀지지 않은 AFAFP의 증가는 태아발육지연, 사산, 조기분만, 특히 임 신중독증 등과 같은 임신 결과와도 밀접한 연관이 있다고 하였다.11 또한 터너증후군에서는 동반된 cystic hygroma 에 의해 AFAFP이 증가되는 반면,1 다운증후군에서는 감소 하는 소견을 보인다.8 최근에는 초음파 기기의 발달로 신경 관 결손증의 진단에 있어 초음파가 가까운 장래에 AFAFP 를 대체할 수 있으리라는 예측이 나오고 있으나,12 이는 아 직 요원하며 AFAFP은 신경관 결손증 뿐만 아니라 다른 기 형의 진단에 유용하게 사용될 수 있으므로 AFAFP의 진단 도구로서의 유용성은 아직 확고한 상태라 할 수 있다. 따라 서 임신중기 양수천자 시 반드시 AFAFP 치를 측정하여 정 상 여부를 확인하여야 한다.
태아혈액, 양수 및 산모 혈청 내 AFP치의 관계는 아직 확실히 밝혀져 있지 않으나 산모 혈청 내 AFP (MSAFP)은 태아의 AFP이 직접 태반을 통하여 전달되거나 AFAFP이 태막을 통하여 모체 혈액 내로 이동되는 것으로13 AFAFP 이 높은 수치일 때 산모 혈청에서도 높게 발견됨으로 덜 침 습적 검사인 MSAFP의 측정은 AFAFP보다 선별검사로 쉽 게 이용 가능하다. 그러나 임신 중기에 MSAFP이 반드시 AFAFP 수치를 반영하지는 않으므로, MSAFP 값이 감소하 거나 증가한경우 AFAFP 값을 예측할 수는 없으며 양수검 사를 통한 AFAFP 측정이 필요하다.14
영국 공동연구팀의 보고에 의하면 양수 내 AFP 측정에 있어서 임신 주수별로 일정한 위양성률을 유지하기 위해서 는 임신 주수가 진행할수록 양수 내 AFP 농도의 정상 상한 치를 높이는 것이 필요하며, AFAFP의 정상 상한치를 임신 16~18주에 3.0 MoM, 임신 19~21주에 3.5 MoM, 임신 22~24주에 4.0 MoM으로 조정함으로써 위양성률을 0.7~
1.5%로 유지할 수 있었다고 하였다. 따라서 본 연구에서도 이에 따라 정상 상한치를 설정하였으며 정상 하한치는 0.4 MoM으로 설정하였다.15 정상범위를 설정하는 다른 방법으 로는 임신주수에 상관없이 평균±표준편차를 사용하기도 하며, 중앙값으로부터 MoM을 이용하여 2.5 MoM 이하에 서 0.4 MoM 이상으로 하는 방법도 이용되고 있다.
정상임신에서의 임신 중기 양수 내 AFP수치에 관한 연
Table 3. Comparison of AFAFP levels (ng/ml) in midtrimester pregnancy in the Korean literature.
Study 오보훈 외 (1996)16 (N=608)
문정빈 외 (2000)18 (N=640)
김종인 외 (1998)16
(N=780) 본 증례 (N=954)
GA Median Cut-off
value Median Cut-off
value Median Cut-off
value Median Cut-off value
16 12,257 36,771 12,900 38,700 16,563 49,690 15,800 47,400
17 11,382 34,146 11,150 33,450 14,368 43,105 13,904 41,712
18 9,850 29,550 9,430 28,290 12,576 37,728 11,409 34,226
19 8,033 28,116 8,019 28,067 9,916 34,708 9,690 33,915
20 6,490 22,715 6,800 23,800 8,544 29,906 6,923 24,232
21 5,883 20,591 5,850 20,475 8,525 29,837 6,330 22,155
22 5,610 22,,440 5,750 23,000 7,005 28,023 5,295 21,181
23 4,092 16,368 5,210 20,840 6,588 26,353 4,421 17,685
24 4,952 19,808 3,420 13,680 6,433 25,732 3,163 12,650
Cut-off value: 본 논문에서는 16~18주에는 3.0 MoM, 19~21주에는 3.5 MoM, 21~24주에는 4.0 MoM을 cut-off value로 설정하였다.
구는 국내에서도 몇 차례 보고되어 왔다. 오보훈 등 (1996) 은16 정상 임신 15주에서 27주 사이의 양수 내 AFP의 중앙 값을 16주에 12,257 ng/ml, 17주에 11,382 ng/ml, 18주에 9,650 ng/ml, 19주에 8,033 ng/ml, 20주에 6,490 ng/ml, 21주에 5,883 ng/ml, 22주에 5,610 ng/ml, 23주에 4,092 ng/ml, 24주에 4,952 ng/ml로 보고하였고, 김종인 등 (1998)은17 16주부터 24주까지 각각 16,563.5 ng/ml, 14,368.6 ng/ml, 12,576.3 ng/ml, 9,916.8 ng/ml, 8,544.8 ng/ml, 8,525.0 ng/ml, 7,005.8 ng/ml, 6,588.4 ng/ml, 6,433.1 ng/ml로, 문정빈 등 (2000)18은 16주부터 24주까 지 12,900 ng/ml, 11,150 ng/ml, 9,430 ng/ml, 8,019 ng/ml, 6,800 ng/ml, 5,850 ng/ml, 5,750 ng/ml, 5,210 ng/ml, 3,420 ng/ml로 보고하였다. 오보훈 등의 연구와 문정빈 등의 연구에서는 방사면역법 (radioimmunoassay, RIA)을 사용하였으며,16,18 김종인 등의 연구에서는 micro- particle enzyme immunoassay (MEIA)방법을 사용하 였다.17 본 연구에서는 김종인 등이 사용한 방법과 같은 microparticle enzyme immunoassay방법을 사용하였다.
본 연구 결과도 국내 타 연구와 유사하게 임신 주수가 증가 할수록 양수 내 AFP의 양이 감소하는 결과를 보였으며, 같 은 MEIA방법을 사용한 김종인 등의 연구와 비교하였을 때
16~19주까지는 측정치가 유사하게 감소하는 결과를 나타 내었으나 20~24주의 결과에서는 김종인 등이 보고한 결과 보다 양수내 AFP의 감소가 더욱 급격하게 나타났다 (Table 3). 양수 내 AFP측정의 문제점은 드물게 양수천자 시 태아혈액 또는 모성 혈액에 오염된 경우 위 양성의 결과 가 나오게 되는 점이다. 태아 혈액으로 오염된 양수는 acetylcholinesterase (AChE) 정성검사를 동시에 시행하 면 위 양성의 가능성을 감소시킬 뿐 아니라 태아 개방성 신 경관 결손증의 존재 시 생화학적으로 확진 할 수도 있어 보 강검사로 이용될 수 있고 때로는 드물게 태아 혈색소 검사 를 시행하기도 한다.10 최근에는 초음파 기술의 발달로 고 위험 산모에서 초음파만으로도 다양한 기형을 진단할 수 있으며 신경관 결손의 경우 민감도 97%, 특이도 100%의 높은 진단률을 보이는 것으로 알려져 있다.19 따라서 AFAFP의 측정과 함께 초음파 검사를 시행함으로써 기형 아 산전진단의 정확성을 증가시킬 수 있으며 양수천자 시 태아혈액에 오염된 경우 보조적으로 양수 내 acetyl- cholinesterase (AChE) 검사를 고려해볼 수 있다.20
향후 더 많은 대상군에서 연구가 필요하겠지만 본 연구 가 한국여성의 정상 단태 임신에 있어서 임신 중기 양수 AFP 검사의 결과 해석에 도움이 될 수 있으리라 생각한다.
참고문헌
오보훈 정순자 신현태 임신 중기 임산부 에서 양수내 측정치 대한산부회지
김종인 전효진 김택훈 임신 중기 양수내 치 대한산부회지
문정빈 전종관 임준희 오수영 김미하 이 용희 등 한국인 산모에서 임신중기 양수내
치의 정상 범위 대한산부회 지
