호르몬요법에서의 논쟁점 및 향후 방향

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서 론

호르몬 요법은 과거 십수년 간 폐경여성의 건강과 삶의 질 향상을 위한 최선의 ‘add-back’ 요법으로 사용 되어 왔다.

폐경은 점차로 난소부전에 의한 내분비질환의 개념으로 받아들여졌고, 이에 따라 결핍된 여성호르몬을 보충함으로써 폐경 후의 불편스러운 증상과 질환들을 소실 및 완화시키는 것이 더욱 자연스럽고 당연한 과정으로 생각되었다. 모든 폐경여성은 특별한 금기증이 없는 한, 예방적 호르몬 요법의 사용을 권고 받았 으며 호르몬 요법은 소위 보편적인 처방으로 인식되었다.

호르몬 요법은 폐경 초기의 혈관 운동성 증상과 정신적․심리적 증상을 소실 또는 완화시키며 비뇨생식 기 및 피부의 위축을 예방하고, 골과 심혈관계를 보호하는 것으로 밝혀졌다. 또한 치매, 대장-직장암, 구강건 강, 골 관절염 및 안질환 등에 대해 유익한 효과가 있음이 차례로 밝혀졌다. 따라서 호르몬 요법의 여부가 폐경여성의 건강을 좌우하는 최대의 영향인자로 인식되어 왔다.

미국의 경우 약 38%의 폐경여성이 호르몬 대체요법을 사용하며, 우리나라의 경우도 초기 폐경여성의 24%가 사용경험이 있고 11%는 현재 사용하는 것으로 보고되었다.

그러나 동시에 호르몬 요법을 장기간 사용 시 부작용과 위험성의 우려와 논란이 있어왔다. 최근 미국에서 발표된 호르몬 요법에 대한 연구결과는 호르몬 요법에 대한 과거 수십 년간의 인식을 근본적으로 뒤흔드는 커다란 사건으로, 아직까지도 그 결과에 대한 해석과 이에 대한 대처방안에 대해 명확한 결론에 이르지 못한 상태이다.

여성 건강에 대한 주도적 연구(WHI) - 에스트로겐-프로게스토겐 복합 요법과 에스트로겐 단독요법의 조기 종결

‘여성건강에 대한 주도적 연구(Women’s Health Initiative, WHI)’는 미국 국립보건원(NIH)의 후원 하에 미국 40개의 임상연구소가 참여하는 대규모의 연구이다. WHI 연구는 세 가지의 연구, 즉 1) 저지방복용, 2) 칼슘 과 vitamin D의 부가적 투여, 3) 호르몬 투여의 연구로 구성되어 있다.

이 중 호르몬 요법에 대한 연구는 약 37만 3천명의 폐경 여성을 스크린하여 이 중 16,608명의 자궁이 있는 폐경 여성은 에스트로겐-프로게스토겐 복합 요법을, 10,739명의 자궁 적출 여성은 에스트로겐 단독 요법을 시행하여 2005년 3월까지 8.5년간 추적 관찰을 하도록 예정되어 있었다.

WHI의 호르몬 요법 연구의 목적은 폐경 여성에서 호르몬제를 사용 시 발생하는 위험성과 유익성을 평가

WHI 이후의 여성 호르몬 치료 경향

박 형 무

중앙대학교 의과대학 용산병원 산부인과

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해 보는데 있으며, 그 일차적 유효성 평가는 관상동맥질환의 위험성의 평가, 일차적 안정성 평가는 침윤성 유방암의 위험도의 평가에 있으며 이차적 평가는 대퇴골절을 포함한 골절의 위험성을 평가하는 데 있다.

2002년 7월에 조기 종결된 에스트로겐-프로게스토겐 복합 투여 연구(EPT)는 5.2년 간의 투여 기간동안 유방암의 위험성이 증가하고, 또한 관상동맥질환, 졸중, 혈전의 위험성이 증가함으로서, 골절과 직장대장암 의 감소의 유익성을 상회한다고 하여 조기 종결되었다.

본 연구결과에 의하면 주요질환의 상대 위험도는 관상동맥 질환: 1.29, 유방암: 1.26, 졸중: 1.41, 폐색전증:

2.13, 대장암: 0.63, 자궁내막암: 0.83, 대퇴골절: 0.66, 다른 원인에 의한 사망: 0.92이었다. 전반적인 위험도를 보면 심혈관 질환은 1.22, 전체 암은 1.03, 골절은 0.76, 총 사망률 0.98 그리고 global index는 1.15이었다.

에스트로겐과 프로게스틴 호르몬 보충요법을 시행한 군에서의 상대적 위험도를 절대적 위험도로 환산하 면(/10,000인/년당) 주요관상동맥 질환은 7명, 졸중은 8명, 폐색전증은 8명, 침윤성 유방암은 8명이 증가한 반면 대장암은 6명, 대퇴골절은 5명이 감소하였다.

이후 차례로 보고된 일련의 WHI EPT arm의 subgroup analysis의 결과에서는 E-P 복합요법이 삶의 질을 향상시키지 못하며, WHI의 부차적인 연구인 WHI Memory study에서는 인지기능을 향상시키지 못하고 경증 인지장애(MCI)를 예방하지 못하며 치매는 2배 증가시키는 것으로 보고되어, 기존의 호르몬 요법에 대한 유익성을 다시 생각해보게 하는 계기가 되었다. 이러한 WHI의 연구결과는 호르몬 요법에 커다란 영향을 미쳐, 2003년 미국의 경우 전년도에 비해 호르몬 사용은 38%가 감소하여 1995년의 호르몬 사용 수준을 유지하고 있는 것으로 보고되고 있다.

또한 조기 종결된 에스트로겐 단독 요법 연구에서는 약 6.8년간 추적 관찰하는 동안 심장병의 위험성은 EPT의 증가된 연구결과와 달리 증가나 감소하지 않았으며 졸중의 위험성은 PT사용 시와 비슷한 정도로 유의하게 증가하였다. 즉 39%의 유의한 증가를 보여 연간 10,000명의 여성이 에스트로겐을 사용 시 12명이 더 증가하였다. 유방암의 위험성은 증가하지 않았으나 대퇴골절의 위험성은 감소하였다. 즉 39%의 유의한 감소를 보여 연간 10,000명이 에스트로겐을 사용 시 6명에서 대퇴골절의 감소가 나타났다. WHI의 substudy 로 진행되었던 WHIMS의 연구결과는 estrogen 단독 투여군에서 EPT와 마찬가지로 치매와 경증 인지기능 손상(mild cognitive impairment)의 위험성이 증가하는 경향을 보였다고 발표하였다.

미국 식약청(US FDA) 견해

1. 새로운 라벨링의 사용

2003년 1월 8일 미국 식약청은 폐경여성에서 사용되는 에스트로겐과 에스트로겐-프로게스토겐 복합제제 에 대한 새로운 라벨의 사용을 허락하였다. 라벨의 개정은 2002에 발표된 WHI의 자료에 기초를 두고 있다.

식약청이 허락한 새로운 라벨은 수정된 적응증과 금기증과 함께 새로운 사각 테두리 경고문(boxed warning) 이 삽입되어, 가장 높은 수준의 경고를 함유함으로서 호르몬을 사용 시 심근경색 졸중 그리고 유방암의 위험성이 증가된다는 사실을 강조하였다. 경고는 이러한 제품들이 심혈관 질환의 예방을 위해 그 사용이 허가되지 않았음을 또한 강조하고 있다.

2. 개정된 적응증

1) 폐경과 관련된 중등증, 중증의 혈관운동성 증상들의 치료.

2) 폐경과 관련된 중등증-중증의 외음부와 질 위축(건조감과 자극)의 치료

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이러한 제제들이 외음부와 질 위축증상의 치료만을 목적으로 처방될 때 국소적인 질제제를 고려해야 한다.

3) 폐경 후 골다공증의 예방

이러한 제제들이 폐경 후 골다공증의 예방만을 목적으로 처방될 때 이미 허가된 비-에스트로겐 치료가 조심스럽게 고려되어야 한다. 그리고 에스트로겐이나 에스트로겐-프로게스토겐 복합제제는 골다공증의 유 의한 위험성이 이 약의 사용 시 위험성을 상회하는 폐경여성에 한해 고려되어야 한다.

3. 개정된 금기증

1) 임신 혹은 임신이 의심되는 경우 2) 진단되지 않는 비정상 질출혈

3) 유방암 혹은 유방암이 의심되거나, 유방암의 병력

4) 에스트로겐 의존성 종양 혹은 에스트로겐 의존성 종양이 의심되는 경우 5) 활동성 심부정맥혈전, 폐색전 혹은 이러한 병력

6) 활동성 혹은 최근의 혈전 색전증(중풍 혹은 심근경색) 7) 약에 대한 과민성

호르몬요법에서의 논쟁점 및 향후 방향

1. 심혈관질환 예방 및 치료의 관점

에스트로겐은 생식 호르몬일 뿐 아니라 강력한 심혈관작용물질이라는 사실이 증명됨으로서 에스트로겐 의 심혈관계에 대한 역할이 크게 주목을 받고 있다. 즉, 폐경 전 난소기능의 존재에 의한 내인성 에스트로겐 과 폐경 후 외인성 에스트로겐이 심혈관질환의 예방에 중요한 역할을 함이 입증되어 왔다.

일반적으로 젊은 여성은 같은 연령의 남성에 비해 심혈관질환이 적다. 그러나 폐경의 시작과 더불어 심혈 관질환의 발생 위험성은 증가되며, 내인성 에스트로겐에 보다 오래 노출될수록 심혈관 보호효과는 더욱 커진다.

폐경 후 에스트로겐 요법은 관상동맥질환의 위험성을 30∼50% 감소시켰다. 에스트로겐의 이러한 심혈관 보호 작용은 관상동맥질환을 가진 여성에서 더욱 강하게 나타나며 에스트로겐에 프로게스토겐을 병합 시 에도 동일하게 유익한 심혈관 효과가 나타났다.

그러나 Heart & Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)를 시작으로 호르몬요법에 의한 심혈관질환의 예방효과를 관찰한 대부분의 무작위 대조연구에서는 그 예방효과를 증명하는 데 실패하였다. 기존의 관상 동맥질환을 가진 여성에서 호르몬요법은 관상동맥질환의 위험성을 감소시키지 못하며, 관상동맥질환의 진 행을 지연시키지 못하였다. 호르몬요법의 심혈관질환에 대한 이차적 예방 효과에 대해서는 대부분의 학자 들이 부정적인 견해에 동의하고 있는 듯하다.

그러나 일차적 예방의 관점에 대해서는 아직도 논란이 계속되고 있다. 일차적 예방효과를 관찰한 대표적 무작위연구인 WHI에서도 예방효과를 증명하지 못하였고, 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법 시에는 오히 려 관상동맥질환의 위험성은 29% 유의한 증가를 보였다. 그러나 5.6년간 추척 후 개정된 연구결과와 에스트 로겐 단독요법 시에는 유의한 증가를 보이지 않음으로서 호르몬요법의 심혈관 질환에 대한 WHI 초기의 결론은 도전을 받고 있는 듯하다.

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더욱이 이 연구는 대상군이 높은 빈도의 심혈관 위험 인자를 가진 무증상 고령 여성이며, 연구 진행 시 높은 탈락률과 비맹검률로 인한 선택 편견(selection bias), 단일제제의 사용 등으로 인해 많은 제한점을 보였 다. 특히 심혈관 질환의 관점에서 볼 때, WHI는 일차적 예방 효과라기보다는 이차적 예방 효과에 대한 연구에 가까운, 혹은 적어도 일/이차적 예방 효과가 혼합된 연구 결과라는 의견이 제시되고 있다.

이러한 많은 문제점에도 불구하고 미국식약청은 이 연구를 근거로 하여 에스트로겐 단독 혹은 프로게스 토겐과의 복합요법을 심질환의 예방을 위해서는 사용하지 않도록 권고하고 있다.

비록 에스트로겐이 심혈관 질환의 이차적 예방을 위한 유익한 효과는 기대할 수는 없으나, 주 폐경 혹은 초기 폐경 여성에서는 심혈관 질환에 대한 예방효과를 기대할 수 있을 것으로 추정되고 있다. 이 시기의 여성을 대상으로 한 무작위 연구 결과가 현재로서는 없으나, 동물 실험 연구, 관찰적 연구, 그리고 WHI의 아군(subgroup) 분석 연구에서 이러한 결론을 추정할 수 있다.

원숭이를 이용한 연구에 의하면 수술적 폐경을 유발한 후 즉시 호르몬 요법을 시작하여 34개월간 투여 시-이는 인간의 9년에 해당하는 치료기간인데, 관동맥 죽상경화의 진행이 70% 억제되었으며 이러한 죽상동 맥의 억제효과의 1/4은 지질과 지단백의 유익한 효과에 의해 그리고 3/4은 관동맥에 대한 직접적 효과에 기인하였다.

인간의 연구에서도 초기 호르몬의 사용 시 동물연구에서와 유사한 결과가 관찰되었다. 즉 주폐경 여성에 2년간 에스트로겐을 사용 시, 내피-중막 두께의 진행이 억제되는 경향을 보였다. EPAT의 연구에서는 심혈 관 질환이 없는 폐경 여성에서 2년간의 에스트로겐요법시 죽상동맥경화의 진행이 보다 서서히 진행되었다.

또한 폐경 가까운 시점에서 호르몬 사용을 시작하고 평균 9년을 사용한 폐경 여성에서 관동맥 석회화의 감소는 호르몬의 사용기간과 유의한 상관 관계를 보였다. 이러한 소견들은 관동맥 죽상경화가 호르몬 요법 에 의해 예방될 수 있음을 보여주는 소견들이며 에스트로겐의 심혈관에 대한 유익한 효과가 죽상동맥경화 의 초기 시기에 나타날 수 있음을 추정케 한다.

WHI 연구 결과를 대상군의 나이와 폐경 기간에 따라 분석하여 보면 복합호르몬요법에서는 폐경 후 20년 이상군에서만이 관동맥질환의 위험성이 유의하게 증가하였으며, 초기 폐경 여성에서는 위약군과 차이를 보이지 않았다. 또한 에스트로겐 단독 투여군에서는 관동맥 질환의 위험도가 50∼59세에서는 0.56 (95%

유의수준 0.30∼1.03)으로 비록 유의성은 없으나 감소를 보였으며 60∼69세에서는 0.92, 70∼79세에서는 1.04로 나이의 증가에 따라 그 위험도가 증가하는 경향을 보였다. 즉 초기 폐경 여성에서는 유익한 효과를 보이나, 폐경 수년 후 호르몬 요법을 사용하기 시작하면 이러한 유익성은 소실되며 오히려 나쁜 효과를 나타낼 수 있다는 것이다. 이는 호르몬 요법에 의한 심혈관 질환의 위험성의 감소는 투여 시점과 연관성을 보여, 소위 치료 효과가 기대되는 시기가 존재한다는 “window of therapeutic opportunity” 가설이 제시되고 있다.

동물실험에서 밝혀진 바로는 에스트로겐은 죽상동맥 경화의 초기 과정 즉, 단핵구의 모집, LDL의 결합, 축적 그리고 산화, 혈관 평활근 증식의 억제 등에는 유익한 효과를 보이나, 죽상동맥경화판이 형성된 다음 에는 오히려 심혈관형성, 경화판의 출혈, 괴사와 석회화 그리고 염증성 반응과 내피기능의 소실 및 혈관 경축을 야기함으로서 죽상동맥경화의 후기과정에서는 오히려 해로운 효과를 보여 임상적 이벤트를 초래하 게 된다. 따라서 폐경 초기 여성에서는 심혈관에 대한 장기간의 유익한 효과가 기대되나, 폐경이 진행된 보다 고령의 여성에서는 심혈관의 유익성을 기대할 수 없을 것이다.

금년에 40∼55세의 건강한 폐경 여성 900명을 대상으로 Kornos Early Estrogen Preventions Study (KEEPS)가 시작되어 향후 5년간에 거쳐 연구가 진행됨으로서 폐경 초기 시 호르몬 요법이 심혈관에 유익성을 보일 것이라는 가설의 진실성 여부를 증명될 것이다.

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2. 인지기능 및 치매의 관점

많은 관찰적 연구에 의하면 호르몬요법은 인지 기능을 향상시키며 따라서 치매를 예방하거나, 지연시킬 수 있다고 보고하였다. 이에 반해 WHI Memory Study (WHIMS)에서는 고령의 여성에서 호르몬 요법을 사용 시 치매의 위험성이 증가하거나 증가하는 경향을 보였다.

WIH의 부속적 연구인 WHI Memory Study (WHIMS)는 치매가 없는 65세 이상의 여성 총 7479명을 대상으 로 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법 혹은 자궁적출 여성에는 에스트로겐 단독요법을 시행하여 인지기 능, 치매와 경증인지기능장애의 위험성에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.

이 연구는 WHI 연구가 조기 종결됨에 따라 자동적으로 조기 종결되었는데 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법은 평균 4.2년간의 추적기간 동안 인지기능의 향상과 경증인지장애의 예방이 관찰되지 않았으며 치매의 위험성은 두 배의 유의한 증가를 보였다(Table 1).

WHIMS의 에스트로겐 단독 요법 연구에서도 5.4년간의 추적 시 인지기능의 향상이 관찰되지 않았고, 경증인지장애와 치매의 위험성이 증가하는 경향은 보였으나, 유의하지는 않았다. 따라서 65세 이상의 고령 여성에서는 치매나 인지기능의 저하를 예방하기 위해 호르몬요법을 사용하는 것은 권고되지 않고 있다.

이와 같이 관찰적 연구와 무작위 대조 연구는 중추신경계에 대한 호르몬의 효능에 대해 서로 매우 상이한 연구 결과를 보고하고 있다. 이러한 이유의 하나로서 호르몬 사용의 시작 시점이 중요한 인자라는 “critical window hypothesis”의 견해가 강력한 지지를 받고 있다. 즉 폐경 초기에 호르몬 요법을 시작 시 보호 효과를 기대할 수 있으나, 이 시기를 지난 폐경 후기에는 호르몬 요법을 하더라도 보호 효과가 없으며 실제로는 오히려 그 위험성을 유의하게 증가시킬 수 있다는 견해이다.

이러한 증거들로서는 Cache County Study에서 고령의 여성을 대상으로 치매의 위험성을 관찰 시 과거 호르 몬 사용자에서는 그 위험성이 호르몬 사용기간에 비례하여 유의하게 감소하나, 현 사용자에서는 10년 이상 의 장기간을 사용하지 않으면 그 위험성의 감소가 관찰되지 않음으로서 호르몬 치료의 시작 시점의 중요성 이 관찰되었다.

최근 PERF Study에서도 폐경 초기 2∼3년간의 단기간의 호르몬 투여 시에도, 5∼15년 후의 인지 기능 손상의 위험성을 64% 유의하게 감소시킴으로서 장기간/현사용자와 비슷한 유익성을 보였다. 이는 폐경 초기의 단기간 호르몬 요법이 인지 기능에 대해 장기간 보호 효과를 나타낼 수 있음을 처음으로 명백히 증명하고 있다.

WHI 연구는 이러한 관점에서 볼 때 나이에 따른 효과(age effect)를 연구하기에는 미흡한 제한점을 가지고 있으므로 WHI의 연구 결과를 젊은 폐경 여성에게 일률적으로 적용할 수는 없을 것으로 사료된다. 인지 기능에 대한 호르몬의 효과는 향후 WHIMS의 부속 연구인 WISCA (Women’s Health Initiative Study에 Cognitive

Table 1. WHI Memory Study의 상대적 위험도(risk of cognitive impairment & dementia in WHI Memory Study)

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에스트로겐 단독요법 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

위험도 95%CI 위험도 95%CI

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경증인지장애 1.34 0.95∼1.89 1.07 0.74∼1.55

치매 1.49 0.83∼2.66 2.05 1.21∼3.84

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aging)의 6년간의 연구 결과에 의해 좀 더 명확히 밝혀질 것으로 기대된다.

3. 유방암 위험성의 관점

유방암의 위험성은 폐경여성의 건강의 관점에서 가장 큰 관심사이다. 유방암의 주된 위험인자는 장기간 내인성 에스트로겐에 대한 노출 즉, 이른 초경이나 늦은 폐경, 비만 등이다.

호르몬 요법 시 유방암의 위험성에 대해서는 지금까지의 많은 연구들에도 불구하고 명확한 결론을 얻지 못하고 있다. 최대 규모의 메타 분석에 의하면 폐경 후 호르몬 요법 시 유방암의 위험성은 증가하였다.

사용기간의 증가에 따라 위험도도 증가하여 5년 이상의 현 사용자에서는 상대적 위험도가 1.35였다. 그러나 과거 사용자에서는 위험성의 증가가 없었다. 저체중을 가진 여성에서 위험도가 높았던 반면 유방암 가족력 이 미치는 영향은 없었다.

최근의 많은 관찰적 연구와 두 무작위 대조연구, 그리고 메타분석의 연구결과 에스트로겐 단독사용 시 유방암의 위험성은 증가하지 않았다. WHI의 에스트로겐 단독요법 시 위험성은 증가하지 않았으며, 오히려 비유의한 감소를 보였다. 그러나 에스트로겐 단독요법은 대부분 자궁적출여성에 국한되어 사용되는데, 상 당수의 여성은 지궁적출 시 난소도 함께 적출하게 되므로, 이로 인한 유방암 위험성의 감소 효과를 고려해 야할지도 모른다. 또한 많은 대상군이 과체중/비만인 점 등도 고려해야 할 사항이다.

반면 에스트로겐과 프로게스테론의 복합투여에 관한 대부분의 관찰적 연구에서는 유방암의 위험성이 2~4배가 증가하였다. 두 무작위 대조연구와 메타분석의 결과에서도 유방암의 위험성이 증가하였다. WHI 의 복합요법 시 유방암의 위험성은 24% 유의하게 증가하였으며 유방의 조직학적 소견과 등급에서는 위약 군과 차이가 없으나 종양의 크기가 유의하게 크며 보다 진행된 암소견을 보였다. 비정상적 유방소견 또한 치료 첫해부터 유의한 증가를 보여 연구 기간동안 지속적으로 관찰되었다. 따라서 현재의 추정적 결론에 의하면 에스트로겐 단독요법 시에는 유방암의 위험성이 증가하지 않거나, 증가하더라도 매우 미약한 증가 로 보이는 것으로 추정되는 반면, 복합요법 시에는 유의한 증가를 보이는 것으로 추정되고 있다. 이러한 연구 결과는 “estrogen augmented by progesterone” 가설을 지지하는 소견이다.

복합요법 시 일부 연구를 제외하면 일반적으로 지속적 복합요법이 주기적 요법에 비해 그 위험성이 보다 큰 것으로 보고되었다. 또한 복합요법 시 소엽성 유방암의 위험성 증가와 강한 관련성을 보였다.

프로게스토겐을 복합 시 유방암 위험성이 더욱 증가한다는 견해가 일반적이나, 최근 프랑스에서 행하여 진 두 연구 - 프랑스 코호트 연구와 E3N-EPIC 코호트 연구 -에서는 천연 프로게스테론을 사용함으로서 유방암의 위험성의 증가를 예방할 수 있음을 보고하였다. 따라서, 호르몬의 종류, 용량, 투여경로를 적절히 선택함으로서 유방암의 위험성을 변화시킬 수 있을 가능성이 있다.

호르몬의 사용 시 유방암 발생의 위험성은 증가하나 이는 새로운 암의 발생을 유발시키기보다는 기존의 유방암에 영향을 미칠 것으로 추정하고 있다. 이러한 이유로는 호르몬 요법 시 유방암의 위험성이 단기간 내 증가하는 반면, 중단 시에는 그 위험성이 빠르게 감소하며, 비침윤성 유방암의 위험성은 차이를 보이지 않고, 호르몬 요법 시 발견되는 유방암은 병기와 등급이 낮아 보다 나은 생존율을 보인다는 점이 제시되고 있다.

호르몬 요법 시 비록 유방암의 위험성이 증가하더라도 이러한 증가는 지금까지 잘 알려진 유방암의 위험 성 즉, 유방암 가족력, 폐경 후 비만, 알코올 섭취 등을 상회하지는 않는 것으로 밝혀져 있다.

호르몬 요법 중 유방암이 발생한 경우 이로 인한 사망의 위험성은 감소되는데 아마도 이는 2가지의 인자 즉, 1) 감시의 증가와 초기발견, 2) 기존의 종양에 대한 효과로 인해 발생된 종양은 보다 분화도가 좋고, 악성도가 낮으며, 크기가 작고, 병기가 낮기 때문으로 추정된다.

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많은 관찰적 그리고 증례 대조 연구 결과에 의하면 유방암의 과거 병력을 가진 여성에서 호르몬을 사용 하더라도 국소적인 재발이나 전이, 혹은 반대쪽 유방에 새로운 암의 발생 위험성이 증가하지 않는다고 추정 되었다.

폐경 증상을 가진 유방암 생존자에서 호르몬 사용의 안전성을 조사한 최근의 스톡홀름 무작위 연구에서 도 새로운 유방암 발생의 위험성이 증가하지 않았으나 또 다른 연구인 스웨덴의 HABITS 연구에서는 새로 운 유방암의 위험성이 단기간에 유의하게 증가함으로서(상대적위험도: 3.3, 신뢰구간 1.5∼7.4) 조기 종결되 고, 대상군은 호르몬의 사용을 중단하도록 권고되었다. 이 무작위 연구가 비록 이중맹검 위약대조가 아닌 제한점과 단기간 내 새로운 유방암이 급속히 발생됨으로서 기존의 암에 대한 영향을 반영하는 결과라고 추정되기는 하나, 유방암 환자에서 호르몬 요법을 권고하는 데 주의를 요하며, 그 위험성을 수용하기에는 어려움이 있어 향후 이에 대한 좀 더 많은 연구가 요구된다.

저용량 및 초저용량의 호르몬 사용

지금까지 폐경여성에서 보편적으로 상용되어온 에스트로젠의 일일 표준 용량은 CEE 0.625 mg와 이와 동등한 역가를 보이는 estrogen 제제 즉, piperazine estrone sulfate 0.625 mg, estradiol valerate 2 mg, micronized estradiol 2 mg, transdermal estrogen 50μg, ethinyl estradiol 5μg, estradiol implant 50 mg (6개월 동안)이었다. 그러 나 WHI 연구 결과가 발표된 후 호르몬요법에 대한 유효성과 안정성에 대해 새로운 해석과 지침이 발표되 고 있으며, 현 시점의 호르몬 요법에서 대두되고 있는 중요한 한 경향은 용량의 감소와 치료 목적에 부합하 는 범위 내에서 단기간의 사용이다. 호르몬 요법의 에스트로젠의 용량을 감소하고자 하는 이론적 근거는 3가지로 요약될 수 있다. 첫째, 대부분의 여성에서 장기간의 호르몬 요법의 수용도(adherence)는 매우 낮고, 둘째, 호르몬 요법의 위험성과 부작용은 용량과 관련되며 셋째, 호르몬 요법 시 골소실의 예방효과를 나타 내는 최소용량이 명확히 밝혀져 있지 않다는데 근거하고 있다.

최근 보다 적은 estrogen의 용량에서도 폐경기 후 여러 증상 및 증후에 효과가 있으며 부작용이 보다 적다 는 HOPE 등의 연구 결과가 발표되어 소위 “저용량 에스트로젠 요법”이 제시되기에 이르렀다. 또한 저용량 보다 적은 소위 “초저용량”을 사용한 두 연구, 즉 경피적 에스트로겐의 ULTRA와 경구 에스트로겐의 CHOICE 연구 결과(2005)가 발표됨에 따라, 호르몬의 용량은 보다 적은 양의 사용이 주류를 이룰 전망이다.

이러한 관점에서 저용량 혹은 초저용량의 호르몬요법을 사용함으로서 표준 용량의 사용 시와 비슷한 이익을 보이며 반면 부작용의 빈도는 감소됨으로서 잠정적으로 호르몬에 대한 수용성이 커지고, 지속적 사용이 가능할 것으로 추정된다.

Table 2. WHI 연구에서 침윤성 유방암의 위험도(risk of invasive breast cancer in WHI)

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호르몬 요법 기간 위험도 95%유의수준

프로게스테론 복합요법 5.6년 1.24 1.01∼1.54

에스트로겐 단독요법 6.8년 0.77 0.59∼1.01

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결 론

폐경 후 시간의 경과에 따라 에스트로겐 결핍과 연관된 여러 증상들이 발현하게 된다. 이에 따라 감소된 에스트로겐을 보충하는 것이 자연스러운 현상이며 이를 통해 갱년기 증상을 치료/예방하고자 함이 호르몬 요법의 기본 개념이다. 그러나 호르몬을 투여함으로서 심각한 부작용이 초래될 수 있음으로 현재로서는 호르몬요법은 각 개개인의 위험성과 유익성을 고려하여 개별화된 치료(indivisualized therapy)를 하여야 한다.

효과적인 최저용량을 사용하여야 하며, 치료의 목적과 일치하는 최단기간 사용이 권고된다. 또한 치료의 목적과 위험성은 시간의 경과에 따라 변화하므로 주기적인 재평가가 필요하다.