폐경 여성에서 3년 동안 호르몬 요법, 랄록시펜, 알렌드로네이트 치료 후 혈청 지질과 체질량 지수의 변화
인제대학교 의과대학 상계백병원 산부인과
김명환․최 훈․이지은․고지경․이철민․조용균․김복린
The Effects of 3-year Hormone Therapy, Raloxifene and Alendronate on Serum Lipid Profile and Body Mass Index in Postmenopausal Women
Myounghwan Kim, Hoon Choi, Ji-Eun Lee, Jikyung Ko, Chulmin Lee, Yongkyoon Cho, Bokrin Kim Department of Obstetrics and Gynecology, Sanggye Paik Hospital, Inje University of School of Medicine, Seoul, Korea
Objectives: To evaluate the effects of 3-year hormone therapy, raloxifene and alendronate on lipid profile and body mass index (BMI) in Korean postmenopausal women.
Methods: We studied 107 postmenopausal women who had visited the Department of Obstetrics and Gynecology of Inje University Sanggye Paik Hospital between January 2000 and June 2010. These patients were divided into alendronate (n=21), raloxifene (n=18), estrogen therapy (ET) (n=35), estrogen-progesterone therapy (EPT) (n=33) group. Serum lipid profile was measured at baseline and 1, 2, 3-year after treatment.
BMI were also assessed at baseline and 3-year after treatment.
Results: Total cholesterol level was decreased significantly after 3 years of treatment in EPT group by 5.0%
and raloxifene group by 8.7%. Triglyceride level was decreased significantly after 3 years in alendronate group by 12%. HDL-cholesterol level was increased significantly after 2 years in ET group by 12% and EPT group by 6.0%. LDL-cholesterol level was decreased significantly after 1 year in ET group by 7.0% and EPT group by 13%. In raloxifene group, LDL-cholesterol level was decreased significantly after 3 years by 7%.
BMI was not changed significantly after 3 years in all four groups.
Conclusions: In postmenopausal women, the treatment with hormone therapy or raloxifene has a beneficial effect on lipid profiles. BMI was not changed.
Key Words: Alendronate, Body Mass Index, Hormone therapy, Lipid, Raloxifene
Received: October 17, 2012 Revised: April 8, 2013 Accepted: April 20, 2013
Corresponding Author: Hoon Choi, Department of Obstetrics and Gynecology, Sanggye Paik Hospital, Inje University of School of Medicine, Sanggye 7 dong 761-1, Nowon-gu, Seoul 139-707, Korea
Tel: +82-2-950-1058, Fax: +82-2-931-0932, E-mail: [email protected]
* 논문은 2010년도 인제대학교 학술연구조성비 지원에 의하여 연구되었음.
평균 여명이 증가하고 폐경 후의 삶이 인생의 1/3 이상을 차지하게 됨에 따라 폐경 후 건강에 대한 관 심이 증가하게 되었다. 난소기능의 소실로 초래되는 여성호르몬의 감소는 초기에는 안면홍조, 심계항진,
야간 발한, 비뇨생식기 위축증상을 일으키고 장기적 으로는 골다공증과 심혈관계 질환을 유발한다.
에스트로겐은 지질대사에 유익한 영향을 주는 것 으로 알려져 있다. 관찰연구 결과에 따라 호르몬 요
법이 급성 폐경 증상을 완화시키고 골다공증과 심혈 관 증상을 예방할 것이라고 생각되어 일상적으로 처 방되었다. 그러나 호르몬치료가 지질대사에 유익한 영향을 주지만 Heart and Estrogen/Progestin Replace- ment Study (HERS-I and –II), 소수의 통제연구 및 메 타분석 결과 호르몬의 심장에 대한 예방 효과를 증 명하지 못하였다.1-4
Women's Health Initiative (WHI)에서는 에스트로겐 과 프로게스테론의 병합요법이 오히려 심혈관질환 의 위험을 높인다고 발표하였다. 하지만 에스트로겐 단독요법 군에서는 심혈관 질환의 위험도가 증가하 지 않았고5 상대적으로 젊은 폐경여성에 대한 추적 연구에서 에스트로겐단독요법이나 에스트로겐 프로 게스테론 병합요법 모두 심혈관질환의 위험도를 증 가시키지 않았다.6 현재 호르몬 요법은 폐경증상을 치료하기 위해 단기간 사용하는 것이 합당해 보이고 일차적으로나 이차적으로 심혈관질환을 예방할 목 적으로 처방하지 않도록 권고하고 있다. 따라서 폐 경 초기가 지나게 되면 골다공증의 예방 및 치료를 위해 호르몬 요법 대신 비스포스포네이트제제나 선 택적 에스트로겐 조절제(Selective estrogen receptor modulator, SERM)인 랄록시펜 등의 제제가 처방되는 경향이 있다. SERM은 에스트로겐 수용체에 친화성 이 높아 표적 장기에 따라 작용제 혹은 길항제로 작 용한다.7,8 SERM의 대표적인 랄록시펜은 지질과 골 격계에는 작용제로 작용하여 총콜레스테롤을 감소 시키고 골밀도를 증가시켜 골절의 위험도를 감소시 킨다. 유방과 자궁에는 길항제로 작용하여 유방암의 위험도를 감소시키고 자궁내막증식증이나 자궁내막 암을 증가시키지는 않는다.9-11 랄록시펜이 혈청 콜레 스테롤과 저밀도지단백 콜레스테롤을 줄여 주지만, Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial 등의 연구 에서 관상동맥 질환을 줄여주지는 못하였다.12,13 파 골세포의 수와 활동도를 줄여 골흡수를 막는 비스포 스포네이트는 널리 사용되는 골다공증 치료제이다.
골다공증이 나이나 심혈관 위험 지수와 무관하게 급 성심혈관 질환과 관련이 있고14 폐경 여성의 골밀도 와 저밀도 지단백 콜레스테롤 사이에는 유의한 음의 상관관계를 보여 혈청 지질이 골다공증과 동맥경화 의 기저원인일 수도 있다고 생각된다.15 질소를 함유
한 비스포스포네이트는 메발로닉산을 콜레스테롤로 전환하는 효소를 억제하여 파골세포가 소멸되게하 고 연체조직에서 석회화를 막는다.16 고지혈증과 골 다공증이 있는 환자에게 알렌드로네이트를 투여하 였을 때 골밀도뿐만 아니라 지질대사에도 유익한 영 향을 준다는 보고들이 있다.17-19
호르몬 요법과 랄록시펜이 지질대사에 미치는 영 향에 대한 대규모 전향적 연구가 이루어져 있는 상 태이지만 비스포스포네이트가 지질대사에 미치는 영향에 대한 연구는 그렇지 않고 우리나라 폐경 여 성에서 호르몬 요법, 랄록시펜, 비스포스포네이트가 지질대사와 체질량 지수에 미치는 영향을 동시에 비 교한 연구는 없어 세 가지 요법을 시행하였을 때 지 질대사와 체질량 지수에 미치는 영향을 비교하고자 한다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
2000년 1월부터 2010년 6월까지 상계백병원 산부인 과 폐경 클리닉에서 3년 이상 알렌드로네이트, 랄록시 펜, 에스트로겐 제제(estrogen therapy, ET), 에스트로겐 +프로게스테론 제제(estrogen+progesterone therapy, EPT) 중 한 가지 치료를 받은 폐경 여성을 대상으로 하였으며 의무기록을 바탕으로 후향적으로 연구하 였다. 폐경은 마지막 월경 후 1년 이상 경과하거나 혈청 FSH (follicular stimulating hormone) 농도 40 mIU/mL 이상으로 정의하였다. 최근 6개월 이내에 호르몬제나 고지혈증 치료제를 복용한 과거력이 있 거나 고혈압, 내분비 질환, 대사성 질환이나 기존 유 방 질환의 병력이 있는 여성은 제외하였다. 대상자 중 선별된 환자는 107명으로 알렌드로네이트로 치 료 받은 군 21명, 랄록시펜으로 치료 받은 군 18명, 에스트로겐 치료군 35명, 에스트로겐+프로게스테론 치료군 33명이었다.
2. 연구 방법
알렌드로네이트 군은 매주 FosamaxⓇ 70 mg을 투 여하였고 랄록시펜 군은 매일 EvistaⓇ 60 mg을 투여 하였으며 에스트로겐 치료군은 매일 conjugated
Table 1. Baseline characteristics of the subjects Alendronate
(n=21)
Raloxifene (n=18)
ET (n=35)
EPT (n=33) Age (yrs)
Menopause (yrs) YSM (yrs) Parity Height (cm²) Weight (kg) BMI (kg/m2)
Total cholesterol (mg/dL) LDL (mg/dL)
HDL (mg/dL) TG (mg/dL)
64.2±6.5＊
49.1±3.1 16.0±7.5＊
3.9±2.0† 152.1±5.8 54.1±6.5 23.2±3.3 199.6±50.5 122.8±48.2 56.9±12.8 142.0±60.0
59.6±10.7† 48.0±2.7 12.6±8.7† 3.5±1.8† 151.5±5.9 54.3±7.3 23.7±3.0 201.8±48.4 112.1±34.3 53.5±11.6 157.5±76.2
51.3±3.8.
49.8±3.1 1.8±2.5 2.4±1.2 153.9±5.1 55.5±6.0 24.4±2.2 211.7±29.5 121.9±25.6 63.7±12.8 114.6±41.4
50.2±4.2 49.0±3.8 1.2±2.1 2.2±1.0 155.6±6.5 58.5±6.8 24.3±2.9 213.6±28.2 125.4±28.9 66.6±15.4 109.8±24.8 Data are expressed as Mean±SD
*P<0.05 by ANOVA test Alendronate versus Raloxifene, ET and EPT group
†P<0.05 by ANOVA test Raloxifene versus ET and EPT group
YSM: years since menopause, BMI: body mass index, ET: estrogen therapy, EPT: estrogen-progesterone therapy
equine estrogen (CEE) 0.625 mg 또는 동등한 역가를 가진 에스트로겐을 투여하였고 에스트로겐+프로게 스테론 치료군은 conjugated equine estrogen (CEE) 0.625 mg 또는 동등한 역가를 가진 estrogen+micro- nized progesterone 100～200 mg을 주기적 또는 지속 적 요법으로 투여하였다. 각 군에서 혈중 총 콜레스 테롤, 중성 지방, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤의 치료 전 기저치와 치료 1년, 2 년, 3년 후의 수치의 퍼센트 변화를 비교하였다. 혈 청 지질은 공복 후 채혈하여 Olympus 5400 자동 분 석기를 이용한 효소법으로 측정하였다. 체질량지수 는 치료 전과 치료 3년 후의 변화 수치를 비교하였 다. 체질량지수(BMI)는 체중을 신장의 제곱으로 나 눈 값으로 가벼운 옷을 입고 신발을 벗은 상태로 측 정하였다.
3. 통계분석
자료의 분석은 SPSS 18.0 for windows 프로그램을 이용하였으며, 짝을 이룬 표본에 대해서는 paired t-test를 시행하여 평가하였고 호르몬 요법군, 랄록시 펜군, 비스포스포네이트군 사이의 비교는 ANOVA 를 이용하였다. P<0.05인 경우 통계학적 유의성이 있다고 판단하였다.
결 과
대상군의 임상적 특성에서 평균 연령과 폐경 후 기간(year since menopause)은 알렌드로네이트 군에 서 랄록시펜, 에스트로겐, 에스트로겐+프로게스테 론 군에 비해 유의하게 많았으며 랄록시펜 군도 에 스트로겐 군, 에스트로겐+프로게스테론 군에 비해 유의하게 많았다. 폐경 연령, 키, 몸무게, 체질량 지 수는 각 군 간에 유의한 차이가 없었다(Table 1).
1. 지질대사의 변화
총 콜레스테롤은 에스트로겐 치료군에서 3년 후 5.0% 감소하였으나 통계적 유의성은 없었으며 (P=0.052), 에스트로겐+프로게스테론 치료에서는 3 년 후 5.0% 유의하게 감소하였다(P=0.01). 랄록시펜 치료군에서는 치료 3년 후 8.7% 유의하게 감소하였 다(P=0.041). 알렌드로네이트 군에서는 7.7% 감소하 였으나 유의하지는 않았다. 중성지방은 알렌드로네 이트 군에서 3년 후 12% 유의하게 감소하였다(P=
0.03). 에스트로겐 군에서 3년 후 10% 증가하였고, 에스트로겐+프로게스테론, 랄록시펜 군은 각각 3.0%, 4.2% 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않 았다. 고밀도 지단백 콜레스테롤은 에스트로겐 치료
Table 2. Mean percent change from baseline in lipid profile ET
(n=35)
EPT (n=33)
Raloxifene (n=18)
Alendronate (n=21) Total cholesterol (%)
1year -2.7±13 -3.4±10 -1.4±9 -3.8±16
2year -3.3±16 -5.9±10* -6.4±14 -4.8±19
3year -5.0±15* -5.0±10* -8.7±16* -7.7±18
LDL-choesterol (%)
1year -7.2±15* -13.8±16* -1.4±16 -1.0±29
2year -6.3±21 -9.0±1.9* -3.1±23 -8.4±34
3year -4.0±20 -1.2±14 -7.1±15* 5.0±24
HDL-cholesterol (%)
1year 10.0±22* 2.9±12 5.7±16 -3.0±18
2year 12.1±25* 6.0±18* 4.4±14 9.5±49
3year 8.4±31 3.4±15 -0.5±14 -6.5±14
Triglyceride (%)
1year 11±34 2.7±37 3.2±9 -4.2±20
2year 8.0±45 -3.3±27 -0.8±45 -0.4±29
3year 10.3±33 -3.0±29 -4.2±43 -12.0±18*
Data are expressed as Mean±SD
*P<0.05 by paired t-test test versus baseline
ET: estrogen therapy, EPT: estrogen-progesterone therapy
Table 3. Change of body mass index (kg/m2) for 3 years
Baseline 3 year P-value Alendronate (n=21) 23.4±2.6 23.4±2.2 NS Raloxifene (n=18) 23.7±3.0 23.6±3.3 NS
ET (n=35) 23.5±2.8 23.7±2.8 NS
EPT (n=33) 24.2±2.9 24.5±2.5 NS
Data are expressed as Mean±SD
ET: estrogen therapy, EPT: estrogen-progesterone therapy 군에서 1년 후 10%, 2년 후 12% 각각 유의하게 증가
하였으며(각각 P=0.01, P=0.008), 에스트로겐+프로 게스테론 치료군에서는 2년 후 6.0% 유의하게 증가 하였다(P=0.002). 랄록시펜군과 알렌드로네이트 군 에서는 유의한 변화가 없었다. 저밀도 지단백 콜레 스테롤은 에스트로겐 치료군에서 1년 후 7% 유의하 게 감소하였으며(P=0.01), 에스트로겐+프로게스테 론 치료군에서 1년 후 13%, 2년 후 9% 각각 유의하 게 감소하였다(각각 P=0.001, P=0.001). 랄록시펜군 에서는 3년 후 7% 유의하게 감소하였다(P=0.03). 알 렌드로네이트 군에서는 유의한 변화가 관찰되지 않 았다(Table 2) (Fig. 1).
2. 체질량 지수의 변화
체질량 지수는 에스트로겐 군, 에스트로겐+프로 게스테론 군, 랄록시펜 군, 알론드로네이트 군 4군 모두 기저치에 비해 3년 후 지수에 유의한 차이가 없었다(Table 3).
고 찰
폐경 후 발생하는 안면홍조, 발한, 심계항진, 비뇨 생식기 위축, 골다공증 등의 급성 및 만성 증상과 질 환을 치료하기 위해 호르몬제제가 흔히 사용되고 골 다공증 치료에 SERM, 비스포스포네이트 등이 사용 된다.
경구 에스트로겐은 프로게스테론에 의해 일부 효 과가 줄어들기는 하지만 지질대사에 대해 입증된 유 익한 효과가 있다.20,21 Walsh 등의 보고에 따르면 에 스트로겐 투여 시 저밀도 지단백 콜레스테롤은 15%
(A) Mean % change of Total Cholesterol from baseline (B) Mean % change of LDL from baseline
(C) Mean % change of HDL from baseline (D) Mean % change of TG from baseline
Fig. 1. Mean % change of Lipid profile from baseline: Total cholesterol (A), LDL (B), HDL (C) and TG (D).
*P<0.05 by paired t-test test versus baseline
감소하였고 고밀도 지단백 콜레스테롤은 16% 증가 하여 유익한 효과를 보였지만 중성지방은 24% 증가 하여 해로운 효과를 보였다.20 프로게스테론은 자궁 을 가진 폐경 여성에게 자궁내막증식증과 자궁내막 암의 위험도를 낮추기 위해 일상적으로 투여된다.
하지만 에스트로겐의 유익한 지질대사 효과를 감소 시키는 기능이 있다. medroxyprogesterone acetate (MPA)와 levonorgestrel은 고밀도 지단백 콜레스테롤 농도를 8～18% 감소시켰다.22 에스트로겐 단독 투여 보다는 못 하지만 에스트로겐과 프로게스테론 병합 투여는 여전히 고밀도 지단백 콜레스테롤을 상승시 키는 유익한 효과를 나타낸다.23 또 프로게스테론 첨 가는 에스트로겐의 저밀도 지단백 콜레스테롤을 감 소시키는 유익한 효과를 상쇄시키는 영향이 미미하 였다.24
0.625 mg conjugated estrogen과 2.5 mg medroxy- progesterone을 투여할 때 프로게스테론을 연속적으
로 투여하는 요법과 주기적으로 투여하는 요법을 비 교한 연구에서 두 가지 요법이 동등히 총콜레스테롤 은 14～15 mg/dL 감소시켰고, 저밀도 지단백 콜레스 테롤은 17～18 mg/dL 감소시켰으며, 고밀도 지단백 콜레스테롤은 2～3 mg/dL 증가시켰다.25 WHI 연구 에서 에스트로겐 단독 투여 시 중성 지방이 25% 상 승하였지만 프로게스테론과 병합하여 투여하였을 때 6.9%로 보다 작게 상승하였다.26,27
본 연구에서도 총 콜레스테롤은 에스트로겐 투여 군에서 통계적으로 유의하지 않지만(P=0.052) 3년 후 5.0% 감소하였고 에스트로겐+프로게스테론 투 여군에서는 3년 후 5.0% 유의하게 감소하였다(P=
0.01). 저밀도 지단백 콜레스테롤은 에스트로겐 투여 군에서 1년 후 7% 유의하게 감소하였으며(P=0.01), 에스트로겐+프로게스테론 투여군에서 1년 후 13%, 2년 후 9% 각각 유의하게 감소하였다(각각 P=0.001, P=0.001). 고밀도 지단백 콜레스테롤은 에스트로겐
투여군에서 1년 후 10%, 2년 후 12% 각각 유의하게 증가하였으며(각각 P=0.01, P=0.008), 에스트로겐+
프로게스테론 투여군에서는 2년 후 6.0% 유의하게 증가하였다(P=0.002). 프로게스테론이 고밀도 지단 백 콜레스테롤의 상승을 감소시키는 하지만 여전히 유의하게 상승시켜 이전의 연구와 일치하였다.23 중 성지방은 에스트로겐 군에서 3년 후 10% 증가하였 고, 에스트로겐+프로게스테론 3.0% 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 프로게스테론 병용 요법이 에스트로겐 단독 투여보다 중성지방의 상승 이 낮았던 보고와 유사하였다.26,27 호르몬 치료의 지 질에 대한 유익한 영향과 일치하게 30여개 이상의 관찰연구에서 에스트로겐의 심장에 대한 현저한 보 호효과를 보여 예방적으로 에스트로겐을 사용하는 것이 제안되었었다.28,29 이러한 관찰연구에 부가적으 로 혈관 촬영술과 부검연구에서도 에스트로겐이 동 맥에 아테롬 생성을 막는 효과를 보였다.29 그러나 WHI 연구에서 에스트로겐과 프로게스테론을 병합 하여 복용한 군에서 관상동맥 질환에 대한 위험비가 1.24 (95% CI 1.0～1.5)로 증가하였다.30 그 후 연구에 서 이러한 증가된 위험도는 고령의 폐경여성에게 제 한되어 있음을 보여 주었다. 에스트로겐과 프로게스 테론 병합 요법군과는 다르게 자궁을 적출한 여성에 게 에스트로겐을 단독 투여하였을 때 관상동맥질환 의 위험비는 0.95 (95% CI 0.70～1.16)이었다. 50～59 세의 상대적으로 젊은 폐경여성에게서는 통계적으 로 유의하지는 않지만 관상동맥질환의 발병을 낮추 는 보호효과를 나타내었다.27,31 이러한 결과는 상대 적으로 젊은 폐경여성에서 관상동맥 질환에 대해 에 스트로겐이 유익한 효과를 보인다는 “시간 가설 (timing hypothesis)”을 보여준다. 고령의 폐경여성에 게는 이미 진행된 동맥경화증 때문에 에스트로겐 투 여 시 에스트로겐의 혈전과 염증을 형성하는 효과로 관상동맥질환의 발생이 높아지고 상대적으로 젊은 폐경 여성에게는 아직 동맥경화가 진행되지 않은 정 상적인 내피세포를 가지고 있어 에스트로겐이 유익 한 지질대사의 변화로 심장에 보호효과를 보인다는 것이다.
에스트로겐을 초기에 사용하면 관상동맥질환의 위험을 줄여 주는 지에 대한 연구인 KEEPS (Kronos
Early Estrogen Prevention Study) 연구가 진행되었고 2012년 23차 북미폐경학회에서 그 결과가 발표되었 다. KEEPS 연구는 폐경이 된지 3년 이내, 평균 연령 52.7세인 727명의 여성을 대상으로 연구하였다. 2가 지 종류의 에스트로겐을 위약과 비교하였다. 에스트 로겐은 0.45 mg의 저용량 경구 에스트로겐이나 50 μg의 경피 에스트라디올을 1 주기에 12일간 micro- nized progesterone (Prometrium, Abbott Laboratories)과 함께 투여하였다. 지질대사에 있어서 경구 에스트로 겐은 저밀도 지단백 콜레스테롤을 감소시키고 고밀 도 지단백 콜레스테롤을 증가시켰으며 중성지방을 증가시켰다. 반면에 경피에스트라디올은 상대적으 로 지질대사에 중립적인 효과를 보였다. 그러나 인 슐린 저항성에 대해서는 좋은 효과를 보였다. 경동 맥과 관상동맥의 비침습적인 영상의학적 검사에서 상대적으로 젊은, 폐경이 된지 오랜 시간이 지나지 않은 연구 참여자에게서 동맥경화의 진행이 경미하 였다. 위약군과 비교하여 에스트로겐 군에서 관상동 맥 석회화가 덜 진행되는 경향이 있지만 유의한 차 이는 보이지 않고 있어 폐경 여성들의 나이가 들어 갈수록 차이가 있는지 관찰하기 위한 보다 오랜 기 간의 관찰이 필요해 보인다.32
알렌드로네이트보다 랄록시펜이 비척추골절과 고 관절 골절을 예방하는 효과가 덜하기는 하지만 랄록 시펜은 비스포스포네이트 복용 후 위장관 증상을 견 디지 못하는 여성이나 유방암의 위험도가 높은 여성 에게 사용될 수 있고 골다공증을 가진 폐경 여성에 게서 총콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤, 중 성 지방 수치를 낮춘다는 보고가 있다.33 본 연구에 서도 랄록시펜 군에서 총 콜레스테롤은 치료 3년 후 8.7% 유의하게 감소하였고(P=0.041). 중성지방은 4.2%
감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 고밀 도 지단백 콜레스테롤은 유의한 변화가 없었지만.
저밀도 지단백 콜레스테롤은 3년 후 7% 유의하게 감소하여(P=0.03) 기존 연구와 같이 지질 대사에 유 익한 영향을 주었다. 폐경 후 에스트로겐이 관상동 맥질환의 감소와 관련이 있다는 관찰연구의 결과가 에스트로겐의 지질과 비지질 요인에 대한 영향 때문 일 것이라고 판단하고 있다. 이 관찰연구 결과와 랄 록시펜의 지질대사를 포함한 심혈관 위험인자에 대
한 영향을 바탕으로 Raloxifene Use for The Heart (RUTH) 연구가 고안되었다. 평균 연령 67세인 10,101 명의 관상동맥 질환이나 고혈압, 당뇨병 등의 관상 동맥질환 위험도가 있는 폐경 여성을 대상으로 랄록 시펜이나 위약을 5.6년 간 투여하였다. 랄록시펜군 에서 위약군과 비교하여 침습성 유방암의 발병률은 줄어들었지만 고밀도 지단백 콜레스테롤이 상승하 고 저밀도 지단백 콜레스테롤이 감소하였음에도 불 구하고 관상동맥질환에 대한 유의한 효과가 보이지 는 않았다.12,34 소수이기는 하지만 60세 이하의 연령 군에서는 랄록시펜이 관상동맥질환의 발병을 유의 하게 줄여 주었다.35 호르몬 치료 연구 결과의 경향 과 비슷하게 랄록시펜이 상대적으로 젊은 폐경 여성 에서는 관상동맥질환을 줄여 줄 수 있을 가능성을 보여준다. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE)연구에서는 랄록시펜을 4년간 투여하였을 때 총콜레스테롤과 저밀도 지단백 콜레스테롤은 유 의하게 감소하였고 고밀도 지단백 콜레스테롤과 중 성지방은 유의한 변화가 없었다. 관상동맥질환이나 심혈관계 질환 발생률이 위약군과 유사하였으나, 심 혈관계 위험이 증가한 여성에게서는 유의하게 위험 이 감소하였다.13
비스포스포네이트는 상대적으로 적은 부작용을 가진 골흡수 억제제로 척추골절과 비척추골절에 대 한 우수한 효과로 골다공증의 치료와 예방을 위해 널리 사용된다. 기전이 완전히 알려 지지는 않았지 만 파골세포의 수와 기능을 감소시켜 골흡수를 억제 하는 것으로 알려져 있다.36 질소를 포함한 비스포스 포네이트는 콜레스테롤 생합성 경로인 mevalonate pathway의 관여 효소인 farnesyl pyrophosphate (FFP) synthase를 억제한다. 단백질 prenylation을 저해하여 파골세포 내 세포골격의 이상을 초래한다. 이는 파 골세포가 뼈에서 떨어지게 하여 골흡수 작용을 감소 시킨다.37 고지혈증과 골다공증이 있는 환자에게 알 렌드로네이트를 투여하였을 때 골밀도 증가와 더불 어 지질대사에 유익한 영향을 주는 것으로 보고되는 데, 이러한 기전에 의한 것으로 판단된다.17-19 Adami 등의 연구에서 총콜레스테롤과 중성지방은 유의하 지 않은 감소를 보였지만 고밀도 지단백 콜레스테롤 은 유의하게 증가하였고 저밀도 지단백 콜레스테롤
은 유의하게 감소하였다. 비스포스포네이트의 짧은 혈중 반감기에 비해 지질대사 효과가 지속적으로 유 지되는 것과 지단백 콜레스테롤의 변화가 총콜레스 테롤과 중성지방의 감소와 적절하게 동반되지 않는 점이 mevalonate pathway 억제 외에 다른 기전이 존 재할 것으로 생각하였고 다른 기전으로 저밀도 지단 백 콜레스테롤에서 고밀도 지단백 콜레스테롤로 전 환되는 과정과 관계있다고 하였다.19 주 등의 연구에 서는 총콜레스테롤은 유의하게 감소하였으며 고밀 도 지단백 콜레스테롤은 유의하게 증가하였다.18 Guney 등의 연구에서는 총콜레스테롤, 중성지방, 저 밀도 지단백 콜레스테롤은 유의하게 감소하였으나 고밀도 지단백 콜레스테롤은 유의한 변화가 없었다.
골다공증과 고지혈증이 있는 환자에게 지질강하제 를 치료하기 전에 비스포스포네이트 제제만 우선적 으로 투여하는 것이 합리적인 처치라고 주장하였 다.17 본 연구에서는 총 콜레스테롤은 알렌드로네이 트군에서는 7.7% 감소하였으나 유의하지는 않았다.
중성지방은 알렌드로네이트 군에서 3년 후 12% 유 의하게 감소하였다(P=0.03). 고밀도 지단백 콜레스테 롤과. 저밀도 지단백 콜레스테롤은 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 알렌드로네이트와 랄록시펜을 비 교한 연구에서 알렌드로네이트는 총콜레스테롤과 중성지방을 강하시키는 효과를 보였지만 알렌드로 네이트는 지질대사에 영향이 없다고 보고한 연구도 있다.38 비스포스포네이트가 지질 대사에 유익한 효 과를 나타내는 것으로 판단되지만 비스포스포네이 트가 뼈에 친화성이 높아 뚜렷한 약리작용을 낼 수 있을 정도의 농도로 다른 조직에 축적되지 못하는 것이 지질대사에 대해 일정하지 않은 결과를 나타내 는 원인일 수도 있어 보인다.39
에스트로겐과 체중에 대한 몇몇 연구에서 에스트 로겐이 체중에 영향이 없거나 조금 줄여준다는 연구 결과가 있다.40 체질량 지수에 대한 본 연구결과 호 르몬, 랄록시펜, 알렌드로네이트 군 모두 치료 전 후 차이가 없었다.
본 연구는 단일 기관 폐경기 클리닉에 방문했던 대상자를 대상으로 하여 표본 수가 제한되어 있으며 후향적 연구라는 점과 연구 대상자 선정에서 알렌드 로네이트와 랄록시펜이 상대적으로 나이가 많은 여
성에게 처방된 경향이 있어 시험군 사이의 나이가 동질하지 못한 한계점이 있다. 연령에 차이가 있더 라도 각 치료군내에서 시간 경과에 따른 지질의 변 화를 관찰하는 것은 문제가 없어 보인다. 이 연구에 서 한국 폐경 여성에서 에스트로겐단독 요법, 에스 트로겐 프로게스테론 병합요법, 랄록시펜 치료, 알 렌드로네이트 치료 후 3년간 지질의 변화를 관찰한 결과, 호르몬과 랄록시펜 군에서는 지질대사에 유익 한 영향을 보였으며 알렌드로네이트 군에서는 총콜 레스테롤이 감소하는 경향을 보였지만 중성지방만 유의하게 감소하였다. 향후 한국 폐경 여성을 대상 으로 폐경 후 경과 시간과 연령에 따라 각 치료제의 지질 대사에 미치는 영향을 확인하는 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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