식품의약품안전평가원 바이오생약심사부
2015.11.24(화), 포스코 P&S 타워
순 서
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 국가출하승인 가이드라인(제정)
§ 대유행인플루엔자백신의 허가심사
가이드라인(개정)
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
□ 용어의 정의
◦ 지침 : 내부적으로 행정사무의 통일을 기하기 위하여 반복적 행정사무의 세부기준이나 절차를 제시
◦ 가이드라인 : 대내․외적으로 특정한 사안 등에 대하여 식품의약품안전처의 입장을 기술
◦ 해설서 : 법령, 고시․훈령․예규와 같은 규정 또는 식품의약품안전처장이 정한 특정한 사안에 대하여 그 절차 등의 내용을 알기 쉽게 풀어 설명하거나 질의응답하는 것으로 질의응답집 등을 포함
□ 용어의 정의
◦ 지침 : 내부적으로 행정사무의 통일을 기하기 위하여 반복적 행정사무의 세부기준이나 절차를 제시
◦ 가이드라인 : 대내․외적으로 특정한 사안 등에 대하여 식품의약품안전처의 입장을 기술
◦ 해설서 : 법령, 고시․훈령․예규와 같은 규정 또는 식품의약품안전처장이 정한 특정한 사안에 대하여 그 절차 등의 내용을 알기 쉽게 풀어 설명하거나 질의응답하는 것으로 질의응답집 등을 포함
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
• 백신 가이드라인 현황 : 7종
가이드라인명 제(개)정연도
대유행 인플루엔자 백신의 허가심사 가이드 2015
세포배양 불활화 인플루엔자 백신 평가 가이드라인 2012
세포배양 불활화 인플루엔자 백신 평가 가이드라인
불활화 인플루엔자백신 평가 지침 2007
두창백신의 안전성․유효성평가시 고려사항 2009
디프테리아, 파상풍 기반 혼합백신의 품질 및 안전성유효성 평가 가이드라인 2014
비씨지 백신 품질 및 안전성 유효성 가이드라인 2014
백신 임상시험 이상반응 중증도 평가 가이드라인 2011
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
• 백신에 적용 가능한 공통 가이드라인 현황 : 8종
가이드라인명 제(개)정연도
생물의약품등의 효능입증을 위한 고려사항 2004
임상시험의 전반적인 고려사항 2009
임상시험의 전반적인 고려사항
생물의약품의 제조공정 변경에 따른 비교동등성 가이드라인 2009
생물의약품 외래성 바이러스 부정시험 가이드라인 2010
생물의약품의 생산에 사용되는 세포기질 가이드라인 2010
임상시험용 생물의약품 품질평가 가이드라인 2013
생물의약품 비임상시험 가이드라인 2014
생물의약품 안정성시험 가이드라인 2015
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
• 백신 관련 해설서 : 10종
가이드라인명 제(개)정연도
생물의약품 국제공통기술문서 작성 해설서 2007
생물의약품, 무엇이든 물어보세요! 2010
보툴리눔 독소 제제의 심사자료 작성 가이드라인 2014
보툴리눔 독소 제제의 심사자료 작성 가이드라인 2014
바이오·생약·화장품 허가 및 심사를 위한 질의/응답집 [해설서] 2015
세균백신 자가 기준 및 시험방법 작성 해설서 2015
인플루엔자백신의 자가 기준 및 시험방법 작성 해설서(개정판) 2015
불활화 바이러스 백신의 자가 기준 및 시험방법 작성 해설서 2015
생바이러스 백신의 자가 기준 및 시험방법 작성 해설서 2015
헤모필루스 인플루엔자비형∙단백접합백신의 기준 및 시험방법 작성 지침 2015
제조 및 품질관리 요약서 작성 해설서 2015
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
• 백신 관련 가이드라인 제정 계획
가이드라인명 제(개)정연도
확장 보관온도 조건에서(ECTC) 백신의 안정성 평가 가이드라인
· WHO 가이드라인 제정(‘15)에 따른 국내 이행
Guidelines on the stability evaluation of vaccines for use under extended controlled temperature conditions
· 주요 내용: 확장 보관온도(예 30℃)에서의 안정성에 근거한 유효기간 부여 WHO PQ-ed vaccines 대상
2016 확장 보관온도 조건에서(ECTC) 백신의 안정성 평가 가이드라인
· WHO 가이드라인 제정(‘15)에 따른 국내 이행
Guidelines on the stability evaluation of vaccines for use under extended controlled temperature conditions
· 주요 내용: 확장 보관온도(예 30℃)에서의 안정성에 근거한 유효기간 부여 WHO PQ-ed vaccines 대상
백신 임상평가 시 고려사항 가이드라인
· WHO 임상평가 가이드라인 개정 예정(‘16)에 따른 국내 이행
Guidelines on clinical evaluation of vaccines : regulatory expectations(WHO TRS924, 2004, under revision)
· 주요 내용: 임상시험설계 시 일반적 고려사항 - 설계방법, 통계방법, 윤리적 고려사항 면역원성, 효과, 안전성 평가 시 고려사항
가교시험 및 통계적 고찰
기타 고려사항(면역간섭, 동시접종, 교차접종, 배치간일관성 등)
2016~17
생물의약품 허가 후 제조방법 변경 가이드라인
· WHO 백신의 허가변경 요구사항 가이드라인 제정(‘15)에 따른 국내 이행
Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved vaccines(WHO TRS 993, 2015)
· 주요 내용: 중대한, 중간의, 경미한 제조방법 변경사항 목록화 변경 중대성에 따른 허가사항 반영 절차
2016~17
1. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (백신)
• 백신 관련 가이드라인 제정 계획
가이드라인명 제(개)정연도
장티푸스 컨주게이트 백신의 품질 및 안전성 유효성 평가 가이드라인
· WHO 가이드라인 제정(‘15)에 따른 국내 이행
Guidelines on the quality, safety and efficacy of typhoid vaccines(TRS 987)
· 주요 내용: carrier protein에 공유결합된 Vi polysaccharide 백신의 품질, 비임상, 임상시험 평가
2017 장티푸스 컨주게이트 백신의 품질 및 안전성 유효성 평가 가이드라인
· WHO 가이드라인 제정(‘15)에 따른 국내 이행
Guidelines on the quality, safety and efficacy of typhoid vaccines(TRS 987)
· 주요 내용: carrier protein에 공유결합된 Vi polysaccharide 백신의 품질, 비임상, 임상시험 평가
HPV 백신의 품질 및 안전성 유효성 평가 가이드라인
· WHO HPV 백신 가이드라인 개정(‘15)에 따른 국내 이행
Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of recombinant human papillomavirus virus-like particle vaccines(TRS962)
· 주요 내용: HPV 백신의 품질, 비임상, 임상시험 평가
2017
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 국가출하승인 가이드라인(제정)
§ 대유행인플루엔자백신의 허가심사
가이드라인(개정)
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
Quality Assurance
시험 검정 서류 검토
원 액원 료
• 국가출하승인제도(12.6.8~)
시험 검정 서류 검토
완제의약품 최종원액 원 액
완제의약품
§ 백신은 건강한 영∙유아들을 주요 대상으로 하며
§ 백신 자체와 제조 및 품질 평가에 사용하는 물질들의 생물학적 다양성이 존재하므로
☞ 전 제품의 제조단위별 안전성∙유효성 보장을 위한 국가 안전관리가 필요함 국가출하승인의 필요성
국가출하승인의 필요성
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
ü 적용범위
§ 생물학적제제 중 국가출하승인 대상 의약품인 백신, 혈장분획제제, 항독소, 보툴리눔제제, 튜베르쿨린제제 ü 제정 목적
§ 국가출하승인 제도의 필요성 및 우리나라 제도 이해 증진
§ 업무 담당자, 관리자 및 제조·수입사에게 정보 제공함과 동시에 자료 요건의 투명성 제고
•• 서 서 론 론
§ 생물학적제제 중 국가출하승인 대상 의약품인 백신, 혈장분획제제, 항독소, 보툴리눔제제, 튜베르쿨린제제 ü 주요 용어 정의
§ 국가출하승인(National Lot Relesase)
: 국가가 시험검정과 제조및품질관리요약서 등의 자료 검토를 통해 의약품의 판매를 승인하는 절차
§ 실험실정보관리시스템(LIMS, Laboratory Information Management System)
: 실험실에서 생산되는 각종 시험결과와 정보를 입력, 저장, 보고, 분석 및 관리하는 자동화 시스템
§ 제조및품질관리요약서(SP, Summary Protocol)
: 의약품 제조 및 품질관리 기준 요건에 따라 제조한 국가출하승인 신청 의약품 로트의 원료부터 완제 의약품까지의 제조공정과 시험결과를 요약한 문서
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
ü 서론: 적용범위, 용어정의, 약어
ü 국가출하승인 개요: 국가출하승인 필요성, 법적근거 및 관련문서 ü 국가출하승인 절차
º 국가출하승인 신청 º 시료채취
º 제조 및 품질관리요약서 검토 º 국가검정시험
º 실험실 정보관리 시스템을 이용한 결과처리 º 결과 평가
º 국가출하승인서 발급 및 출하 ü 데이터 모니터링
º 경향분석
º 제조사와 국가검정시험 결과 비교
ü 참고문헌 / 양식 / 별첨(외국의 국가출하승인 제도 운영현황 등)
•• 목 목 차 차
ü 서론: 적용범위, 용어정의, 약어
ü 국가출하승인 개요: 국가출하승인 필요성, 법적근거 및 관련문서 ü 국가출하승인 절차
º 국가출하승인 신청 º 시료채취
º 제조 및 품질관리요약서 검토 º 국가검정시험
º 실험실 정보관리 시스템을 이용한 결과처리 º 결과 평가
º 국가출하승인서 발급 및 출하 ü 데이터 모니터링
º 경향분석
º 제조사와 국가검정시험 결과 비교
ü 참고문헌 / 양식 / 별첨(외국의 국가출하승인 제도 운영현황 등)
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
방문/
접수 담당부서 지정/시료채취, 봉인 온라인
처리/
성적서 발급 방문/
온라인
국 가 출 하 승
인 서
운영지원과
•• 국가출하승인 국가출하승인 절차 절차 및 및 관련부서 관련부서
담당자 접 수 담당자 접 수
림스, 자동
방문/
온라인
§ SMS 통보
접수 담당부서 지정/시료채취, 봉인
처리/
성적서 발급
§ 신청서
§ 제조및품질관리요약서 등 방문/
온라인
검정시험/
SP 검토
결과 회신
국 가 출 하 승 인 서
백신검정과/혈액제제검정과
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
§ 신청 시 SP 제출이 어려운 경우 소명자료 첨부하여 처리기한 역산 15일 까지 SP 제출
§ 시료선택의 편향 방지를 위해 임의추출법을 이용하여 무작위로 채취
§ 시료 보관, 채취 및 운송 시 저온 시스템 유지 국가출하승인 신청 및 시료채취
국가출하승인 신청 및 시료채취
제조 및 품질관리 요약서 검토 제조 및 품질관리 요약서 검토
•• 주요내용 주요내용
§ 목적: 품질 일관성 보증, 주성분 역가(함량)의 신뢰성 확보, 시험의 타당성 및 정확성 보증
§ 작성: GMP 요건에 따라 로트별 제조 및 시험결과를 기록하며 제조사 QA 또는 QC 책임자 승인을 받아 제출
§ 양식관리: NRA/NCL 승인에 기반한 양식관리
파일명 ‘제조및품질관리요약서양식_제품명_Ver_A_B’
º A변경) 내용의 추가, 삭제가 있는 주요한 변경(원료 및 시험항목 변경 등) º B변경) 시험방법이나 기준변경 등 양식 상 추가, 삭제가 없는 경우
º Ver 유지) 대표자, 주소, 허가일 등 단순 변경 및 오기 수정
§ SP 일탈처리 : 보완, 조사 등을 통한 시정 및 예방 방지 조치
§ SP 결과관리 : 주요 정량결과를 LIMS 입력 후 경향분석에 활용 제조 및 품질관리 요약서 검토
제조 및 품질관리 요약서 검토
2. 국가출하승인 가이드라인 (제정)
§ 품목(변경) 허가 시 ‘검정검정 기준기준 및및 시험방법시험방법’을 제조·수입사에 문서로 통보
§§ 종합적종합적 위해위해 분석에분석에 기반한기반한 국가출하승인제도국가출하승인제도 운영운영(‘16.4.1~)
§§ 표준품표준품 관리관리
- 국가표준품, 국제표준품(국가표준품 없을 경우), 자사표준품(국가, 국제표준품 없을 경우) 순으로 우선 사용
- 자사표준품 사용시 보다 철저한 유지·관리가 필요하며 변경 시 변경 전·후의 성적서, 변경사유 및 관련정보 제출
§§ 재시험재시험
- 시험검정결과 판정에 관한 규정 제5조에 따라 실시
- OOS 확인 시 SOP, 시약 표준품 점검/장비 적격성평가/ raw data 점검 및 결과 재계산 등을 통한 원인분석 실시
§§ 경향분석경향분석
- 국가검정과 제조·수입사의 검체, 표준품 및 대조물질에 대한 경향분석실시
- 시험특성에 따라 alert/action 수준을 정하여 경향의 유의한 차이나 경향변동을 확인 - 경향분석에 변동이 있으면 제조·수입사와 협력하여 조사 및 예방조치 마련
국가검정 시험 국가검정 시험
단계1 단계2a 단계2b 단계3
기타 시험항목 검정
그 외 안전성 및 유효성 관련 검정 성상, 확인 등 주요 안전성 관련 검정 제조및품질관리요약서(SP) 검토
§ 품목(변경) 허가 시 ‘검정검정 기준기준 및및 시험방법시험방법’을 제조·수입사에 문서로 통보
§§ 종합적종합적 위해위해 분석에분석에 기반한기반한 국가출하승인제도국가출하승인제도 운영운영(‘16.4.1~)
§§ 표준품표준품 관리관리
- 국가표준품, 국제표준품(국가표준품 없을 경우), 자사표준품(국가, 국제표준품 없을 경우) 순으로 우선 사용
- 자사표준품 사용시 보다 철저한 유지·관리가 필요하며 변경 시 변경 전·후의 성적서, 변경사유 및 관련정보 제출
§§ 재시험재시험
- 시험검정결과 판정에 관한 규정 제5조에 따라 실시
- OOS 확인 시 SOP, 시약 표준품 점검/장비 적격성평가/ raw data 점검 및 결과 재계산 등을 통한 원인분석 실시
§§ 경향분석경향분석
- 국가검정과 제조·수입사의 검체, 표준품 및 대조물질에 대한 경향분석실시
- 시험특성에 따라 alert/action 수준을 정하여 경향의 유의한 차이나 경향변동을 확인 - 경향분석에 변동이 있으면 제조·수입사와 협력하여 조사 및 예방조치 마련
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 국가출하승인 가이드라인(제정)
§ 대유행인플루엔자백신의 허가심사
가이드라인(개정)
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
• 개정사유
- 제정(2010년) 이후, 최근의 정보 반영(H7N9 등)
- 가이드라인의 접근 및 활용 용이성, 관리 효율성 증대
* 품질 평가 가이드[제정 (2008) → 개정(2014)]와의 통합 개정
** 2015년 12월 중순에 발간 예정
• 구성(목차)
1. 서론
1.1 대유행 인플루엔자 백신 관련 국내․외 현황 1.2 모형 백신, 대유행전단계 백신, 대유행 백신 1.3 용어의 정의
2. 허가 및 심사 관련 규정 3. 적용범위
4. 대유행 인플루엔자 백신의 허가․심사 시 고려사항 4.1 품질
4.2 안정성 4.3 비임상 4.4 임상 5. 맺음말 6. 참고문헌
• 개정사유
- 제정(2010년) 이후, 최근의 정보 반영(H7N9 등)
- 가이드라인의 접근 및 활용 용이성, 관리 효율성 증대
* 품질 평가 가이드[제정 (2008) → 개정(2014)]와의 통합 개정
** 2015년 12월 중순에 발간 예정
• 구성(목차)
1. 서론
1.1 대유행 인플루엔자 백신 관련 국내․외 현황 1.2 모형 백신, 대유행전단계 백신, 대유행 백신 1.3 용어의 정의
2. 허가 및 심사 관련 규정 3. 적용범위
4. 대유행 인플루엔자 백신의 허가․심사 시 고려사항 4.1 품질
4.2 안정성 4.3 비임상 4.4 임상 5. 맺음말 6. 참고문헌
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
• 주요 내용 1. 서론
○ 2009년 신종 인플루엔자 A(H1N1) 대유행으로 전 세계적으로 18,449명 이상 사망(WHO, 2010.8.6)
○ 현재, 대유행 유력한 조류 인플루엔자는 ‘H5N1’, ‘H7N9’ 등임(WHO, 2015.3.31) - H5N1: 16개국에서 826명의 감염자를 발생시켰고, 이 중 440명이 사망
- H7N9: 중국, 대만 등에서 631명 감염자 발생 및 그 중 253명이 사망(2013~ 2015.3)
○ 국내에서는 유증상의 인체감염자 확진 사례는 없었음
○ 인플루엔자 대유행이 발생할 경우,
- 전 세계적으로 약 740만 ~ 1억 5천만 명에 이르는 사망자가 발생할 것으로 추정
- 미국의 경우 대유행 발생 시 경제적 피해가 약 710억 ~ 1,670억 달러에 이를 것으로 추정
- 우리나라의 경우, 외래 및 입원환자 약 900만 명, 사망자 54,600여 명 발생 예측 (30% 발병률 기준)
○ 인플루엔자 대유행에 대한 대비책으로 백신이 가장 효과적인 수단(WHO 등)
○ 지침(가이드라인)의 필요성 제기
- 국내 백신 자급화 필요 : 국내 백신 개발을 위한 지침 제공
- 백신 사용까지의 시간 최소화 등 규정 정비와 가이드 보강의 필요성
• 주요 내용 1. 서론
○ 2009년 신종 인플루엔자 A(H1N1) 대유행으로 전 세계적으로 18,449명 이상 사망(WHO, 2010.8.6)
○ 현재, 대유행 유력한 조류 인플루엔자는 ‘H5N1’, ‘H7N9’ 등임(WHO, 2015.3.31) - H5N1: 16개국에서 826명의 감염자를 발생시켰고, 이 중 440명이 사망
- H7N9: 중국, 대만 등에서 631명 감염자 발생 및 그 중 253명이 사망(2013~ 2015.3)
○ 국내에서는 유증상의 인체감염자 확진 사례는 없었음
○ 인플루엔자 대유행이 발생할 경우,
- 전 세계적으로 약 740만 ~ 1억 5천만 명에 이르는 사망자가 발생할 것으로 추정
- 미국의 경우 대유행 발생 시 경제적 피해가 약 710억 ~ 1,670억 달러에 이를 것으로 추정
- 우리나라의 경우, 외래 및 입원환자 약 900만 명, 사망자 54,600여 명 발생 예측 (30% 발병률 기준)
○ 인플루엔자 대유행에 대한 대비책으로 백신이 가장 효과적인 수단(WHO 등)
○ 지침(가이드라인)의 필요성 제기
- 국내 백신 자급화 필요 : 국내 백신 개발을 위한 지침 제공
- 백신 사용까지의 시간 최소화 등 규정 정비와 가이드 보강의 필요성
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
2. 허가 및 심사 관련 규정
○ 「약사법」(법률)
○ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령)
○ 「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식약처 고시)
- ‘감염병의 대유행에 대한 예방 의약품’을 신속심사 대상으로 지정
- 제출 자료의 일부를 시판 후 제출하거나 우선적으로 신속하게 심사 (제4조 제5항 및 제41조)
3. 적용범위
○ 품질자료 평가 및 안전성ㆍ유효성 심사 시 고려 사항 제시
- 대유행 인플루엔자 백신도 계절 인플루엔자 백신의 기준을 따르는 것을 원칙으로 함
* 동 가이드에 언급되지 않은 내용은 ‘인플루엔자 백신 자사 기준 및 시험방법 작성 지침’ 등 참고 - 바이러스 epitope를 결합한 재조합 백신, DNA 백신 등은 동 가이드에서 다루지 아니함
* 생백신은 포함
2. 허가 및 심사 관련 규정
○ 「약사법」(법률)
○ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령)
○ 「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식약처 고시)
- ‘감염병의 대유행에 대한 예방 의약품’을 신속심사 대상으로 지정
- 제출 자료의 일부를 시판 후 제출하거나 우선적으로 신속하게 심사 (제4조 제5항 및 제41조)
3. 적용범위
○ 품질자료 평가 및 안전성ㆍ유효성 심사 시 고려 사항 제시
- 대유행 인플루엔자 백신도 계절 인플루엔자 백신의 기준을 따르는 것을 원칙으로 함
* 동 가이드에 언급되지 않은 내용은 ‘인플루엔자 백신 자사 기준 및 시험방법 작성 지침’ 등 참고 - 바이러스 epitope를 결합한 재조합 백신, DNA 백신 등은 동 가이드에서 다루지 아니함
* 생백신은 포함
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
4. 허가 심사 시 고려사항 4.1 품질
○ GMP에 따라 제조해야 하며, 제조공정의 엄격한 관리가 중요
○ 출발물질의 순도와 품질에 대한 자료
○ 공정 중 관리(In Process Control, IPC) 자료
○ 공정 단계별 시험, 출하승인 시험 결과 등에 대한 자료 제출
○ 모형 백신을 기초로 바이러스 항원만 변경된 경우에는 모형 백신 자료로 대체 가능
* 단, 변경된 항원 바이러스주에 대한 자료는 반드시 필요
○ 항원함량 시험(SRID)에 사용되는 표준물질이 조기에 공급되지 못할 수도 있음
- 대체 시험법(단백질함량 측정시험, SDS-PAGE, Western blot, HPLC, ELISA 등)의 조기 개발 필요
○ 면역증강제를 사용 할 경우, 이에 대한 자료(제조방법, CMC, 주성분과의 상호작용 등) 제출
○ 보존제는 최소 함량으로 사용하고, 사용 근거(보존력 시험 등) 제시 필요
4.2 안정성
○ 사용(유효)기간 설정을 위해 원칙적으로 장기안정성 자료 필요 (모형백신의 안전성 자료 대체 고려)
4. 허가 심사 시 고려사항 4.1 품질
○ GMP에 따라 제조해야 하며, 제조공정의 엄격한 관리가 중요
○ 출발물질의 순도와 품질에 대한 자료
○ 공정 중 관리(In Process Control, IPC) 자료
○ 공정 단계별 시험, 출하승인 시험 결과 등에 대한 자료 제출
○ 모형 백신을 기초로 바이러스 항원만 변경된 경우에는 모형 백신 자료로 대체 가능
* 단, 변경된 항원 바이러스주에 대한 자료는 반드시 필요
○ 항원함량 시험(SRID)에 사용되는 표준물질이 조기에 공급되지 못할 수도 있음
- 대체 시험법(단백질함량 측정시험, SDS-PAGE, Western blot, HPLC, ELISA 등)의 조기 개발 필요
○ 면역증강제를 사용 할 경우, 이에 대한 자료(제조방법, CMC, 주성분과의 상호작용 등) 제출
○ 보존제는 최소 함량으로 사용하고, 사용 근거(보존력 시험 등) 제시 필요
4.2 안정성
○ 사용(유효)기간 설정을 위해 원칙적으로 장기안정성 자료 필요 (모형백신의 안전성 자료 대체 고려)
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
4. 허가 심사 시 고려사항 4.3 비임상
○ GMP 또는 non-GMP에서 제조된 시료로 사용 가능
- 임상시험약을 대표할 수 있어야 하고, 충분한 특성분석이 수행되어야 함
○ 독성 시험 및 안전성 약리시험은 GLP에 따라 수행
○ 면역원성 시험 및 효력 시험(challenge test, 페렛에서 수행)
○ 수동면역시험(passive immune transfer study)
- 대유행 인플루엔자의 특성 상, 임상적인 연구에서 질병방어와의 연관성 검색이 어려움 - 방어 관련 항원 특이 중화항체의 역가를 탐색 가능
○ 백신 바이러스주의 아형에 대한 교차반응성(cross-reactivity) 평가 필요
○ 다른 독성 및 약리시험에 대한 내용은 계절인플루엔자 백신에 대한 내용 참조
4. 허가 심사 시 고려사항 4.3 비임상
○ GMP 또는 non-GMP에서 제조된 시료로 사용 가능
- 임상시험약을 대표할 수 있어야 하고, 충분한 특성분석이 수행되어야 함
○ 독성 시험 및 안전성 약리시험은 GLP에 따라 수행
○ 면역원성 시험 및 효력 시험(challenge test, 페렛에서 수행)
○ 수동면역시험(passive immune transfer study)
- 대유행 인플루엔자의 특성 상, 임상적인 연구에서 질병방어와의 연관성 검색이 어려움 - 방어 관련 항원 특이 중화항체의 역가를 탐색 가능
○ 백신 바이러스주의 아형에 대한 교차반응성(cross-reactivity) 평가 필요
○ 다른 독성 및 약리시험에 대한 내용은 계절인플루엔자 백신에 대한 내용 참조
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
4. 허가 심사 시 고려사항 4.4 임상
○ 면역원성 검사법: HI(Hemagglutination Inhibition), SRH(Single Radial Hemolysis) 등 - 실험실 간 차이 발생 우려(지정된 한 곳의 시험실에서 수행 필요)
○ 세포성 면역 평가 고려(Th1, Th2, CD4+, CD8+, memory B Cell 등)
○ 백신 바이러스주의 아형에 대한 교차반응성(cross-reactivity) 평가 필요
○ 면역원성 분석에 대하여
- 기하항체평균가(GMT) 및 접종 후 GMT 증가 양상(GMR) 제시
- 역가의 역 누적분포 곡선(reverse cumulative distribution curve, RCDC) - 항체양전율(SCR)
- 접종 횟수별 분석 결과
○ 용량 탐색 시험
- 효능효과, 용법용량에 대한 적절한 근거 제시 필요
- 면역증강제 사용의 경우, 안전성 및 유효성 측면에서 적절한 근거 제시 필요
4. 허가 심사 시 고려사항 4.4 임상
○ 면역원성 검사법: HI(Hemagglutination Inhibition), SRH(Single Radial Hemolysis) 등 - 실험실 간 차이 발생 우려(지정된 한 곳의 시험실에서 수행 필요)
○ 세포성 면역 평가 고려(Th1, Th2, CD4+, CD8+, memory B Cell 등)
○ 백신 바이러스주의 아형에 대한 교차반응성(cross-reactivity) 평가 필요
○ 면역원성 분석에 대하여
- 기하항체평균가(GMT) 및 접종 후 GMT 증가 양상(GMR) 제시
- 역가의 역 누적분포 곡선(reverse cumulative distribution curve, RCDC) - 항체양전율(SCR)
- 접종 횟수별 분석 결과
○ 용량 탐색 시험
- 효능효과, 용법용량에 대한 적절한 근거 제시 필요
- 면역증강제 사용의 경우, 안전성 및 유효성 측면에서 적절한 근거 제시 필요
3. 대유행인플루엔자백신의 허가 심사 가이드라인
4. 허가 심사 시 고려사항 4.4 임상
○ 용법용량 근거
- 접종 횟수 등의 근거로 기초 접종 후 최소 6개월 이상의 면역원성 지속능 평가 필요
○ 유효성 임상 수행 불가능
- 대유행 백신은 유행 상황이 아닌 상태에서 백신이 개발되는 특성 고려 - 개발 과정에서의 유효성 임상시험은 수행이 불가능
- 임상시험이 면역원성 평가로 수행 될 수밖에 없음
- 그렇지만, 대유행 상황이 도래했을 경우를 대비한 유효성 평가 계획은 미리 준비(RMP 등)
○ 면역원성 평가 변수 등은 계절 인플루엔자 백신 가이드 등을 참고
4. 허가 심사 시 고려사항 4.4 임상
○ 용법용량 근거
- 접종 횟수 등의 근거로 기초 접종 후 최소 6개월 이상의 면역원성 지속능 평가 필요
○ 유효성 임상 수행 불가능
- 대유행 백신은 유행 상황이 아닌 상태에서 백신이 개발되는 특성 고려 - 개발 과정에서의 유효성 임상시험은 수행이 불가능
- 임상시험이 면역원성 평가로 수행 될 수밖에 없음
- 그렇지만, 대유행 상황이 도래했을 경우를 대비한 유효성 평가 계획은 미리 준비(RMP 등)
○ 면역원성 평가 변수 등은 계절 인플루엔자 백신 가이드 등을 참고
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법
검증 가이드라인(개정)
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법
검증 가이드라인(개정)
4. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (혈액제제)
• 혈액제제 가이드라인 현황 : 8종
가이드라인명 제(개)정연도
사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 2015
혈장분획제제 등 바이러스 검증 평가 가이드 2004
혈장분획제제 등 바이러스 검증 평가 가이드
혈장분획제제 품질평가 가이드 2007
정맥주사용 B형 간염 사람면역글로불린제제의 안전성·유효성 평가 가이드라인 2008 혈장분획제제 제조공정 중 감염성 프리온 단백 제거 검증 가이드라인 2009
적혈구 대체제의 안전성.유효성 평가시 고려사항 2009
면역글로불린제제의 임상적 유효성 연구를 위한 가이드라인 2009 혈액응고인자 제제(제Ⅷ인자, 제Ⅸ인자) 임상시험 가이드라인 2013
4. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (혈액제제)
• 혈액제제 관련 해설서 : 5종
가이드라인명 제(개)정연도
생물의약품 국제공통기술문서 작성 해설서 2007
생물의약품, 무엇이든 물어보세요! 2010
바이오·생약·화장품 허가 및 심사를 위한 질의/응답집 [해설서] 2015 바이오·생약·화장품 허가 및 심사를 위한 질의/응답집 [해설서] 2015
혈액제제의 자가 기준 및 시험방법 작성 해설서 2012
제조 및 품질관리 요약서 작성 해설서 2015
4. 가이드라인 현황 및 제‧개정 계획 (혈액제제)
• 혈액제제 관련 가이드라인 제정 계획
가이드라인명 제(개)정연도
정맥주사용 면역글로불린제제의 안전성 유효성 심사 가이드라인
· EMA 가이드라인 개정(’11/’14)에 따른 국내 제정 가이드라인
Guidelines on the clinical investigation of human normal immunoglobulin forintravenous administration (IVIG)
· 주요 내용: 임상설계시 고려사항, 유효성 및 안전성, 신규 허가 및 변경 시 임상평가 고 려사항 등
정맥주사용 면역글로불린제제의 안전성 유효성 심사 가이드라인 2016
· EMA 가이드라인 개정(’11/’14)에 따른 국내 제정 가이드라인
Guidelines on the clinical investigation of human normal immunoglobulin forintravenous administration (IVIG)
· 주요 내용: 임상설계시 고려사항, 유효성 및 안전성, 신규 허가 및 변경 시 임상평가 고 려사항 등
피하/근주용 면역글로불린제제의 임상시험 평가가이드라인
· EMA 임상평가 가이드라인 개정 예정(’16)에 따른 국내 이행
Guideline on the clinical investigation of human normal immunogloublin for subcutaneous and/or intramuscular administration(SCIg/IMGs)
· 주요 내용: 임상시험설계 시 일반적 고려사항 – 적응증, 약동학, 유효성(특정 적응증 별), 안전성 이슈 허가제품의 제조과정 변경 시 임상평가 필요 시 고려사항
2017~18
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법
검증 가이드라인(개정)
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
연번 승인일 변경 내용 및 사유 작성자(부서)
1 2003 제정 혈액제제과
2 2015년 진행 중 개정* 생물제제과
＊2015년 12월 발간 예정
- 개정 사유 : 최근의 규정개정사항 및 최근의 과학적 정보 반영
• 제·개정 이력
- 개정 사유 : 최근의 규정개정사항 및 최근의 과학적 정보 반영
•가이드라인 구성 1. 배경
2. 적용범위
3. 검증항목 및 방법(특이성, 검출한계, 정밀성, 완건성) 4. 품질관리(표준작업지침, 대조물질, 숙련도, 기술적요건) 5. 참고문헌
1. 배경
- 혈장분획제제의 경우, 원료혈장에 대한 안전성 확보를 위해 혈액 및 혈액 제제의 적격여부를 검사, 그 결과를 확인하여야 함
- 이에, 『혈액관리법 시행규칙』에 따라, HIV 항체, HCV 항체 및 HBV의 표면항원 을 검사하여 음성으로 판정된 혈액만을 사용함
- 일반적으로 바이러스 감염 후 항체가 형성되기까지 수 주간의 시간이 소요 되므로 항체 형성 이전에는 기존의 항체 및 표면항원 검사와 같은 방법으 로는 바이러스 감염된 공혈 혈액을 완전히 제외시킬 수 없는 시험방법의 한계 있음
- 이에, 혈액 및 수집혈장에 대한 항체 형성기 이전에도 바이러스 감염여부 를 판별할 수 있도록 핵산증폭검사법 개발, 적용시키고 있음(2007)
- 핵산증폭검사법의 주기적인 수행 및 적용을 위한 검사법 및 분석과정에서 의 평가 및 검증이 필요함
• 주요 내용
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
1. 배경
- 혈장분획제제의 경우, 원료혈장에 대한 안전성 확보를 위해 혈액 및 혈액 제제의 적격여부를 검사, 그 결과를 확인하여야 함
- 이에, 『혈액관리법 시행규칙』에 따라, HIV 항체, HCV 항체 및 HBV의 표면항원 을 검사하여 음성으로 판정된 혈액만을 사용함
- 일반적으로 바이러스 감염 후 항체가 형성되기까지 수 주간의 시간이 소요 되므로 항체 형성 이전에는 기존의 항체 및 표면항원 검사와 같은 방법으 로는 바이러스 감염된 공혈 혈액을 완전히 제외시킬 수 없는 시험방법의 한계 있음
- 이에, 혈액 및 수집혈장에 대한 항체 형성기 이전에도 바이러스 감염여부 를 판별할 수 있도록 핵산증폭검사법 개발, 적용시키고 있음(2007)
- 핵산증폭검사법의 주기적인 수행 및 적용을 위한 검사법 및 분석과정에서 의 평가 및 검증이 필요함
＊HIV, HCV(2007), HBV(2012)
2. 정의
- 핵산증폭검사법(Nucleic Acid Amplification, NAT)
: 바이러스 존재를 확인하는 방법으로 검출하고자 하는 핵산의 염기 서열 을 직접 증폭시켜 바이러스 핵산을 검출, 진단하는 민감한 시험법으로 중 합효소인쇄반응(polymerase chain reaction(PCR)), 리가제연쇄반응
(Ligase chain reaction(LCR) 등이 있음)
3. 허가 및 심사관련 규정
- 「혈액관리법 시행규칙」(법률)
「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령) (별표5) 원료혈장관리기준
「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식약처 고시)
• 주요 내용
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
2. 정의
- 핵산증폭검사법(Nucleic Acid Amplification, NAT)
: 바이러스 존재를 확인하는 방법으로 검출하고자 하는 핵산의 염기 서열 을 직접 증폭시켜 바이러스 핵산을 검출, 진단하는 민감한 시험법으로 중 합효소인쇄반응(polymerase chain reaction(PCR)), 리가제연쇄반응
(Ligase chain reaction(LCR) 등이 있음)
3. 허가 및 심사관련 규정
- 「혈액관리법 시행규칙」(법률)
「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령) (별표5) 원료혈장관리기준
「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식약처 고시)
4. 검증항목 및 방법
① 특이성(Specificity)
- 불순물이나 분해산물 등 다른 이물질이 존재하는 조건에서도 분석하고자 하는 대상, 즉 특정 바이러스(각 HIV, HCV, HBV)의 염기서열을 정확하게 검출해낼 수 있는 능력
- 모든 바이러스에 대하여 100개 이상의 음성혈장을 핵산증폭검사법 실시 결과, 음성이어야 함
- 혈액응고억제제, 분석대상이 아닌 종의 미생물 및 바이러스가 함유된 검 체로 검사하였을 경우에도 음성의 결과를 나타내어야 함
- 각 바이러스에 대하여 모든 유전자형을 검출(특정 바이러스별 참조 패널 사용) 및 국가별 가장 우세한 유전형(예. 한국의 경우 HCV는 1b 유전자형 이 가장 우세함)에 대하여 적절하게 검출능력을 확인할 필요 있음
• 주요 내용
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
4. 검증항목 및 방법
① 특이성(Specificity)
- 불순물이나 분해산물 등 다른 이물질이 존재하는 조건에서도 분석하고자 하는 대상, 즉 특정 바이러스(각 HIV, HCV, HBV)의 염기서열을 정확하게 검출해낼 수 있는 능력
- 모든 바이러스에 대하여 100개 이상의 음성혈장을 핵산증폭검사법 실시 결과, 음성이어야 함
- 혈액응고억제제, 분석대상이 아닌 종의 미생물 및 바이러스가 함유된 검 체로 검사하였을 경우에도 음성의 결과를 나타내어야 함
- 각 바이러스에 대하여 모든 유전자형을 검출(특정 바이러스별 참조 패널 사용) 및 국가별 가장 우세한 유전형(예. 한국의 경우 HCV는 1b 유전자형 이 가장 우세함)에 대하여 적절하게 검출능력을 확인할 필요 있음
4. 검증항목 및 방법
② 검출한계(Detection Limit)
- 각 검체에서 검출 가능한 핵산의 최소량
- 시험 건수 중 95% 이상 검출이 가능한 최소 표적 핵산의 농도(핵산의 양/
시료의 부피)로 표현됨
③ 정밀성(Precision)
- 동일한 시험 조건 하에서 반복적인 시험의 결과가 얼마나 서로 근접하여 일관된 결과를 보이는지 평가하는 항목
- 예) 동일한 시험기관에서 동일한 시험자가 하루안에 시험을 반복, 또는/그리고 날짜를 달리하여 시험하였을 때 그 시험결과 값간의 변동을 관찰하여 정
밀성을 분석함
• 주요 내용
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
4. 검증항목 및 방법
② 검출한계(Detection Limit)
- 각 검체에서 검출 가능한 핵산의 최소량
- 시험 건수 중 95% 이상 검출이 가능한 최소 표적 핵산의 농도(핵산의 양/
시료의 부피)로 표현됨
③ 정밀성(Precision)
- 동일한 시험 조건 하에서 반복적인 시험의 결과가 얼마나 서로 근접하여 일관된 결과를 보이는지 평가하는 항목
- 예) 동일한 시험기관에서 동일한 시험자가 하루안에 시험을 반복, 또는/그리고 날짜를 달리하여 시험하였을 때 그 시험결과 값간의 변동을 관찰하여 정
밀성을 분석함
4. 검증항목 및 방법
④ 완건성(Robustness)
- 생물학적 시약을 사용하는 경우, 배치 간 상당한 변이가 있거나 주변 조건 의 변화에 영향을 받을 수 있기 때문에 분석방법의 완건성은 필요함
- 핵산증폭검사 역시 매개변수(예. MgCl2, 프라이머, dNTP 등의 시약농도) 의 작은 변화에 의한 영향을 확인해야 함
- 무작위로 선택한 최소한의 20개 음성수집혈장에 대하여 정해진 고농도(예.
검출한계 값의 3배)에 적합하게 해당 바이러스 핵산을 첨가한 후 검사 실 시할 때 모두 양성으로 확인되어야 함
⑤ 교차오염
- 음성수집혈장과 고농도(최소한 검출한계의 약 100배에 해당하는 농도)의 해당 바이러스 핵산을 첨가한 음성수집혈장 검체 20개가 교차로 구성된 패널에 대하여 예상되는 결과를 확인함으로써 증명함
• 주요 내용
5. 사람 혈액 및 혈장의 핵산증폭검사법 검증 가이드라인 (개정)
4. 검증항목 및 방법
④ 완건성(Robustness)
- 생물학적 시약을 사용하는 경우, 배치 간 상당한 변이가 있거나 주변 조건 의 변화에 영향을 받을 수 있기 때문에 분석방법의 완건성은 필요함
- 핵산증폭검사 역시 매개변수(예. MgCl2, 프라이머, dNTP 등의 시약농도) 의 작은 변화에 의한 영향을 확인해야 함
- 무작위로 선택한 최소한의 20개 음성수집혈장에 대하여 정해진 고농도(예.
검출한계 값의 3배)에 적합하게 해당 바이러스 핵산을 첨가한 후 검사 실 시할 때 모두 양성으로 확인되어야 함
⑤ 교차오염
- 음성수집혈장과 고농도(최소한 검출한계의 약 100배에 해당하는 농도)의 해당 바이러스 핵산을 첨가한 음성수집혈장 검체 20개가 교차로 구성된 패널에 대하여 예상되는 결과를 확인함으로써 증명함
§ 세포주 분양
§ 생물학적제제 기준 및 시험방법
운영방안
§ 세포주 분양
§ 생물학적제제 기준 및 시험방법
운영방안
6. 세포주 분양 – 백신 실용화 지원
• 목적
- 백신 개발기간 단축과 국내 백신 자급률 향상에 기여
• 분양 세포주
- Vero(WHO), MRC-5, MDCK, Hi-5
• 인센티브 등
- 분양 세포주(마스터세포은행)로 생산된 백신의 품목허가(IND 포함) 신청 시, 다음 자료의 일부를 해당 세포주의 시험성적서(CoA)로 대체 가능
<대체 가능 자료>
1) 임상시험계획승인
○ 임상시험용의약품(위약 포함)의 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료 중 종세포의 유래, 특성, 조제 및 배양 등에 관한 자료
* 관련:「의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정」(식약처 고시) 제4조제1항제3호 2) 품목허가
○ 종세포의 유래 및 특성
- 세포의 기원과 역사, 세포의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보 - 세포의 특성
○ 종세포의 조제, 배양, 보존방법 및 관리방법 - 마스터세포은행의 조제
- 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염 여부
- 세포 유래 동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스 부정 시험 - 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재 여부
* 관련:「생물학적제제 등의 품목허가․심사 규정」 제28조제3호제나목
<대체 가능 자료>
1) 임상시험계획승인
○ 임상시험용의약품(위약 포함)의 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료 중 종세포의 유래, 특성, 조제 및 배양 등에 관한 자료
* 관련:「의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정」(식약처 고시) 제4조제1항제3호 2) 품목허가
○ 종세포의 유래 및 특성
- 세포의 기원과 역사, 세포의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보 - 세포의 특성
○ 종세포의 조제, 배양, 보존방법 및 관리방법 - 마스터세포은행의 조제
- 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염 여부
- 세포 유래 동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스 부정 시험 - 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재 여부
* 관련:「생물학적제제 등의 품목허가․심사 규정」 제28조제3호제나목
§ 다만, 분양 세포주의 추가 계대(모든 조작을 포함)에 관한 사항, 분양 받은 세포주의 보관․관리(이로 인해 유발될 수 있는 문제점 등 포함), 바이러스 감수성 등의 자료는 제출하여야 함
§ 세포주 분양
§ 생물학적제제 기준 및 시험방법
운영방안
7. 생물학적제제 기준 및 시험방법 (생기)
• 생기를 「대한민국약전」으로 통합 운영 예정
- 약전에 수재된 생물학적제제는 ‘생기 참조’로 되어 있어 기준집으로서 역할 미비 - 생물학적제제를 약전에 통합하여 공정서의 효율적 관리 운영 및 위상 제고
• 공정서 통합 방안 및 일정
- 생물학적제제의 공정서 등재 원칙 마련(’15)
- 생물학적제제의 「대한민국약전 개정안 작성지침」 마련(’15)
- 공정서 통합을 위한 생물학적제제 통칙, 각조, 일반시험법(안) 마련(’16) - 약전 개정을 통한 공정서 통합(’17)
* 「생물학적제제 기준규격의 선진화 방안 연구」 수행(’14~’16)
• 생기를 「대한민국약전」으로 통합 운영 예정
- 약전에 수재된 생물학적제제는 ‘생기 참조’로 되어 있어 기준집으로서 역할 미비 - 생물학적제제를 약전에 통합하여 공정서의 효율적 관리 운영 및 위상 제고
• 공정서 통합 방안 및 일정
- 생물학적제제의 공정서 등재 원칙 마련(’15)
- 생물학적제제의 「대한민국약전 개정안 작성지침」 마련(’15)
- 공정서 통합을 위한 생물학적제제 통칙, 각조, 일반시험법(안) 마련(’16) - 약전 개정을 통한 공정서 통합(’17)
* 「생물학적제제 기준규격의 선진화 방안 연구」 수행(’14~’16)
밀가루 항생제 사건
§ 가이드라인 현황 및 제·개정 계획
§ 유전자재조합의약품 사람 인슐린 동등생물의약품 가이드라인(제정)
§ 당단백질의약품의 당구조 특성분석
및 규격설정에 관한 가이드라인(개정)
유전자재조합의약품과 가이드라인 현황 유전자재조합의약품과 가이드라인 현황
제 명 제.개정일
류마티스관절염 치료제 임상평가지침 2007
생물의약품의 제조방법 변경에 따른 비교동등성 가이드라인 2009
재조합의약품의 면역원성 평가에 관한 가이드라인 2010
에리스로포이에틴 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인 2011
소마트로핀 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인 2011
유전자재조합 과립구 집락 자극인자(G-CSF) 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인 2012
단클론항체 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인 2013
임상시험용 생물의약품 품질평가 가이드라인 2013
유전자재조합의약품의 품질, 안전성 및 유효성 평가 가이드라인 2014
동등생물의약품 평가 가이드라인 2014
당단백질의약품의 당구조 특성분석 및 규격설정에 관한 가이드라인 2015
동등생물의약품 가이드라인 영문판 2015
인슐린 동등생물의약품의 비임상 및 임상평가 가이드라인 2015
생물의약품 안정성시험 가이드라인 2015 개정 예정
