프리포뮬레이션의 이해 3

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Introduction of Preformulation III

프리포뮬레이션의 이해 3

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Introduction

안정성(Stability)

Accelerated Stability and Stress Testing 충돌이론 (Collision theory)

반응속도에 미치는 온도의 영향을 Arrhenius가 처음으로 제안

k는 비반응속도상수

A는 Arrhenius factor 또는 빈도인자 frequency factor라고 알려진 상수 Ea는 활성에너지(energy of activation)

R은 기체상수(gas constant)로서 1.987 calories/deg mole T는 절대온도

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Introduction

Preformulation

막 투과도(membrane permeability)

흡수, 분포, 대사, 배설 (absorption, distribution, metabolism, excretion, ADME)

대사: 위장, 초회 통과, 전신 (metabolism: gut, first pass, systemic)

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Introduction

개량신약 (Incrementally Modified Drug, IMD*)이란 안전성, 유효성, 유용성(복약 순응 도, 편리성 등)에 있어 이미 허가(신고)된 의약품에 비해 개량되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식약처가 인정한 의약품임

*미국 NIHCM 재단 : Incrementally Modified Drug (IMD)로 명명함

국내에는

“개량신약 인정 및 우선·신속심사제도 운영지침(2009.01)”에 따라 개량신약을 심사하여 허가함

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Introduction

Efficacy

Stability Safety

Pharmaceutical Dosage Form ? Route of Administration ?

Dose ?

Dose interval ?

Stability – Stable or Unstable ?

Solubility – Water soluble or Insoluble ?

Permeability – High permeable or Low permeable

Pharmaceutical Formulation- API & Excipients

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form 용해도 시험

주성분의 용해도 기준: pH 1.0~7.5 범위에서 동일 주성분을 함유 하는 일반 경구 고형제제중 이미 허가된 바 있는 최고함량을 용 해시키기에 충분한 수용액의 부피가 250mL 이하임을 다음의 용 해도 시험을 통하여 입증

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form 용해도 시험

시험약물성분의 양 : 기허가된 바 있는 일반 경구고형제제에 함유 된 최고 함량

시험액 : 완충액

시험액의 온도 : 37 ± 1℃

시험액의 pH : pH 1.0 ~ 7.5

시험횟수 : 최소 3회 이상 반복

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form 투과도 시험

주성분의 투과도 기준: 사람 또는 사람에서의 흡수량을 예측할 수 있는 시험계에서의 주성분 흡수량 또는 사람의 장관막을 투과하 는 물질의 이동 속도를 측정하여 흡수량이 투여량의 90% 이상

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form 투과도 시험

사람에서의 약동학시험

-질량평형시험

-절대생체이용률시험

장관 투과도 시험

Caco-2 cell

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form 투과도 시험

장관 투과도 시험

사람에서의 생체내 장관 관류 시험

적절한 동물모델을 이용한 시험관내 또는 in situ 장관 관류 시험 사람 또는 동물의 절제된 장관조직을 이용한 시험관내 투과도 시험 배양된 단층 상피세포를 이용한 시험관내 투과도 시험

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class I: 높은 용해도 (high solubility), 높은 투과도 (high permeability) Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability) Class III: 높은 용해도 (high solubility), 낮은 투과도 (low permeability) Class IV: 낮은 용해도 (low solubility), 낮은 투과도 (low permeability)

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class I: 높은 용해도 (high solubility), 높은 투과도 (high permeability)

• IR 제형의 경우 큰 문제가 없음

• 약물 방출 제어 제형이 필요함

• MR 제형 설계 용이

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class I: 높은 용해도 (high solubility), 높은 투과도 (high permeability)

acetaminophen

IR layer SR layer

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

용해도 또는 용출 속도 문제를 극복하기 위해 설계된 낮은 용해도 (low solubility) 및 높은 투과도(high permeability)를 가진 약물의 제형

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

Dissolution rate limited absorption

The absolute amount of drug absorbed increases with the increasing of the dose

Reduce particle size and using solution formulation should enhance absorption

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

Solubility limited absorption

The absolute amount of drug absorbed does not increase with the increasing of the dose

Increasing dissolution rate does not increase absorption

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

Dissolution rate limited absorption

입자 크기 감소 - micronization - nanonization

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

Solubility limited absorption 염(salt)의 형성

침전 저해제

준안정형(metastable forms)

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Introduction

Biopharmaceutics Classification System (BCS): Oral Dosage Form

Class II: 낮은 용해도 (low solubility), 높은 투과도 (high permeability)

Solubility limited absorption

고체 분산체(solid dispersion) 복합체(complexation)

지질 기술(lipid technologies) 공결정(cocrystals)

수치

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참조

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