노인성 치매의 조기 발견의 중요성
노령화 인구가 늘어나면서 동반되는 여러 질환에 대해 관심이 높아졌고 또한 독립적인 삶을 유지 할 수 없게 만드는 중요 질환중의 하나인 치매에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 연구의 공통적인 결과는 뇌의 손상이 적을수록 치료를 하거나 예방을 했을 경우에 효과가 있다는 것이다.
노인성 치매의 경우는 젊은 나이에 발생하는 치매와는 다르다. 젊은 나이에는 대부분 뇌의 기질적 외상이라든지 염증과 같은 기질적 원인에 의해 발생하기 때문에 갑자기 발생하고 불가항력적인 경우 가 많다. 그러나 노인의 인지기능장애는 서서히 발생하는 경우가 대부분이다. 퇴행성 질환인 알쯔하이 머형 치매의 경우에도 기억력 장애가 언제 시작했는지 잘 모를 정도로 서서히 진행하고, 혈관성 변화 도 축적되어 혈관성 치매를 유발하며, 심지어 치매가 없었던 경우에도 인지기능에 영항을 미치는 약물 을 오래 복용하거나, 신체적 감염 등에 의해서 인지장애 또는 의식장애가 진행한다. 하지만 노인에게 치매가 발생한 경우는 어떤 원인에 의해 발생하든 회복이 어렵다. 따라서 손상의 정도를 줄이기 위해 서 치매를 조기 발견하고 치료하며 치매의 위험인자를 가지고 있는 경우 적극적으로 치료하여 환자 및 보호자의 삶의 질을 높이는 데 그 목적이 있다.
노인성 치매의 임상 양상
치매의 정의는 정상적 일상생활을 영위하던 사람이 후천적인 여러 조건, 퇴행성 변화(예를 들어 알
노인성 치매의 조기 발견과 관리
최 경 규
이화여자대학교 의과대학 신경과학교실
Table 1. 치매의 진단 기준(DSM-IV) 1. 기억력 장애가 있어야 한다.
2. 다음 중 적어도 한가지 이상의 인지장애가 동반되어 한다.
1) Aphasia (실어증) 2) Apraxia (실행증) 3) Agnosia (실인증)
4) Disturbance of executive function (전두엽 집행능력 장애)
3. 위의 인지장애에 의해 이전의 일상생활 수행능력으로부터 저하가 있어야 한다.
4. 의식의 변화는 없어야 한다.
쯔하이머병, 전두 측두엽 치매)나 혈관성 변화(혈관성 치매), 신체절 질병 등에 의해 여러 인지기능이 저하되어 일상생활을 혼자 수행하기 어려워 주변에 의존성이 생기게 되는 것을 말한다. 현재 흔하게 사용되고 있는 진단기준(DSM-IV)은 다음과 같다(Table 1).
치매가 의심되는 환자를 처음 대했을 때 다음을 평가하여야 한다(Table 2).
DSM-IV의 진단 기준에 나와 있는 실인증이나 실행증 등의 인지 기능장애는 자세한 검사를 하기 전 에는 진단이 쉽지 않다. 대신 문진으로 확인 가능한 일상생활에서 흔히 사용되는 인지기능은 다음과 같이 세분하여 생각해 볼 수 있다. 기억력, 시공간능력, 전두엽 집행능력, 언어능력, 및 계산능력 등이 다. 그 외 인지기능으로 평가 될 수 있는 것에 성격(Personality) 등이 있다. 보호자에게 환자의 일상 생 활과 직접적으로 관련이 있는 인지 능력 감소 증상과 일상 생활 수행 능력 평가 및 이상 행동 등을 점검해 나가면 된다.
인지 영역 중에서는 첫째로 기억 장애에 대해서 환자나 환자의 보호자로부터 구체적인 예를 확인하 는 것이 좋다. 새로운 정보를 습득하는데 장애가 없는지, 예를 들어 같은 질문을 반복하는지, 최근의 집안 또는 사회적대소사를 기억하는지 물어볼 수 있다. 또한 기억장애에 대해 환자가 병식이 있는지를 확인 하는 것이 좋다. 둘째, 언어장애를 확인한다. 언어장애의 가장 흔한 형태는 하고 싶은 표현이 금 방 생각나지 않거나 물건이름이 떠오르지 않아 머뭇거리는 증상이다. 셋째, 시공간능력 저하의 결과로 서 방향감각이 떨어지거나 길을 잃고 헤매는지 확인한다. 넷째, 계산능력의 감소 때문에 돈 관리에 실 수가 생기는지 전두엽 집행 능력의 장애로 일을 계획하고 수행하기 어려운지, 음식 맛이 달라지지 않 았는지 물어봐야 한다. 다섯째는 성격변화로서 과거에 의욕적이던 사람이 만사를 귀찮아 하고 하루종 일 잠만 잔다 든가, 또는 과거에 매우 활동적이고 사교적이던 사람이 모임에 나가는 것을 싫어하거나 남과의 대화를 싫어하는지에 대한 질문을 해야 한다. 또한 이러한 인지 기능 장애에 의해 보호자의 보 살핌이 필요해 졌는지 확인해야 한다. 치매의 중기 이상인 경우 이상행동을 보이는 경우가 많으므로, 망상이나 환각증세는 없는지, 밖에서 물건을 집어오지는 않는지 등에 대해 확인 하는 것이 좋다.
이상과 같은 질문을 통하여 기억력 포함하여 2가지 이상의 인지기능 장애가 있다면 치매로 진단하 고 인지기능 저하를 뒷받침할 수 있는, 간이신경 검사(K-MMSE)와 같은 정량화된 검사를 시행한다 (Table 3). 학력에 따라(대졸인 경우 23점, 무학인 경우 16점) 치매가능성을 뒷받침한다.
치매의 임상적 단계를 평가하기 위해서는 CDR (Clinical Dementia Rating)이나, GDS (Global Deterioration Scale)을 사용할 수 있다. 특히 알쯔하이머 병의 경우 약물치료의 근거로 사용되기 때문에 꼭 필요한
Table 2. 치매 환자의 필요 평가 항목 평가 항목 방 법
1. 인지기능 평가 문진 및 간이신경 척도 검사(K-MMSE)
2. 일상 생활 수행 능력 평가 문진 또는 I-ADL
3. 이상행동 평가 문진 또는 K-NPI
4. 치매의 임상적 단계 평가 GDS 또는 CDR 5. 치매의 원인 규명
뇌영상 (Brain CT 또는 MRI), 일반혈액검사, 일반화학 검사, 갑상선기능 검사, 비타민 B12 신경학적 검사
K-MMSE (Korean version of Mini-mental Status Examination), I-ADL (Instrumental Activity of Daily Living), K-NPI (Korean version of Neuropsychiatric Inventory), GDS (Global deterioration Scale), CDR (clinical Dementia Rating), Brain CT (computed tomography), MRI (Magnetic resonance imaging)
검사이다. CDR의 경우에는 주로 연구 목적으로 사용되는 트레이닝이 필요한 검사로서 일정의 시간이 소요된다. 반면 GDS의 경우는 각각의 항목이 환자에게 적합한지 찾으면 되는 간단한 검사이다(Table 4. GDS)
치매가 있다는 것을 진단 한 후에는 치매의 원인에 대한 규명이 필요하다. 이를 위해 신경학적 검사 를 하여 신경학적 증후나 증상이 있는지 확인이 필요하다. 인지기능장애가 있으면서 동반된 신경학적 증후군이 뚜렷하지 않을 때는 진행성 퇴행성 치매로 생각하고, 가장 흔한 원인으로는 알쯔하이머병를 고려해 볼 수 있다. 동반되어 있는 신경학적 증후군이 있을 때는 신경학적 증후군에 따라, 혈관성 치 매인지 파킨슨 병과 동반된 치매인지 감별할 수 있다. 또한 내과적인 치매의 원인을 확인하기 위하여 일반 혈액 검사, 간기능 검사, 비타민 B 12, 갑상선 검사 등을 시행하는 것이 필요하다(Table 6 참조).
뇌영상의 경우에는 신경과 학회에서는 65세 이상에서 5% 정도에서 무증상의 뇌병변(뇌종양 등)이 발 견되기 때문에 뇌영상을 시행할 것을 권유하고 있다.
Table 3. 간이 신경 척도 검사(Korean-version of Minimental State Examination)
항 목 반 응 점 수
지남력(시간) [5]
년(1) 월(1) 일 (1) 요일(1) 계절(1)
지남력(장소) [5]
나라(1) 시․도(1)
무엇하는 곳(1) 현재장소 명(1) 몇 층(1) 기억등록
[3]
비행기(1) 연필(1) 소나무(1)
주의집중 및 계산
[5]
100-7(1) -7(1) -7(1) -7(1) -7(1) 기억회상
[3]
비행기(1) 연필(1) 소나무(1)
언 어 [8]
이름대기(2) 명령시행(3) 따라 말하기 (1) 쓰기(1)
읽기(1)
시공간구성[1] 오각형(1)
총점 /30
이름대기: 시계, 볼펜 명령시행: ‘종이를 뒤집고 (1), 반으로 접은 다음 (1), 저에게 주세요(1)’
따라 말하기: ‘백문이 불여일견’
Table 4. GDS (Global Deterioration Scale) 1 = □ 인지장애
없음
임상적으로 정상. 주관적으로 기억장애를 호소하지 않음. 임상 면담에서도 기억장애가 나타나지 않음.
2 = □ 매우 경미한 인지 장애
건망증의 시기. 주관적으로 다음과 같은 기억장애를 주로 호소함: (1) 물건을 둔 곳을 잊음; (2) 전부터 잘 알고 있던 사람 이름 또는 물건이름이 생각나지 않음. 임상 면담 에서 기억장애의 객관적인 증거는 없음. 직장이나 사회생활에 문제 없음. 이러한 자신 의 증상에 적절한 관심을 보임.
3 = □ 경미한 인지장애
분명한 장애를 보이는 가장 초기 단계. 그러나 숙련된 임상가의 자세한 면담에 의해 서만 객관적인 기억장애가 드러남. 새로이 소개 받은 사람의 이름을 기억하기 어려울 수 있음. 책을 읽어도 예전에 비하여 기억하는 내용이 적을 수 있음. 단어나 이름이 금방 떠오르지 않는 것을 주위에서 알아차리기도 함. 귀중품을 엉뚱한 곳에 두거나 잃어버린 적이 있을 수 있음. 낯선 곳에서 길을 잃은 적이 있을 수 있음. 임상 검사에 서는 집중력의 감퇴가 보일 수 있음.
직업이나 사회 생활에서 수행 능력이 감퇴함. 동료가 환자의 일 수행 능력이 떨어짐 을 느낌.
환자는 이와 같은 사실을 부인할 수 있음. 경하거나 중등도의 불안증이 동반될 수 있 음. 현재 상태로는 더 이상 해결할 수 없는 힘든 사회적 요구에 직면하면 불안증이 증가됨.
4 = □ 중등도의 인지장애
후기 혼동의 시기. 자세한 임상 면담 결과 분명한 인지장애. 다음 영역에서 분명한 장 애가 있음: (1) 자신의 생활의 최근 사건과 최근 시사 문제들을 잘 기억하지 못함; (2) 자신의 중요한 과거사를 잊기도 함; (3) 순차적 빼기(예; 100-7, 93-7…)에서 집중력 장 애가 관찰됨; (4) 혼자서 외출하는 것과 금전 관리에 지장이 있음.
그러나 대개 다음 영역에서는 장애가 없음: (1) 시간이나 사람에 대한 지남력; (2) 잘 아는 사람과 낯선 사람을 구분하는 것; (3) 익숙한 길 다니기.
더 이상 복잡한 일을 효율적이고 정확하게 수행할 수 없음. 자신의 문제를 부정하려 고 함. 감정이 무디어지고 도전적인 상황을 피하려고 함.
5 = □ 초기 중증의 인지장애
초기 치매. 다른 사람의 도움 없이는 더 이상 지낼 수 없음.
자신의 현재 일상 생활과 관련된 주요한 사항들을 기억하지 못함(예를 들면, 집 주소 나 전화 번호, 손자와 같은 가까운 친지의 이름 또는 자신이 졸업한 학교의 이름을 기억하기 어려움).
시간(날짜, 요일, 계절, 등)이나 장소에 대한 지남력이 자주 상실됨. 교육을 받은 사람 이 40에서 4씩 또는 20에서 2씩 거꾸로 빼나가는 것을 하지 못하기도 함.
이 단계의 환자들은 대개 자신이나 타인에 관한 주요한 정보는 간직하고 있음. 자신 의 이름을 알고 있고 대개 배우자와 자녀의 이름도 알고 있음. 화장실 사용이나 식사 에 도움을 필요로 하지는 않으나 적절한 옷을 선택하거나 옷을 입는데는 문제가 있을 수 있음(예: 신발의 좌우를 바꾸어 신음).
6 = □ 중증의 인지장애
중기 치매. 환자가 전적으로 의존하고 있는 배우자의 이름을 종종 잊음. 최근의 사건 들이나 경험들을 거의 기억하지 못함. 오래된 일은 일부 기억하기도 하나 매우 피상 적임. 일반적으로 주변 상황, 년도, 계절을 알지 못함. ‘1-10’ 또는 거꾸로 ‘10-1’까지 세는데 어려움이 있을 수 있음.
일상 생활에 상당한 도움을 필요로 함 (예를 들면 대소변 실수가 있음). 또한 외출 시 도움이 필요하나 때때로 익숙한 곳에 혼자 가기도 함. 낮과 밤의 리듬이 자주 깨짐.
그러나 거의 항상 자신의 이름은 기억함. 잘 아는 사람과 낯선 사람을 대개 구분할 수 있음.
성격 및 감정의 변화가 나타나고 기복이 심함: (1) 망상적인 행동 (예를 들면 자신의 배우자가 부정하다고 믿음, 주위에 마치 사람이 있는 것처럼 얘기하거나 거울에 비친 자신과 얘기함); (2) 강박적 증상 (예를 들면 단순히 바닥을 쓸어내는 행동을 반복함);
(3) 불안증, 초조, 과거에 없었던 난폭한 행동이 나타남; (4) 무의지증, 즉 목적 있는 행동을 결정할 만큼 충분히 길게 생각할 수 없기 때문에 나타나는 의지의 상실임.
7 = □ 후기 중증의 인지장애
말기 치매. 모든 언어 구사 능력이 상실됨. 흔히 말은 없고 단순히 알아들을 수 없는 소리만 냄. 요실금이 있고 화장실 사용과 식사에도 도움이 필요함. 기본적인 정신 운 동 능력이 상실됨(예를 들면 걷기). 뇌는 더 이상 신체에 무엇을 하라고 명령하는 것 같지 않음.
전반적인 피질성 또는 국소적 신경학적 징후나 증상들이 자주 나타남.
눈을 감으세요.
노인성 치매의 여러 질환
알쯔하이머형 치매 및 경도인지 장애
알쯔하이머병은 노인성 치매를 일으키는 가장 흔한 질병이다. 나이가 증가시 발생률이 증가하여 60 세 이상에선 매 5년마다 2배로 증가하여 60세 경에는 전체 치매의 10%를 차지하나 85세 이상인 경우 에는 40∼50%를 차지한다.
알쯔하이머병을 일으키는 원인은 완전 규명되지는 못하였지만, 처음 알쯔하이머병이 보고된 이래 공 통된 점은 이병에 의해 침범된 환자들의 뇌가 후두엽을 제외한 광범위한 범위에 신경세포의 감소에 의한 뇌 수축이 와 있다는 것이다. 특징적 소견은 신경세포내에 발생하는 신경섬유체(neurofibrillary tangle)과 신경세포 주변에 발생한 신경반(neuritic plaque)과 신경세포수의 감소이다. 또한 살아 남아 있 는 신경 세포 내에서도 신경세포 간의 정보를 전달하는 연접부(synapse)의 손실이 동반된다. 최근의 연 구 결과는 이전에는 알쯔하이머병에만 나타나는 소견들로 여겨졌던 신경섬유체와 신경반은 알쯔하이 머병 이외에도 발견되기는 하지만 알쯔하이머병의 병리학적 기전을 밝혀줄 중요 물질로서 연구되고 있다. 이 물질들의 생성에는 아밀로이드 단백질이 생성 후 분해되어 대뇌 바깥으로 배출되는 과정이 차단되어 대뇌에 축적되고 이 과정을 과속시키는 단계에 산화 과정 및 염증 반응이 주요한 역할을 한 다는 것이다. 또한 대뇌의 흥분성 전달 물질인 글루타메이트에 의해 N-methyl D-aspartate (NMDA) 수용 체가 지속적으로 과도하게 자극되는 과정이 알쯔하이머병의 흥분성 신경 독성 과정과 연관성이 있다 는 것, 이전에는 알쯔하이머병과 혈관성 치매가 병리기전이 완전히 다른 두가지 질병으로 여겼으나 알 쯔하이머병에도 혈관성 허혈성 변화가 동반되고 여러 혈관성 위험인자가 또한 알쯔하이머병의 발생 위험을 증가시킨다는 등이 다른 주요 과학적 성과이다.
알쯔하이머병의 위험인자로는 나이, 가족력, 뇌좌상, 낮은 학력 및 APOE 4 유전자 형, 혈관성 위험 인자(고지혈증, 고호모시스틴혈증) 등이 있으나, 절대적인 것은 아니다. 유전적 원인과 환경적 요인 등 이 복합적으로 작용하여 달라지게 된다.
알쯔하이머병 환자의 특징적인 임상양상은 초기와 중기 그리고 후기로 나눌 수 있다. 초기는 서서히 진행하는 기억력 장애가 있으면서 다른 신경학적 이상 소견이 없는 경우가 대부분이다. 기억력 장애는 최근 새로운 정보를 유지하기 힘든 것에 반해 과거에 습득한 오래된 정보는 비교적 잘 유지가 되어 있다. 그 외 언어장애로 단어가 생각나지 않으며 어려운 TV 내용의 이해가 어려워진다. 잘 알고 있던 기계들의 사용방법을 잊어버리며 계산 능력 또는 일을 계획하는 능력의 저하로 사회적 실수를 하기도 한다. 중기로 넘어가면 기억력 저하가 더 심하여져 오전에 있었던 일을 오후에 종종 잊어버리고, 시공 간 능력의 저하가 발생하여 길을 잃고 헤메게 된다. 언어장애는 더 진행하여 다른 사람과의 대화를 이
해하기 어렵게 되며 말수가 줄게 된다. 또한 이시기에 행동장애가 나타나 다른 사람을 의심하고, 쓰레 기 등을 주워오기도 하며, 환청 또는 환시를 호소하기도 한다. 말기로 넘어가면 언어구사능력이 상실 되며 대소변 실금이 발생되고 신경학적 이상 소견들이 나타난다.
환자가 생존해 있는 동안 알쯔하이머병을 확진하기는 어렵다. 왜냐하면 이 병을 정확히 진단하기 위 해서는 뇌조직을 현미경으로 관찰하여 노인반(senile plaque)과 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle)를 확 인하여야 하기 때문이다. 그러나 자세히 병의 경과를 들어보아 임상양상을 확인하고 자세한 신경학적 검사를 통하여 신경학적 소견을 확인하고, 신경심리 검사 또는 간이 신경검사(K-MMSE)를 시행하여
‘치매가 있는지’를 확인하고. 그 다음 혈액검사를 하여 치매를 일으킬 수 있는 다른 원인들이 혹시 있 는 건 아닌지 확인한다. 마지막으로 뇌전산화단층촬영 (CT), 핵자기공명영상(MRI) 등의 뇌영상 검사를 하여 뇌에 치매를 일으킬 수 있는 다른 병변이 없다는 것을 확인한다. 앞에서 말한 결과들을 종합하면 약 80% 이상의 정확도를 가지고 알쯔하이머병을 진단할 수 있다.
1. 알쯔하이머병의 조기발견: 경도인지 장애(Mild Cognitive Impairment)
보통 노화과정과 연관된 기억력 장애는 양성 노인성 건망증(Benign Senescent forgetfulness 또는 Age- associated memory impairment으로 언급하고 젊은 성인에 비해서는 기억력이 감소 되어 있으나, 나이 학 력을 보정한 동년배와는 비슷한 수준을 보인다. 치매에 대한 여러 연구가 진행되면 정상 노화 과정과 는 다르게 동년배에 비교시도 의미 있는 기억력 저하를 보이기는 하지만 다른 인지기능의 장애가 없 기 때문에 일상생활을 영위하는, 따라서 치매로 분리하기는 어려운 군이 발견되었고 경도인지장애 (Mild cognitive impairment)로 구별하고 있다. 또한 전향적 인구 역학적 연구(Population Based-Longitudinal Prospective Study)를 시행한 결과 일반인구보다 알쯔하이머병으로 넘어가는 이환률이 훨씬 높다는 것을 (60세 이상 전체 노인인구에서 매년 1% 정도 알쯔하이머병으로 이환 되는데 반해, 경도인지 장애군은 매년 10∼15% 알쯔하이머병으로 이환된다) 입증하여 현재의 알쯔하이머병의 전구 단계로 추정하고 있 다.
진단에서 중요한 점은 첫째는 경도인지장애가 임상적 진단 명이라는 것이다. 진단적 평가도구 또는 신경인지검사를 통하여 명확한 진단을 내리는 것이 아니라, 환자에 대한 총체적 판단을 통하여 임상적 진단을 내리는 것이라 할 수 있다. 따라서 주관적인 기억력저하 호소를 뒷받침해 줄 수 있는 보호자와 의 면담이 환자를 평가하는 데 중요한 단서를 제공한다. 하지만, 기억력저하를 증명할 수 있는 표준 기억력 검사가 있을 시 도움을 받을 수 있다. 둘째는 경도인지 장애 정의 상 기억력 저하 외에 다른 인지기능저하가 없고, 일상생활 수행능력의 저하는 없다고 하나, 세밀한 면담과 인지기능 검사, 일상생 활 수행능력평가(주로 I-ADL)를 하게 되면 이전과 비교하여 떨어진다는 것을 확인할 수 있으나, 그 정 도가 치매에 해당할 정도로 심하지 않다는 것이다. 이러한 점으로 초기 알쯔하이머병 과의 구분이 쉽 지 않다.
2. 치료
다른 모든 질환과 마찬가지로 알쯔하이머병도 조기 진단이 매우 중요하다. 현재까지는 알쯔하이머병 을 완치할 수 있는 약제는 아직 없으며 뇌 손상의 진행을 중지시키거나 손상된 뇌기능을 정상적으로 회복시킬 수 있는 약물도 없다. 하지만, 인지기능의 저하가 심하지 않은 초기 치매 상태에서 약물 투 여를 하면 인지기능이 떨어지는 속도를 느리게 할 수 있다.
알쯔하이머병은 치료 방법은 두 가지 방향으로 개발되어 지고 있다. 첫번째로 치매 증상적 치료제과 두번째로 손상되는 신경세포의 보호를 위해 사용되는 약으로 이미 다른 질병에 사용되고 있는 약을 이용하여 병의 진행을 감소시킬 수 있는지에 대한 임상 시험 등이 진행 단계에 있다. 알쯔하머병의 증 상적 치료제는 크게 인지 장애 치료제와 행동장애 치료제로 나눌 수 있다. 인지 장애 치료제란 환자의 기억력이나 계산능력 등의 인지기능을 개선시키기 위해 투여하는 약물이다. 알쯔하이머병은 기억에 중 요한 역할을 하는 아세틸콜린 (acetylcholine)이라는 신경전달물질이 감소되어, 치매 증상이 나타난다. 콜 린성 약물들은 초기와 중기시기의 알쯔하이머병에 사용 시 도움을 줄 수 있는 것으로 입증이 되었고 현재 몇 가지 약들이 개발 시판 중에 있다. 첫 번째 약이 타크린(코그넥스), 도네페질(아리셉트), 리바 스티그민(엑셀론)과 갈란타민(레미닐)이다. 이러한 약물들은 콜린성 신경전달 과정에 작용하여 환자들 의 기억력 저하 뿐 아니라, 환자의 전체적인 증상을 완화 시켜서 보호자로 하여금 환자를 돌보는데 도 움을 주기도 한다. 행동 치료제로는 항우울제나, 항정신성 약물 등을 사용할 수 있다(Table 5).
이제까지 개발된 약물들과 다른 중추 신경전달체계를 대상으로 하는 약물이 최근 개발되어 시판되 였다. 대뇌의 흥분성 전달 물질인 글루타메이트에 의해N-methyl D-aspartate (NMDA) 수용체가 지속적으 로 과도하게 자극되는 과정이 알쯔하이머병의 흥분성 신경 독성 과정과 연관성이 있다는 것이 알려진 후, 이 수용체를 차단하는 약물에 대한 연구가 개발된 것이다. 이 약물은 메만틴이라는 NMDA 수용체 길항제로써 2003년도에 미국 식약청에서 다섯번째 알쯔하이머 치료제로 인정 받고 올해부터 시판되기 시작하였다. 이전의 콜린계 약들이 초기와 중기 치료제로써 인정 받은 것과 다르게, 중기와 후기에 사 용할 수 있는 약으로 승인되었다. 이 약은 중, 후기 치매환자로 하여금 일상에 필요한 행동들 예를 들 어, 혼자서 화장실을 사용할 수 있는 등의 생활 수행 능력을 조금 더 오래 지속시켜 환자 및 보호자에 게 도움을 주는 것으로 나타났다.
하지만 약물 개발 이외에 이병과 연관된 위험인자에 대한 연구가 진행되면서 조절이 가능한 위험 인자가 있다는 사실을 알게 되었고, 위험인자의 극복을 통한 치매 예방의 방법으로 시도되고 있다. 조
Table 5. 치매에 사용되는 약물들
Name Initial dose Target dose Side effect
Cholinergic enhancer Cholinesterase inhibitor Donepezil (Aricept) Galantamine (Reminyl) Rivastigmine (Exelon)
2.5∼5 mg OD 4 mg BID 1.5 mg BID
5∼10 mg OD 12 mg BID 6 mg BID
Nausea, Diarrhea Insomnia
Antidepressant, Antianxiety
Selective serotonin reuptake inhibitor Paroxetine (Paxil)
Sertraline (Zoloft) Benzodiazepines Lorazepam (Ativan) Trazodone (Desyrel)
10 mg 29 mg 0.5 mg 12. 5 mg
40 mg 100 mg 0.5∼1 mg
75∼100 mg Lethargy, Confusion Orthostatic hypotension Antipsychotics
Neuroleptics Haloperidol Atypical neuroleptics Risperidone (Risperdal) Olanzapine (Zyprexa) Quetiapine (Seroquel)
0.25 mg 0.125 mg 2.5 mg 12.5 mg
3.0 mg 3.0 mg 10.0 mg 200.0 mg
Parkinsonism
Orthostatic hypotension Weight gain, LFT abnl.
Sedation
절 가능한 위험 인자의 조절 방법으로는 혈관성 위험 인자로 고지혈증의 조절, 혈압 조절 및 육체적인 신체 능력의 증진이 있다.
그 외 예방을 위해 임상 시험이 시도되고 있는 약물로서는 염증 반응을 억제하는 비스테로이드계 소염진통제 등을 치매의 발생 위험 군에게 사용하여 치매로부터 보호 효과가 있는지에 대한 연구가 진행 중에 있다. 또한 노화 및 치매의 진행에 중요한 역할을 하고 있는 산화 과정을 억제하는 항산화 효소제인 비타민 E 및 비타민 C 투여가 알쯔하이머병의 진행 속도를 감소시킬 수 있는지에 대한 연구 가 진행 중에 있다. 에스트로젠의 사용도 연구가 진행되었으나, 최근 시험의 결과는 예상과 다르게 에 스트로젠과 프로제스트론 복합제를 복용하고 있었던 65세 이상의 노령 여성에서는 오히려 알쯔하이머 병을 포함한 치매의 발생 빈도가 증가하는 것으로 나타나 치매를 예방하기 위한 목적으로 사용을 하 지 않는 것으로 여겨지고 있다. 또한 고지혈증치료제 이면서 항산화 작용이 있는 것으로 알려진 스타 틴(statin) 계열의 약물을 복용시 알쯔하이머병의 발생 위험률을 감소 시키는 것으로 최근 2가지의 연구 결과에 의해 보고되었다. 또한 호모시스틴이란 아미노산이 증가할 경우 혈관내 혈전 형성의 증가로 심 장혈관의 위험도가 증가할 뿐 아니라 알쯔하이머병도 증가시키는 것으로 입증되어 알쯔하이머병의 위 험인자로서 호모시스틴 농도를 확인하는 것이 최근 추가된 예방 방법이다.
그 외 알쯔하이머병의 병태생리학적 기전에 맞추어 새로운 약물들이 개발되고 있는데, 이러한 것들 로 아밀로이드로 구성된 신경반 (neuritic plaque)에 대한 자가 면역 반응을 일으키게 유도하는 면역 치 료법으로 아밀로이드 백신이 현재 임상시험의 실패하였으나 재연구 단계에 있고, 아밀로이드를 생성하 는 과정에 관여하는 분해 효소제(secretase)를 억제하는 약물들이 개발되어 다른 임상 시험을 시행하고 있다.
혈관성 치매 및 혈관성 인지 장애
혈관성 치매(Vascular Dementia; VAD)란 다양한 뇌혈관 질환(cerebrovascular Disease)에 의한 뇌손상으로 고위인지기능과 정신행동기능이 감퇴하여 나타나는 총체적 임상증후군을 일컫는다. 혈관성 치매의 진 단 기준으로 DSM-IV 에서는 임상적으로는 뇌졸중의 기왕력이 있으면서 지속적인 치매 증상과 신경학 적 증상이 동반되어 있고, 이 치매 증상이 뇌졸중과 연관되어 3개월 내에 발생된 경우로 규정하고 있 다.
1. 혈관성 치매의 조기발견: 혈관성 인지 장애(Vascular Cognitive Impairment)
Hachinski는 최근 Vascular dementia 란 단어대신에 Vascular Cognitive Impairment(혈관성 인지기능장애)란 단어를 사용하면서 (1) Brain-at-risk, (2) Pre-dementia stage와 (3) Dementia stage로 구분하여 분류하면서 예 방과 치료가 최대한 빨리 진행되어 한다고 강조하면서 1, 2단계에 치료적 중재가 시작된다면 3단계로 가는 것이 예방이 가능하다고 주장하였다.
1) 유병률
혈관성치매는 다른 치매와 마찬가지로 나이에 따라 증가한다. 일본과 중국 및 소연방 지역에서는 역 학조사에 따라 차이가 있기는 하지만 가장 흔한 질환으로 보고되기도 한다. 65세 이상의 노인들을 대 상으로 한 연구에서 유병률은 1~4%이고 5세 증가함에 따라 2배씩 늘어나고 전체 치매환자 중에서는
10~20%에 이른다. 또 혈관성 치매와 알쯔하이머병이 같이 있는 혼합형 치매가 전체 혈관성 치매 유 병률 중 10~15% 정도인 것으로 보고되고 있다.
2) 중요성
혈관성치매의 중요성은 혈관성 위험 인자를 조절함으로써 혈관성 치매의 예방의 가능성이 아주 높 다는 것에 모아지고 있다. 예로 Kiyohara가 Hisayama study를 통하여 중풍 예방을 하였을 경우 혈관성치 매 대 알쯔하이머성치매의 비율이 1985년의 1.8：1에서 1992년에 1.1：1로 감소된다고 보고하였다.
(1) 조절이 가능한 위험임자: 혈관성 치매는 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심장병, 경동맥 협착증 흡연, 비만, 알코홀 중독 등이 중요 위험인자이다. 또한 혈관성 위험인자만큼 중요한 인자가 이전의 증상 없 는 뇌혈관 질환(Silent stroke)이 있었던 경우와 일과성 허혈성 발작(Transient Ischemic Attack)이다. 심장병 중에서는 심방 세동이 가장 위험한 인자이다. 심방세동은 색전에 의한 뇌졸중이 없었던 경우에도 노인 에서 인지기능 저하의 독립적 위험인자(single determinant risk factor)이다. 당뇨에서 혈당이 110 mg/dl를 넘을 경우 인지기능 장애발생과 연관이 있다고 보고하였고, 콜레스테롤은 수치가 220 mg/dL가 넘을 경 우 위험성이 증가하는 것으로 되어있다.
(2) 조절이 불가능한 위험임자: 나이의 증가가 가장 중요한 위험 인자이다. 나이가 많을수록 급성 허혈성 뇌졸중 발생 후 3개월 이내 치매 발생가능성이 높아진다. 또한 가족력상 뇌혈관 질환이 있었던 경우 역시 위험 인자이다. 그 외 남성이 여성에 비해, 저 학력 일수록, 지역적으로는 아시아인들에게서 더 잘 발생한다는 보고도 있다.
3) 임상양상
혈관성치매는 몇 개의 커다란 뇌경색이나 다수의 작은 뇌경색, 허혈성 백질병변 또는 이 두가지가 복합되어서 생긴다. 임상양상은 뇌경색의 위치에 의해서 또는 손상된 전체 뇌조직의 양에 의해서 결정 된다. 다발성 뇌경색(Multi-infarct Dementia)은 특징적인 양상을 띄고 있어 알쯔하이머형 치매와 구분하 기가 쉽다. 주로 뇌졸중이 생기고 나서 뇌조직의 손실도에 따라 3개월 이내에 인지기능장애가 발생하 고 이후 뇌졸중이 재발함에 따라 증상의 변동과 계단식 진행양상을 띄는 것이 특징이다. 단발성 뇌경 색(Single Strategic Infarct Dementia)의 경우는 치매의 증상이 갑자기 나타난다. 주로 혈관이 막힌 부위가 가지고 있는 지정학적 기능에 따라 양상이 변한다. 그에 반하여 작은 열공성 뇌경색(Lacunar infarction) 에 의한 혈관성치매나 피질하 백질뇌증(Subcortical Leucoencephalopathy)에 의한 경우에는 인지기능장애가 서서히 진행하는 경우가 대부분이다. 이런 환자의 경우에서는 흔치 않게 알쯔하이머성 치매과 임상적 으로 구분하는 것이 어려울 때가 있다. 이 어려움을 피하기 위하여 Hachinski Ischemic scale과 같은 허혈 성 척도가 사용되기도 한다. 임상양상은 큰 뇌졸중의 기왕력이 뚜렷하지 않으면서 신경학적 증상도 경 미하고(건반사의 경미한 항진 또는 족부 신근반사 등) 인지기능장애 대신에 우울증이 첫 증상으로 나 타나는 경우가 있고 초조증상이 다른 퇴행성 뇌질환보다 흔하게 나타난다. 가성 연수성 마비(Pseudo- bulbar palsy)증상으로 부적절한 웃음이나 울음, 발음장애, 연하장애가 흔하게 동반된다.
4) 혈관성 치매의 예방 및 치료
현재 혈관성 치매는 중요한 치료 가능한 또는 예방이 가능한 치매 중 하나이다. 그 중 제일 중요한 방법이 뇌졸중의 위험인자를 예방하는 것에 있다.
(1) 위험인자의 조절
① 혈압조절: 수축기 혈압을 135~150 mmHg를 유지시 뇌혈류와 인지기능을 증진시켰다는 보고가 있다. 오랜 고혈압이 지속된 경우에 대뇌 관류의 자유조절의 장애가 와있기 때문에 혈압을 약간 높게 유지하는 것이 바람직하다. 특히 밤에 혈압이 떨어지는 경우는 무증상의 열공성 뇌경색과 피질하 백질 의 허혈성 병변과 연관이 있는 것으로 되어 있다.
② 심방세동: 심장박동수가 분당 150회가 넘을경우 대뇌 관류를 감소시켜 인기 기능의 장애를 일으 킬수 있다. 현재 Stroke prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) study를 통하여 coumadin과 aspirin이 각각 58% 와 32%의 뇌졸중 발생율을 감소시킨다는 것이 입증되었다. 따라서 현재는 위험인자가 있는 75세 미만의 심방세동 환자는 coumadin을 사용하여 INR을 2.0∼4.0 미만으로 조절하고, 위험인자가 없거나, 나이가 75세 이상인 경우에는 aspirin을 325 mg을 매일 복용토록 권유하고 있다.
③ 70% 이상의 경동맥협착증이 궤양이 있는 경동맥 협착반(ulcerated carotid plaque)은 경동맥내막 절 제술을 시행하거나12) aspirin 350 mg (80∼1,000 mg)이나 ticlopidin (250 mg bid)를 하였을 경우 뇌졸중의 위험도를 25% 이상 감소시킨다고 보고 되었다.13)
④ 그 외 고지혈증, 당뇨, 과트리글라이세라이드혈증을 조절시 뇌혈류를 증가시켜 인지기능 장애를 감소시킨다는 보고가 있다.
Table 6. 치매를 유발할 수 있는 다른 신체적 질환들
Pathophysiologic category Laboratory Treatment
Toxic Drugs Anticholinergics Antihistamines Digoxin Theophylline
Anticonvulsant (Topamax etc) Antipsychotics (Lithium etc)
Appropriate Discontinuation or Dose reduction of Drug
Infection
Urinary Infection
Pulmonary Infection RUA
Chest PA Antibiotics
Metabolic Disturbance Dehydration
Electrolute imbance (Esp Sodium) Blood Glucose
Organ failure (Hepatic or Uremic) Calcium, Magnesium
Serum Osmole Electrolyte Glucose
LFT (ammonia)/ BUN Calcium/ Magnesium
Hydration Electrolyte Correct Glucose Correct Management
Calcium/Magnesium Correct Nutritional
Vitamine B1 (Thiamine) deficiency
Vitamine B 12 Deficiency Vit B1 level
Vit B12, homocysteine level Thiamine IV or PO Actinamide IM or PO Endocrinologic
Adrenal Insufficiency
Hypothyroidism Adrenal Function Test
Thyroid Function Test Hormone supply
(2) 약물치료: Meyer 등은 혈관성 위험인자를 잘 조절하면서 매일 325 mg의 Low dose aspirin을 복용 시 경도 또는 중등도의 다발성 경색성 치매 환자에게서 인지기능의 유지 또는 약간의 증진과 함께 대 뇌혈류공급을 증가시켰다는 보고하였다. 또 최근에는 혈관성 치매 환자에서도 알쯔하이머형 치매와 비 슷하게 아세틸 콜린을 합성하는 효소(choline acetyltransferase)의 감소나 아세틸콜린의 농도자체가 감소 되어 있다는 보고와 함께 동물실험을 통해 허혈성 뇌손상을 준 후 아세틸콜린 분해효소억제제 (acetylcholinesterase inhibitor)를 사용 시 뇌손상의 정도가 감소되었다는 보고도 있다. 하지만 혈관성 치매 환자에서 콜린계 약물 사용 효과에 대한 대단위 임상의 실험이 진행되었으나 임상적 효과는 아직 인 정받지 못하였다.
신체적 질환에 의한 치매(Table 6) 참고문헌
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