303 책임저자：유승도, 404-708, 인천시 서구 경서동
국립환경과학원 환경역학과 Tel: 032-560-7140, Fax: 032-568-2042 E-mail: [email protected]
접수일：2009년 10월 23일, 게재승인일：2009년 11월 4일
Correspondence to：Seougdo Yu
Environmental Epidemiology Division, National Institute of Environ- mental Research, Gyeongseo-dong, Seo-gu, Incheon 404-708, Korea Tel: ＋82-32-560-7140, Fax: ＋82-32-568-2042
E-mail: [email protected]
대기 중 미세먼지와 아동의 요 중 Malondialdehyde 간의 연관성에 대한 패널 연구
1국립환경과학원 환경역학과, 2경희대학교 의과대학 약리학교실 및 기초의과학과
송상환1ㆍ이철우1ㆍ박충희1ㆍ허원준1ㆍ이영미1ㆍ김대선1ㆍ한진석1ㆍ서영록2ㆍ유승도1
A Study on the Association between Ambient Particles and Urinary Malondialdehyde in Children
Sanghwan Song1, Chulwoo Lee1, Choonghee Park1, Wounjun Heo1, Youngmee Lee1, Daesun Kim1, Jin-Seok Han1, Young Rok Seo2 and Seougdo Yu1
1Environmental Epidemiology Division, National Institute of Environmental Research, Incheon 404-708, 2Department of Pharmacology, Institute for Basic Medical Science (IBMS), School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul 130-701, Korea Oxidative stress is believed to be involved in particulate related cancer process. We investigated urinary malondialdehyde (MDA) levels, biomarker of lipid peroxidation, of 53 schoolchildren from two urban areas. The associations between MDA levels and ambient particulate matters of different size (PM10, PM2.5, PM1, PM10-2.5 and PM2.5-1) were estimated. The urinary MDA was analysed by thiobabituric acid reaction and HPLC. Mean level of MDA in children was 1.16 (Seoul panel) and 1.26 (Incheon panel)μmol/g creatinine. Linear mixed regression analyses showed that the coarse fractions of PM (PM10-2.5, PM2.5-1) were consistently associated with increase in urinary MDA. This results indicate that ambient particles induce oxidative stress biomarker which involved in mechanism of cancer process. (Cancer Prev Res 14, 303-308, 2009)
Key Words: Particulate matter, Malondialdehyde, Children, Lipid peroxidation
서 론
기존의 많은 연구들에서 대기 중 미세먼지(fine particles) 와 다양한 건강영향간의 관련성이 있다는 증거들을 보 여주고 있다. 특히 어린이를 대상으로 한 역학연구들에 서 대기 중 미세먼지 농도가 높으면 영아 사망률이 증가 하거나 발육이 저하되고1) 기관지 질환을 증가시키는 것 으로 보고하고 있다.2,3) 또한 장기간 고농도의 먼지에 노 출될 경우 발암이나 심혈관계 질환을 증가시키는 것으 로 알려져 있다.4∼6) 최근의 역학연구에서도 대기 중 미
세먼지와 폐암간의 연관성이 있다고 보고 있다.7) 대기 중 입자상 먼지(Particulate matters)는 다양한 형태와 성분 으로 구성되어 있는데 일반적으로 입경크기별로 동역학 적 직경 10μm이하의 호흡성 먼지(PM10)와 2.5μm이하의 미세먼지(PM2.5)로 구분되며 1μm이하의 submicrometer 입자 중 100 nm 이하를 극미세입자(ultrafine particles)로 분류하고 있다. 대기 먼지는 오염원에 따라 입경특성이 다를 수 있으며 인체 영향도 다르다고 보고 있다.8) 최근 에 대두되고 있는 극미세먼지는 매우 작은 크기로 단위 부피당 넓은 표면적과 큰 입자 수농도로 인해 독성학적 으로 중요성이 부각되고 있다.9) 이러한 극미세먼지에 대
한 연구는 많이 없으며 최근에서야 측정기술의 발달로 일부 이루어 지고 있다. 그러나 비교적 낮은 농도로 노출 되는 대기 먼지로 인한 건강영향은 관찰하기가 힘들며 초기 생물학적 영향을 나타내는 생체지표(biomarker)를 측정하여 이들 관계에 대한 간접적인 연관성을 추정하 고 있다.
대기 먼지의 발암영향은 먼지내 함유되어 있는 다중 방향성탄소화합물 같은 발암물질이 PAH-DNA adduct을 형성하여 일으키는 세포의 돌연변이나 전이금속 등으로 인한 산화적 손상 메커니즘과의 연관성을 제기하고 있
다.10,11) 명확한 메커니즘은 규명되지 않았지만 먼지 입자
자체 역시 세포내에서 반응산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 산화적 스트레스를 주는 것으로 보고 있다.10) 과산화 래디컬(superoxide radical)이나 hydroxyl ra- dical 같은 ROS는 대사과정이나 염증반응으로 인해 체내 에서 생성되기도 하며 환경오염물질과 같이 외부에서 노출되기도 한다. 과도하게 생성된 ROS는 항산화 방어 시스템의 균형을 깨뜨리고 DNA와 반응하여 일련의 modified base들을 생성하는데 생성된 산화염기들은 회복 기작이 없을시 DNA에서 GC＞TA 전위를 일으키는 변이 원성 물질로 알려져 있다.12) 이러한 DNA의 손상은 지질 과산화물에 의해서도 영향을 받는데 malondialdehyde (MDA)는 대표적인 지질산화(lipid peroxidation)에 의해 생 성된 산화손상지표로 DNA에 adduct되어 발암을 유발하 는 물질로 알려져 있다.
본 연구에서는 단기간 초등학생 패널을 구성하여 일 일 입경별 먼지농도와 반복 채취한 뇨 중 산화손상지표 와의 연관성을 살펴보고자 하였다. 특히 PM10, PM2.5와 같은 먼지의 질량농도뿐 아니라 100 nm 이하의 극미세 입자를 포함한 submicrometer 입자의 농도가 아동의 뇨 중 MDA와 같은 생체지표 농도에 영향을 주는지를 조사 하였다.
재료 및 방법 1. 조사대상
본 연구에서는 두 지역의 패널을 구성하여 단기간 대 기농도 측정과 함께 소변 시료를 반복적으로 채취하였 다. 서울 중구에 위치한 초등학교 4학년 학생 27명과 인 천 계양구에 위치한 초등학교 5학년 학생 26명 학생을 대상으로 하였다. 두 지역 모두 도심지역으로 학교와 거 주지 모두 도로변 근처에 있었다. 조사기간은 서울의 경 우 2007. 10. 22∼11. 30, 인천의 경우는 2008. 3. 26∼6.
2일 동안 조사하였다. 모든 학생은 조사전 체중과 키를
측정하였고 설문조사를 실시하였다. 설문문항은 질환 력, 부모 흡연여부 등 거주환경에 대한 내용을 포함하였 다. 본 연구방법은 국립환경과학원 윤리심의위원회의 심의를 받았으며 모든 참여 학생은 연구 참여에 대한 부 모 동의를 받도록 하였다.
2. 대기오염측정
서울지역에서의 대기환경은 2007. 10. 19∼11. 30일까 지 43일간, 인천지역의 대기환경은 2008. 3. 25∼6. 1까지 약 68일간 동안 초등학교 옥상 외기에서 측정하였다. 미 세먼지의 연속 측정을 위해 광산란법을 이용한 PDM (Environmental Portable Dust Monitor model 107, GRIMM)을 이용하여 PM10, PM2.5 및 PM1을 측정하였다. PDM은 레이 저를 이용하여 광산란 방식으로 입자상 물질의 수농도 를 입경별로 실시간 측정하는데 0.25∼32μm범위를 31 채널로 나누어 1.2 L/min 유량으로 5분 간격으로 연속 측 정하였다. 측정된 미세먼지의 질량농도는 입자를 밀도 가 1.2 g/cm3인 구형 입자로 가정하여 변환하였다. Coarse 영역 (2.5∼10μm)의 PM10-2.5 농도는 PM2.5농도를 제외한 PM10 농도로, PM2.5-1 농도는 PM2.5∼PM1로 계산하였고 노 출변수로서 모든 입경 농도를 일일(00:00∼24:00) 24시간 평균농도로 계산하였다. 가스상 물질농도인 O3, NO2, SO2 및 CO의 24시간 평균 농도는 2 km 이내의 환경부 측정망 자료를 이용하였고, 온도 습도 등 기상자료는 기 상청 자료를 이용하였다.
3. 뇨 중 MDA 측정
초등학생의 뇨 채취는 서울지역에서 주 2회, 인천지역 은 주 3회 반복 채취하였다. 각 학생은 등교 후 2시간 이내에 30 ml 이상의 소변을 받도록 하였다. 채취한 뇨 시료는 conical tube에 분체하고 분석 전까지 −20°C로 보 관하였다. 뇨 중 MDA분석은, 소변으로 배출되는 과산화 지질의 대사물질인 MDA를 TBA (Thiobabituric acid)와 반 응시킨 후 생성된 TBARS (thiobarbituric acid reactive sub- stances)을 액체크로마토그래피/형광검출기에 주입하여 지질과산화(Lipid peroxidation)정도를 평가하였다.13) 최종 농도는 Jaffe 방법(HITACHI 7600-210)으로 얻은 각 시료 의 creatinine 농도로 나누어 보정하였다. 분석결과 LOD (Limit of detection; 검출한계), LOQ (Limit of qualification;
정량한계)는 각각 0.004, 0.012μM이었다.
4. 자료분석
환경 중 대기오염농도와 초등학생 뇨 중 MDA 농도와 의 경시적 연관성을 알아보기 위한 선형모형을 구축하
Table 1. Panel characteristics and average urinary MDA levels of the two areas (N or mean±SD)
Seoul Incheon
N
Male/female Age (yr) Height (cm) Weight (kg) BMI
Live with smokers (n) Urinary MDA (μmol/g crea.)
27 13/14 10.4±0.7
143±6.5 44.2±11.7 21.4±4.5
14 1.16±0.4
26 14/12 11.9±0.3 140.7±5.1 38.1±8.5 19.1±3.3
17 1.25±0.5
Table 2. Average concentrations of ambient particulate matters, gaseous pollutants and meterological data at two areas
Incheon Seoul
Mean SD IQR* Mean SD IQR
PM10 (μg/m3) PM2.5 (μg/m3) PM1 (μg/m3) PM10-2.5 (μg/m3) PM2.5-1 (μg/m3) NO2 (ppm) CO (ppm) O3 (ppm) Temperature (°C) Relative humidity (%)
78.34 58.08 48.48 20.26 9.6 0.03 0.64 0.03 14.2 64.0
38.23 23.03 20.83 24.33 7.48 0.01 0.26 0.009 3.9 13.8
43.57 37.58 33.79 11.95 6.55 0.02 0.3 0.01 5.7 19.7
69.96 60.64 53.97 9.32 6.67 0.05 1.07 0.006 8.6 57.5
33.33 32.28 29.65 5.74 3.46 0.02 0.41 0.004 4.6 12
42.8 48.46 46.43 5.37 4.87 0.02 0.6 0.004 5.9 21
*IQR: interquartile range (75 percentile∼25 percentile).
Fig. 1. Changes in urinary MDA for IQR changes of ambient particulate matters in single pollutants linear mixed models.
였다. 모형에서 사용된 패널의 소변 중 MDA 농도는 조 사기간 내 한 학생 평균 서울지역 11회, 인천지역 15회 반복 측정된 결과를 이용하였다. 이와 같은 반복 측정된 자료간의 상관성과 다른 설명변수들의 효과를 통제하기 위해 선형혼합회귀모형(linear mixed regression model)을 사 용하였다.14,15) 반복 측정된 자료를 패널의 뇨 채취는 반 응변수를 크레아틴을 보정한 MDA 농도로 두고 각 입경 별 미세먼지 농도와 가스상 물질 농도의 일일 평균농도 를 노출변수로 두었다. 각 통계모형에서 성별, 체질량지 수(BMI), 전날 평균 온도와 상대습도, 시료채취요일 및 부모 흡연여부를 통제하였다. 노출변수간 비교를 위해 각 오염물질 농도의 4분위범위(interquartile range, IQR) 증 가에 따른 뇨 중 MDA 증가량을 추정하였다. 채취한 소 변 시료 내 대하여 creatinine 농도가 0.3∼3.0 g/l 범위를 벗어나는 값들은 제외하였다. 각 패널 그룹의 creatinine 을 보정한 MDA 농도 분포 중 99 percentile (%th) 이상과 1 %th 이하 값은 극단값으로 제외하였다. 모든 측정된
결과자료는 SAS (ver. 8.02) 통계패키지를 이용하여 처리 하였다.
Table 3. Changes in urinary MDA (μmol/g crea) for one unit changes of air pollution levels in single pollutants linear mixed models
Seoul Incheon
Estimate Lower Upper Estimate Lower Upper
PM10
lag1 lag2 lag3 PM2.5
lag1 lag2 lag3 PM1
lag1 lag2 lag3 PM10-2.5
lag1 lag2 lag3 PM2.5-1
lag1 lag2 lag3 NO2
lag1 lag2 lag3 CO lag1 lag2 lag3 O3
lag1 lag2 lag3
0.01 0.001 −0.001 0.009 0.001 −0.0004 0.009 0.001 −0.0001 0.037 −0.001 −0.009 0.072 0.005 −0.03 1.405 3.339 −1.783 0.058 0.139 0.011 5.772
−30.25 5.49
0.004 −0.001 −0.004 0.003 −0.001 −0.003 0.002 −0.001 −0.003 0.014 −0.025 −0.017 0.034 −0.013 −0.051 −4.233 −4.112 −7.039 −0.114 −0.163 −0.232
−16.938
−57.095
−16.266
0.016**
0.003 0.001 0.015**
0.004 0.002 0.015*
0.004 0.002 0.06*
0.024
−0.001 0.111**
0.023
−0.01 7.043 10.79 3.472 0.229 0.442 0.254 28.48
−3.40 27.24
−0.001 0.002 −0.00002 −0.004 0.002 −0.0012 −0.006 0.001 −0.0019 0.036 0.008 0.008 0.035 0.023 0.009 −6.273 16.197 −5.201 0.214 0.115 −0.117
−10.746
−24.155 0.734
−0.005 −0.001 −0.003 −0.009 −0.003 −0.005 −0.01 −0.003 −0.006 0.02 −0.002 −0.002 0.004 −0.006 −0.014
−15.007 7.027
−11.921 −0.224 −0.312 −0.42 −21.05 −36.92 −9.368
0.002 0.006 0.003 −0.0001 0.006 0.002 −0.001 0.006 0.002 0.052**
0.019 0.017 0.066**
0.052 0.031 2.461 25.367**
1.518 0.652 0.542 0.187 −0.447
−11.391 10.835 Lower-upper: 95% confidence interval of the estimate (β1). *p＜0.05, **p＜0.01.
결 과 1. 조사 패널 특성
각 패널의 특성은 Table 1에 나타내었다. 전체 참여학 생은 53명이었고 남녀 균등하게 분포하였다. 서울지역 은 평균 10세 인천지역은 12세로 구성되었고 서울지역 학생의 키와 몸무게가 인천지역에 비해 다소 높았다. 부 모에 의한 간접흡연 여부는 인천지역 학생이 65%로 많 았으며 조사기간 중 평균 뇨 중 MDA 농도는 서울과 인 천 각각 1.16 및 1.25μmol/g crea.로 조사되었다.
2. 지역별 대기오염
조사기간 중 각 지역의 대기 중 미세먼지, 가스상 물질 농도 및 기상자료에 대한 평균값을 Table 2에 나타내었 다. 인천지역 PM10, PM2.5와 PM1 평균 농도는 각각 78, 58, 48μg/m3이었고 서울지역은 70, 60 53μg/m3으로 나타났 다. 봄철에 측정하였던 인천지역은 황사가 온 2일이 포 함되어 서울지역보다 PM10 농도가 높게 측정되었고 입 경이 작은 PM2.5와 PM1은 서울지역이 높게 나타났다.
NO2나 CO 등 자동차 배기가스에 이한 가스상물질은 서 울지역의 평균농도가 각각 0.05와 1.1 ppm으로 인천지역 보다 높게 나타났다.
3. 미세먼지와 뇨 중 MDA와의 연관성
대기 중 미세먼지 노출에 의한 산화손상영향을 알아 보기 위해 초등학생 뇨 중 MDA와 입경별 대기 중 미세 먼지 농도와의 관계를 혼합선형모형을 통해 분석한 결 과, 두 지역 모두 일관되게 전날의 PM10-2.5 (10∼2.5μm)
와 PM2.5-1 (2.5∼1μm)구간의 미세먼지 농도 IQR 증가와
뇨 중 MDA 농도증가간의 유의한 연관성(p＜0.01)을 보 였다 (Fig. 1). 특히 Table 3과 같이 PM10-2.5의 경우 1μg/m3 증가 시 요 중 MDA는 두 패널 모두 0.04μmol/g 증가하 는 것으로 나타났다. PM10과 PM2.5의 경우 서울지역에서 만 전날 농도와 뇨 중 MDA간의 유의한 연관성을 나타났 고 NO2는 인천지역에서 뇨 중 MDA와 연관성이 있는 것 으로 나타났다(p＜0.01). 오존 등 다른 가스상 물질에서 는 MDA와 양의 선형관계를 보이지 않았다. lag 2 이전의 대기 농도와 MDA의 연관성 역시 나타나지 않았다.
고 찰
본 연구는 두 지역의 패널 연구를 통해 대기 중 입경 별 미세먼지와 지질산화손상 지표인 뇨 중 MDA의 연관 성을 조사하였다. 두 지역 모두 대기 중 PM10-2.5, PM2.5-1
입경 구간의 미세먼지 증가와 뇨 중 MDA간의 유의한 연관성이 보였으며 이중 coarse 영역인 PM10-2.5는 1μg/m3 증가 시 요 중 MDA는 0.04μmol/g crea 증가하는 것으로 나타났다.
환경역학 연구에서 생체지표는 질병이 발현되기 전에 초기 영향을 파악하거나 질병 진행과정을 이해하는 데 활용되고 있다. 본 연구에서는 대기 중 미세먼지의 노출 에 따른 산화적 스트레스의 생체지표로서 MDA를 조사 하였는데 많은 연구에서 이러한 지질산화과정이 발암이 나 심혈관계 질환 등 다양한 biological effect와 연관이 있 는 것으로 보고 있다.16∼18) 또한 MDA자체로도 발암성을 있다고 알려져 있는데, 박테리아와 포유동물 세포에서 변이원성을 보이며19,20) 랫드에서는 발암성을 나타내어21) 독성학적으로도 중요한 지표로 여겨진다.
미세먼지에 의한 지질산화손상에 관한 기존의 in vitro, in vivo연구에서 먼지 노출로 인한 생체 내 MDA의 증가 를 보여주고 있다. 동물실험에서 챔버 공기 중 미세먼지 에 노출된 마우스의 간 조직 내 MDA 농도가 여과공기에 노출된 마우스 보다 유의하게 높게 나타났으며22) 미세먼 지를 기관지 투여한 마우스의 심장조직에서 대조군보다 높은 MDA 관찰이 보고된바 있다.23) 최근의 국내 취학 전 아동 51명을 대상으로 한 역학 연구에서는 뇨 중
MDA가 평균 3.61±1.94μmol/g crea.보였는데 본 연구에 서도 보다 높은 수준이었고 미세먼지(PM2.5)와의 연관성 은 보이지 않았지만 노인에게서는 연관성이 나타났다.24) 이와 같은 미세먼지의 산화적 손상 결과들은 본 연구에 서 관찰된 미세먼지와 뇨 중 MDA 증가간의 연관성을 뒷받침해 준다.
그러나 대기 중 미세먼지는 다양한 성상과 성분의 복 합물질로서 어떠한 미세먼지의 특성이 이 같은 산화적 스트레스에 주로 관여하는지는 아직 명확하게 밝혀진 바는 없다. 더욱이 체내 산화적 손상은 외부 환경적 요인 에 의한 ROS생성 이외에도 운동이나 식이 습관, 흡연 등 다른 요인에 의해서도 영향을 받을 수 있다.25,26) 따라서 보다 다양한 노출평가와 독성 메커니즘에 대한 향후 연 구가 필요하다고 볼 수 있다.
결 론
본 패널 연구를 통해 입경이 작은 미세먼지의 10∼2.5 μm와 2.5∼1μm영역 농도 증가와 지질산화 손상간의 연관성이 관찰되었고 이러한 산화적 손상은 요 중 생체 지표인 MDA를 통해 확인할 수 있었다.
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