ARTICLE Vol. 2, No. 2, November 2009
논문접수일: 2009년 10월 1일 / 심사완료일: 2009년 11월 7일
교신저자: 정의달, 대구시 남구 대명4동 3056-6번지, 705-718, 대구가톨릭대학병원 내분비대사내과 Tel: 053-650-4218, Fax: 053-651-4009, E-mail: jed15@cu.ac.kr
갑상선기능저하증과 Ghrelin의 임상적 연관성
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
김현숙, 손호상, 정의달
Serum Ghrelin Levels in Hypothyroidism Patients
Hyun Sook Kim, MD, Ho Sang Shon, MD, PhD and Eui Dal Jung, MD
Department of Internal Medicine, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, Korea
Background and Objectives: Ghrelin stimulates growth hormone secretion and food intake. Ghrelin regulates energy expenditure. Thyroid dysfunction is associated with weight changes and metabolism. However, findings between serum ghrelin level and hypothyroidism are conflicting. Materials and Methods: We studied 20 overt hypothyroidism patients, 16 subclinical hypothyroidism patients, and 45 euthyroid controls. Thyroid hormones, thyroid autoantibodies, fasting glucose, acylated ghrelin, insulin, and urine iodide were measured in all subjects.
Results: Baseline characteristics (age, sex, BMI, waist circumference) between hypothyroidism (subclinical and overt hypothyroid) patients and controls were similar. Serum acylated ghrelin levels in hypothyroidism patients did not differ from those in controls (15.7±18.9 pg/ml vs 20.2±37.2 pg/ml, p=0.714). Serum insulin levels in hypothyroidism patients did not differ from those in controls. serum acylated ghrelin levels and insulin levels of overt hypothyrodism were not different compared with euthyroid controls (acylated ghrelin; 16.8±20.8 pg/ml vs 20.2±37.2 pg/ml, p=0.43). Conclusion: Serum acylated ghrelin levels in hypothyroidism patients did not differ from those in controls. Further evaluations are needed to clarify relationship between ghrelin levels and thyroid dysfunction.
Key Words: Ghrelin, Hypothyroidism, Insulin
서 론
Ghrelin은 28개의 아미노산으로 구성되어 있으며 성 장호르몬 분비촉진제 수용체(growth hormone secreta- gogue receptor)에 작용하여 성장호르몬의 분비를 자극 하고 주로 위점막에서 분비된다.
1-3)Ghrelin은 식욕과 에너지 대사에도 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.
동물실험에서 ghrelin 투여시 음식섭취 및 체중의 증가 와 지방축적이 나타났고,
4)사람을 대상으로 한 연구에 서도 ghrelin을 투여하면 식욕이 증가하여 음식섭취가 증가되었다.
5)하지만 신경성 식욕부진이나 체중감량과 같이 에너지 대사가 음성인 경우에는 오히려 ghrelin 수치가 증가되어 있고 ,
6,7)비만이나 체중증가처럼 에너 지 대사가 양성인 경우에는 ghrelin 수치는 감소하여,
8,9)식욕과 에너지 대사에서 ghrelin의 역할에 대한 추가적 인 연구가 필요한 상황이다 .
갑상선호르몬은 에너지 대사와 관련이 있고, 갑상선
기능의 변화는 식욕 , 음식섭취 및 체중의 변화를 동반
한다.
10)따라서 갑상선기능이상과 ghrelin의 관련성에
대한 많은 연구들이 보고되었다. 갑상선기능항진증 환
자에서 ghrelin의 수치는 정상 갑상선기능을 가진 대조
군보다 의미있게 감소하였고,
11-15)치료 후에는 유의한
증가소견을 보였다.
11,12,14,15)이와는 대조적으로 갑상선
기능저하증 환자에서 ghrelin수치의 변화에 대한 연구
들은 서로 다른 결과를 보여주고 있다.
11,14-18)Gjedde 등
은 갑상선기능저하증에서 유의한 증가소견을 보였던
ghrelin수치가 치료 후에는 유의하게 감소하였음을 보
고한 반면,
17)Altinova 등은 갑상선기능저하증에서 ghrelin
수치가 유의하게 감소되어 있고 치료 후 의미있는 변
화가 관찰되지 않았음을 보고 하였다.
18)따라서 본 연 구자들은 갑상선기능저하증과 ghrelin의 관련성에 대 해 알아보고, ghrelin에 영향을 미치는 임상적, 생화학 적 지표들을 확인하고자 하였다.
대상 및 방법
연구대상과 방법
2007년 11월부터 2008년 11월까지 대구가톨릭대학 병원 내분비내과를 내원하여 현성 갑상선기능저하증 을 진단받은 20명, 불현성 갑상선기능저하증을 진단받 은 16명을 대상으로 하였다. 같은 시기에 정상 갑상선 기능을 보인 건강한 45명을 대조군으로 하였다. 간질 환 , 신질환 등의 의미있는 병력이 있거나 갑상선기능 에 영향을 줄 수 있는 약물을 복용하는 사람은 제외되 었다.
갑상선기능저하증은 갑상선자극호르몬이 4.7 mIU/
L 이상인 경우로 하였으며, 그 중에서 혈청 갑상선자 극호르몬이 4.7 mIU/L 이상, 혈청 T3가 60 ng/dl 이하, 혈청 유리 T4가 0.7 ng/dl 이하인 경우는 현성 갑상선 기능저하증, 혈청 T3와 혈청 유리 T4가 정상범위이면 서 혈청 갑상선자극호르몬이 4.7 mIU/L 이상인 경우는 불현성 갑상선기능저하증으로 정의하였다. 연구는 불 현성 갑상선기능저하증과 현성 갑상선기능저하증을 하나의 군(갑상선기능저하증)으로 하여 대조군과 비교 하는 방법과 현성 갑상선기능저하증과 대조군을 비교 하는 방법으로 진행하였다.
신체 계측을 통하여 신장, 체중을 측정하고 이를 통 해서 체질량지수를 계산하였다. 10시간 이상 공복 상태 에서 채혈을 시행하여 갑상선자극호르몬 , 유리 T4, T3, 항갑상선과산화효소항체, 항갑상선글로불린항체, 혈 당 , 인슐린, acylated ghrelin을 측정하였고 소변에서 요 오드를 측정하였다 . 갑상선자극호르몬, 유리 T4, T3는 Electric chemiluminescence immunoassays (Roche Diag- nostics, Mannheim, Germany)로 측정하였고, 항갑상선 과산화효소항체와 항갑상선글로불린항체는 효소면역 검사법(Alisei, SEAC, Italy)을 이용하여 측정하였다. 인 슐린의 측정은 human direct ELISA kit (Invitrogen, USA)을 사용하였고 human acylated ghrelin의 측정은 enzyme immunometric assay (SPI-BIO, France)을 사용 하였다. 소변 요오드는 Metrohm 692 Ph/Ionmeter (Sch- weiz)을 이용하여 측정하였다.
통계분석
SPSS 14.0 프로그램을 사용하였으며, 모든 측정치는 평균 ±표준편차로 표시하였다. 두 군 간의 임상적, 생화 학적 인자들의 비교는 자료의 정규성 검정을 시행하여 정규성을 만족하는 경우에는 독립 t-test, 만족하지 않는 경우에는 Mann-Whitney test 방법으로 분석을 하였다.
현성 갑상선기능저하증과 불현성 갑상선기능저하증, 대조군 사이의 비교는 nonparametric test (Kruskal- Wallis test)를 사용하였다. 각 군에서 acylated ghrelin과 여러 인자들과의 상관관계는 Spearman’s rank 상관분 석을 시행하였다. p-value＜0.05일 때 통계적으로 유의 한 것으로 평가하였다 .
결 과
대상환자의 임상적 특징
전체 연구대상 81명(남자 5명, 여자 76명)의 평균연 령은 47.0±12.0세였고, 체질량지수는 24.3±3.5 Kg/m
2, 허리둘레는 84.7±9.2 cm였다. 갑상선기능저하증과 대 조군 및 현성 갑상선기능저하증과 대조군 사이에 나이, 성별, 허리둘레, 체질량지수의 차이는 없었다(Table 1).
갑상선기능저하증과 대조군 사이의 생화학적 지표의 비교
갑상선기능저하증과 대조군을 비교한 결과, 갑상선 기능저하증에서 T3, 유리 T4는 유의하게 감소되어 있 었고, 갑상선자극호르몬, 항갑상선과산화효소항체, 항 갑상선글로불린항체, 소변 요오드는 유의하게 증가되 어 있었다(Table 1).
현성 갑상선기능저하증에서도 유사한 결과를 보여 서 T3, 유리 T4는 유의하게 감소되어 있었고, 총콜레 스테롤, 갑상선자극호르몬, 항갑상선과산화효소항체, 항갑상선글로불린항체 , 소변 요오드는 유의하게 증가 되어 있었다.
갑상선기능저하증과 대조군 사이의 acylated gh- relin, 인슐린의 비교
Acylated ghrelin은 갑상선기능저하증과 대조군 사이 에 차이가 없었다 (15.7±18.9 pg/ml vs 20.2±37.2 pg/ml, p=0.714). 또한 인슐린(7.8±16.0 uIU/ml vs 6.0±8.2 uIU/
ml, p=0.444) 및 HOMA-IR도 차이가 없었다(1.8± 3.5 vs 1.4±1.9, p=0.406) (Table 1).
현성 갑상선기능저하증과 대조군을 비교했을 때에
Table 1. Clinical and biochemical characteristics of control and hypothyroidism (subclinical hypothyroidism and overt hypothyroidism) groups
Control
Hypothyroidism (subclinical hypothyroidism and overt hypothyroidism)
p-value
Number Age (years) Sex (M/F) Waist (cm) BMI (kg/m2)
Fasting glucose (mg/dl) Total cholesterol (mg/dl) Triglyceride (mg/dl) TSH (mIU/L) Free T4 (ng/dl) T3 (ng/dl) TPO Ab (IU/ml) Tg Ab (lU/ml) HOMA-IR Insulin (uIU/ml)
Acylated ghrelin (pg/ml) Acylated ghrelin/BMI Urine iodide (umol/g cre)
45 47.0±12.3
2/43 85.8±9.0 24.7±3.5 94.1±15.9 183.4±28.4 152.0±111.3
2.2±1.1 1.15±0.15 101.2±16.2 167.5±559.8 392.2±1237.1
1.4±1.9 6.0±8.2 20.2±37.2 0.83±1.47 39.3±44.8
36 46.9±11.9
3/33 83.3±9.4 23.8±3.3 95.4±20.1 193.5±46.0 114.3±77.3 36.7±33.2 0.66±0.32 88.3±28.1 580.8±1034.4 560.2±1219.6
1.8±3.5 7.8±16.0 15.7±18.9 0.66±0.8 83.2±110.1
0.984 0.651 0.222 0.222 0.776 0.254 0.076
＜0.001
＜0.001 0.017 0.004
＜0.001 0.406 0.444 0.714 0.509 0.008 BMI: body mass index, TPO Ab: thyroid peroxidase antibody, Tg Ab: thyroglobulin antibody, HOMA-IR: homeostasis model assessment insulin resistance
Fig. 1. Comparison of mean acylated ghrelin levels in 3 groups (p=0.644).
Table 2. Correlation between acylated ghrelin and other variables in all patients
r p-value
Age Waist BMI
Fasting glucose Total cholesterol Triglyceride TSH Free T4 T3 TPO Ab Tg Ab HOMA-IR Insulin
−0.064
−0.028
−0.008
−0.114
−0.013
−0.026
−0.01
−0.118
−0.077 0.03
−0.045 0.091 0.09
0.569 0.807 0.945 0.31 0.911 0.815 0.928 0.292 0.492 0.793 0.689 0.418 0.426 BMI: body mass index, TPO Ab: thyroid peroxidase anti- body, Tg Ab: thyroglobulin antibody, HOMA-IR: homeostasis model assessment insulin resistance
도 acylated ghrelin은 차이를 보이지 않았다(16.8±20.8 pg/ml vs 20.2±37.2 pg/ml, p=0.43). 인슐린과 HOMA- IR도 차이를 보이지 않았다(9.2±18.6 uIU/ml vs 6.0±
8.2 uIU/ml, p=0.717), (1.8±3.5 vs 1.4±1.9, p=0.787).
현성 갑상선기능저하증, 불현성 갑상선기능저하증과 대조군 세 군 사이에도 acylated ghrelin은 차이를 보이 지 않았다(Fig. 1).
전체 환자를 대상으로 하여 acylated ghrelin과 연령, 체질량지수, 공복혈당, 총콜레스테롤, 중성지방, 갑상 선호르몬, 그리고 인슐린과 상관관계를 확인하였으나
의미있는 관련성을 보인 인자는 없었다(Table 2). 현성
갑상선기능저하증, 갑상선기능저하증, 대조군에서 각
각 분석을 시행하였을 때에도 acylated ghrelin과 의미
있는 상관관계를 보이는 임상적, 생화학적 지표는 관
찰되지 않았다(data not shown).
고 찰
본 연구에서 갑선기능저하증과 대조군 사이에 se- rum acylated ghrelin수치의 차이는 관찰되지 않았다.
갑상선기능저하증에서 ghrelin 수치의 변화에 대한 결론은 확립되지 않았는데 여러 연구들의 결과가 일관 성을 보이지 않고 있기 때문이다. Caminos 등은 쥐를 대상으로 하여 위장의 ghrelin mRNA 수치와 혈장 ghrelin 수치가 갑상선기능저하증에서 대조군보다 유 의하게 증가되어 있음을 확인하였다.
19)하지만 사람을 대상으로 한 연구들은 상이한 결과를 보여주고 있다.
일부 연구에서는 갑상선기능저하증에서 ghrelin수치가 유의하게 증가되어 있고, 치료 후 갑상선기능이 정상 이 되었을 때는 유의하게 감소하였다.
14,17)이런 변화는 갑상선기능저하증 환자에서 일반적으로 체질량지수가 높은데, 이 체질량지수가 total ghrelin의 mean residence time과 양의 상관관계를 보이는 것과 관련이 있을 것으 로 생각된다.
17,20)또한 ghrelin은 butyrylcholinesterase 등 의 여러 esterase들에 의해서 분해되는데, 갑상선호르몬 이 이 효소들의 활동성에 영향을 끼칠 수도 있다는 것 도 원인으로 생각된다.
17,21)다른 연구에서는 ghrelin 수 치가 대조군과 의미있는 차이가 없었고 치료 후에도 의미있는 변화를 보이지 않았다.
11,15,16)반면 갑상선자 가항체가 양성인 하시모토 갑상선염에 의한 갑상선기 능저하증을 대상으로 한 Altinova 등에 의한 연구에서 는 ghrelin수치가 유의하게 감소되어 있고 특히 갑상선 자가항체와 ghrelin이 유의한 음의 상관관계를 보였지 만 , 치료 후 ghrelin 수치의 의미있는 변화는 없었다.
18)이것은 아마도 갑상선에 관련된 면역체계가 ghrelin의 생성을 억제시킬 수 있을지도 모른다는 것을 제안하지 만 아직까지 정확한 기전은 밝혀지지 않았다 .
18)갑상선 기능이상에서 ghrelin과 임상적, 생화화적 인자와의 상 관관계에 대해서도 연구마다 서로 다른 결과를 보인다 . 본 연구에서는 어느 군에서도 acylated ghrelin과 의미 있는 관련성을 보이는 인자가 없었다 . 하지만 일부 연 구에서는 ghrelin이 갑상선호르몬과 음의 상관관계,
14,17)갑상선자극호르몬과 양의 상관관계를 나타냄을 보고 하였다.
14)Tanda 등은 갑상선기능항진증에서 total ghrelin이 유리 갑상선호르몬과 음의 상관관계, 갑상선 자극호르몬과 양의 상관관계를 가지지만, 갑상선기능 저하증에서는 유의한 관련성이 없었고, total ghrelin이 아닌 acylated ghrelin은 어느 인자와도 상관관계가 없 음을 보고하였다.
11)갑상선기능저하증과 ghrelin수치 사이의 관계가 서 로 다른 결과를 보이는 데에는 몇 가지 고려할 점이 있을 것으로 생각된다. 첫째는 각 연구에 포함된 환자 들의 갑상선기능저하증의 정도에 차이가 있다. 본 연 구의 갑상선기능저하증 환자의 갑상선자극호르몬은 54.70±34.32 mIU/L이었고 acylated ghrelin은 차이가 없 었다. Altinova 등에 의한 연구에서는 갑상선자극호르 몬이 73.3±6.8 mIU/L이었고 acylated ghrelin이 의미있 게 감소하였다.
18)하지만 ghrelin 수치의 유의한 증가를 보여주었던 Braclik 등
14)과 Gjedde 등
17)에 의한 연구에 서는 갑상선 자극호르몬이 각각 151.6 mIU/L, 149.9±
60.4 mIU/L로 본 연구와 Altinova 등에 의한 연구에 비 해서 갑상선기능저하증의 정도가 더 심한 환자들이 포 함이 되었을 가능성이 있다. 둘째는 각 연구마다 ghrelin을 측정하는 방법에 차이가 있다. 본 연구는 acylated ghrelin을 측정하였지만 일부 연구에서는 total ghrelin (acylated ghrelin과 des-acylated ghrelin)을 측정 하였다. Ghrelin은 acylated ghrelin과 des-acylated ghrelin의 형태로 구분할 수 있으며 둘 다 혈중에 분포 한다. Acylated ghrelin과 des-acylated ghrelin은 성장호 르몬의 분비작용과 인슐린 민감도, 에너지 대사 등에 서로 다른 영향을 끼치는 것으로 알려져 있지만,
1,22-24)아직까지 갑상선기능저하증에서 두 가지 형태의 ghrelin이 어떤 영향을 끼치며 어느 정도의 비율로 혈 중에 분포하는지에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 셋 째는 갑상선기능저하증 환자를 대상으로 하여 시행된 연구들의 환자수가 비교적 적다는 점이다.
Ghrelin은 식사 직전에 증가하고 식사 후에 급격하 게 감소하는 소견을 보인다.
25)식후 ghrelin의 변화에 대해서 일부 연구들은 인슐린 정주시 ghrelin 수치가 감소하고 인슐린 정주를 중단할 때 ghrelin이 증가하는 것으로 보아 인슐린이 ghrelin의 조절자로서의 역할을 하며 ghrelin과 상반된 관계를 보인다고 하였다.
26,27)대 조적으로 인슐린을 투여하여도 ghrelin수치에 변화가 없거나
28)식후 생리학적 분비 이상의 인슐린을 지속적 으로 투여했을 때에만 ghrelin 수치가 감소하는 것으로 보아 인슐린이 ghrelin을 조절하지 못한다는 연구 결과 들도 있다.
29)하지만 본 연구에서는 acylated ghrelin, 인 슐린 및 HOMA-IR 사이에 어떠한 관련성도 확인할 수 없었다.
본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째, 연구
에 포함된 환자수가 비교적 적었으며, 정상갑상선기능
을 가진 대조군 중에서 대사증후군이 포함되었을 가능
성이 있다. 둘째, des-acylated ghrelin을 포함한 total gh-
relin에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 셋째, ghrelin이 식이섭취와 관련이 있는데 본 연구에서는 갑상선기능 저하증과 대조군 사이에 식이섭취 변화에 대한 병력청 취가 이루어지지 않았다 . 넷째, 대부분의 다른 연구에 서는 치료 후 정상 갑상선기능이 회복되었을 때의 ghrelin 수치의 변화에 대해서 언급된 반면에 본 연구에 서는 치료 후 ghrelin의 추적검사가 이루어지지 않았다.
결론적으로 식이섭취와 에너지 대사에 관여하는 acylated ghrelin은 갑상선기능저하증과 대조군 사이에 의미있는 차이가 없었다. 하지만 향후 많은 수의 환자 를 대상으로 갑상선기능저하증과 acylated ghrelin 및 total ghrelin의 관계를 확인하기 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다 .
중심 단어: 그렐린, 갑상선기능저하증, 인슐린.
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