- 국문요약 -
후천성 양측성 오타 모반양 반과 오타 모반의
치료 효과 차이에 따른 특성 비교
목적: 후천성 양측성 오타 모반양 반(acquired bilateral nevus of Ota-like macules: 이하 ABNOM 으로 칭함)은 오타 모반과 같이 진피 내 멜라닌 세포가 있는 진피 색소성 질환에 속한다. 두 질환의 치료방법은 다르지 않으며 레이저 치료 후에는 염증 후 색소 침착이 발생된다. 하지만 환자들을 치료 한 후에 발 생하는 염증 후 색소 침착이 오타 모반에 비해 ABNOM 환자들에서 많은 것으로 보이며, 실제로도 오타 모반의 경우 16~50%에서, ABNOM 의 경우 50~73%에 서 염증 후 색소 침착이 있다는 보고가 있다. 본 연구에서는 위의 결과를 보고 ABNOM 과 오타 모반의 레이저 치료 후의 염증 후 색소 침착의 발생에 차이점 이 있는지 알아보고자 하였으며 두 질환의 조직소견을 비교, 분석하고 두 질환 의 조직학적 차이점이 레이저 치료 후 발생하는 염증 후 색소 침착과 어떤 관련 이 있는 지 알아보고자 하였다. 연구 대 상 및 방 법: ABNOM 환자 47 명과 오타 모반 환자 35 명으로 총 82 명 의 환자를 대상으로 하였다. 큐 스위치 알렉산드라이트 레이저(Q-switched alexandrite laser: 이하 QSAL 로 칭함)로 치료를 하고 치료 후 2 주, 3 개월에 각각 추적 관찰을 하였다. 각각의 환자들은 모두 치료 전에 조직생검을 시행하 였으며 전반적인 조직소견과 진피 내 멜라닌 세포의 깊이를 관찰하였으며, 추가 연구가 가능한 각 질환의 환자 15 명씩 선택하여 표피 및 진피의 멜라닌 색소와 멜라닌 세포의 양을 측정 하였다. 결과: ABNOM은 오타 모반에 비해 임상적으로는 홍반과 염증 후 색소 침착이 많이 발생하였으며, 병리조직학적 소견상 진피 내 멜라닌 세포에 비해 멜라닌
색소가 많이 증가되어 있었고, 진피 내 멜라닌 세포는 ABNOM에서 몇 개씩 군집을 이루고 있으며 혈관 주변으로 분포되어 있는 반면 오타모반은 진피 전 층에 걸쳐 골고루 산재되어 있었다. 결론: 레이저 조사 후 ABNOM에서 염증 후 색소 침착이 더 많이 나타나는 이유는 병리조직학적 소견상 ABNOM에서 멜라닌 세포가 혈관 주변에 군집을 이루고 있어 레이저 치료후의 간접적인 혈관 손상에 의해 발생하였을 것으로 생각한다. __________________________________________________________________________ 핵심 되는 말: 후천성 양측성 오타모반 양 반, 오타 모반, 염증 후 색소 침착, 홍 반, 병리 조직 소견
차 례
국문요약---1
차례 ---3
그림 차례---4
표 차례---5
Ⅰ. 서론 ---6
Ⅱ. 연구 대상 및 방법---9
A. 연구 대상 ---9
B. 방법 ---9
1. 병리조직학적 관찰---9
2. 이미지 분석---10
3. QSAL 치료 후 임상소견 ---11
4. 통계 분석---12
Ⅲ. 결과 ---13
A. 병리조직학적 관찰---13
B. 이미지 분석---16
C. QSAL 치료 후 임상소견 ---18
Ⅳ. 고찰 ---22
Ⅴ. 결론 ---27
참고문헌 ---28
영문요약 ---31
그림 차례
Fig. 1. An example of image analysis method about histopathologic finding--- 11 Fig. 2. Light microscopic findings of acquired bilateral nevus of
Ota-like macules --- 13 Fig. 3. Light microscopic findings of nevus of Ota--- 14 Fig. 4. Depth of melanocyte distribution in acquired bilateral nevus
of Ota-like macules and nevus of Ota --- 15 Fig. 5. Comparison of number of melanocytes in normal skin, acquired
bilateral nevus of Ota-like macules, and nevus of Ota ---- 16 Fig. 6. Comparison of the degree of melanin pigment in normal skin,
acquired bilateral nevus of Ota-like macules, and nevus of Ota--- 17 Fig. 7. The relationship of grade of erythema and postinflammatory
hyperpigmentation between acquired bilateral nevus of Ota- like macules and nevus of Ota--- 20
표 차례
Table 1.
The distribution of melanocytes in acquired bilateral nevus of Ota-like macules and nevus of Ota--- 14
Table 2.
Depth of melanocyte distribution in acquired bilateralnevus of Ota-like macules and in nevus of Ota
---
16
Table 3.
The distribution of grade of erythema in acquired bilateralnevus of Ota-like macules and nevus of Ota after two weeks of Q-switched alexandrite laser treatment
---- 18
Table 4.
The distribution of grade of postinflammatoryhyperpigmentation in acquired bilateral nevus of Ota-like macules and nevus of Ota after three months of
Q-switched alexandrite laser treatment
---
19
Table 5.
The correlation of perivascular distribution of melanocytesin erythema and postinflammatory hyperpigmentation of acquired bilateral nevus of Ota-like macules and nevus of Ota---
20
I. 서 론
선천적 혹은 후천적으로 진피 내에 이소성 멜라닌 세포가 존재하여 생기는 진피멜라닌 세포증에는 몽고반, 청색 모반, 오타모반, Ito 모반, 후천성 양측성 오타 모반양 반(acquired bilateral nevus of Ota-like macules, 이하 ABNOM 으로 칭함)등이 있다. ABNOM 은 1984 년 Hori 등 1에 의해 처음으로 기술된 질환으로 대부분 편측성이며, 구강, 안 점막 부위에 병변이 있고 발병 연령이 낮 은 오타 모반과는 다른 다음의 임상적인 특징을 보인다. 이 질환은 주로 중년 여성의 안면, 특히 전두부, 측두부, 협골부, 안검, 비근 및 비익에 후천적으로 청 갈색 혹은 청회색반이 대칭적으로 발생하며 94%에서 15 세 이후에 발병이 되고 평균발병 연령은 36 세이며, 남녀 성별 분포는 1:21 로 주로 여성에서 많이 발병 하는 것을 특징으로한다.2 진피 멜라닌 세포증 중에서 안면에 발생하고 자연 소 실이 되지 않아 미용적 문제를 야기하는 질환으로는 오타모반과 ABNOM 이 있 다. 이 두 질환은 임상적으로 안면에 발생한다는 점과 병리조직학적 소견상 진 피 내에 이소성 멜라닌 세포가 존재한다는 점이 유사하다. ABNOM 의 발병기전은 아직까지 확실히 알려진 것은 없지만 지금까지 추측 되어진 바에 의하면 표피내의 멜라닌세포가 진피 내로 떨어져서 발생하였을 것 이라는 가설과 모근에 존재하는 멜라닌 세포가 진피 내로 이동하여 발생하였을 것이라는 가설, 진피 내에 처음부터 존재하던 잠재적인 비활성 멜라닌 세포가 외부 자극 즉, 호르몬 영향, 자외선, 외상 등에 의해 영향을 받아 활성화 되어 발생하였을 것이라는 가설이 있다.1 반면 오타모반은 신경외배엽에서 기원한 멜 라닌 세포가 신경릉에서 피부로 이동시 어떤 원인에 의해서 표피층까지 도달하 지 못하고 진피에 남아서 멜라닌을 생성하였을 것이라고 생각되고 있다.1 진피 멜라닌 세포 증의 치료 방법 대부분의 진피 멜라닌 세포증은 화학박피 시술로는 치료의 성공을 기대할 수 없으며 피부 박리술은 효과가 좋으나 시술자에 따라 반흔이 발생 할 수 있으
므로 주의해야 한다고 보고되었다.4 하지만 선택적 광열용해작용의 원리에 근거
를 둔 레이저들이 개발되어 진피 멜라닌 세포 증의 치료가 용이하게 되었다. 5 Q-switched(QS) Ruby 레이저,6 QS alexandrite 레이저(QSAL), 그리고 QS
Nd:YAG 레이저7,8가 진피색소성 질환의 치료에 이용 되고 있으며 최근에는 QS Ruby 레이저와 QS Nd:YAG 레이저를 이용하여 오타모반과 ABNOM 을 효과적 으로 치료하였다는 보고가 있다.9-11
ABNOM 과 오타모반의 레이저 치료효과의 차이점
ABNOM 은 오타모반과 같이 진피 내 멜라닌 세포가 있는 진피색소성 질환 에 속하며 치료방법 또한 두 질환에서 다른 점은 보이지 않는다. 하지만 임상에 서 환자들을 치료할 때 ABNOM 환자들에게서 염증 후 색소 침착(post-inflammatory hyperpigmentation, 이하 PIH 로 칭함)이 많이 발생함을 느끼게 되며 실제로도 최근 보고된 여러 논문을 살펴보면 오타모반의 경우 16~50%6,8,12-15 에서 PIH 가 발생하며 ABNOM 의 경우 50~73%9,11,16 에서 PIH 가 보고 되고 있다. PIH 가 발생하는 기전은 잘 알려져 있지 않지만, 지금까 지 알려진 바에 의하면 염증의 심한 정도, 개인적인 피부색의 차이, 개인적인 색 소성 경향 등이 연관될 것으로 보고있다.17 진피 멜라닌 세포증에서 레이저 치료후 홍반에 관한 연구로서 Kim 등 18 은 QS Nd:YAG 레이저를 이용하여 오타 모반 환자를 치료한 뒤 발생한 홍반을 확 인하고 이를 조직 소견과 비교 하였다. 임상적으로 홍반의 경우는 치료후 4 주까 지 증가하다가 이후에 조금씩 감소하였으며, 반면에 조직 소견 상 혈관생성은 치료 후 2-3 주까지 증가하다가 2-3 주가 지나면 정상으로 회복되었다. 상처 치유 동안에 혈관 생성은 여러가지 염증반응에 관여되며 이러한 혈관 생성은 임 상적으로 홍반과 밀접한 연관성이 있다고 보여진다. 또한 레이저 치료 후 보이 는 조직 소견의 변화로는, 치료 직후에 진피의 멜라닌 세포가 멜라닌 색소를 따 라서 파괴되어 있는 것을 볼 수 있고 멜라닌 세포 중심부에 소포와 진피내의 공 포가 형성되어 있었다. 3~12 개월 후 조직 소견에서는 진피 내 멜라닌 세포는 다소 감소되어 있었으며 탐식세포에 의해 변성된 멜라닌 소체와 세포조직 파편
이 제거되어 있었다. 또한, 자외선 B 에 의해 유발된 염증과 색소침착과의 연관 성을 알아본 연구에 의하면 홍반을 나타내는 지수와 멜라닌 지수는 양의 상관관 계를 보여 홍반 즉 염증정도와 색소침착은 연관성이 있음을 알 수 있으며 염증 이 진행되는 동안 여러가지 화학물질이 분비되고 멜라닌 생성에 영향을 줄 것으 로 보았다.19 결국 레이저 치료 후에 임상적으로 보이는 홍반은 염증 활성도의 한 척도로 볼 수 있으며 염증반응이 심하게 일어날 때 즉 홍반이 많이 발생하면 PIH 또한 많이 발생할 수 있음을 유추할 수 있다. 본 연구에서는 위의 결과를 토대로 ABNOM 과 오타모반의 레이저 치료 후의 치료 효과의 차이가 실제로 있는지 알아보고자 하였으며 두 질환의 조직소견을 비교, 분석하고 두 질환의 조직학적인 차이점이 치료 후 발생하는 PIH 와 어떤 관련이 있는 지 알아보고자 하였다.
II. 연구 대상 및 방법
A. 연구 대 상
1998 년 1 월부터 2002 년 3 월까지 아주대학교 병원 피부과에 내원하였던 환자 중, 임상 및 병리조직 소견에서 전형적인 ABNOM 과 오타모반으로 진단 받은 환자 82 명을 대상으로 하였다. 이 중 ABNOM 환자는 47 명, 오타모반 환 자는 35 명이었다. 환자들의 처음 내원 당시의 연령 분포는 4 세부터 63 세로 ABNOM 의 평균 연령은 41.5 세, 오타모반은 35.5 세 였다. 질병 이환 기간은 ABNOM 은 8.7 년 이며 오타모반은 13 년 이었다. 각 환자들의 피부 형을 조사한 결과 13 명 (ABNOM=10, 오타모반=3) 은 피부 형 IV 였으며 69 명 (ABNOM=37, 오타 모반=32) 의 환자는 피부 형 V 였다. 남녀비율은 ABNOM 은 1:46 이었으며 오 타모반은 4:31 이었다. 환자들은 전에 다른 치료를 받은 경험이 없었으며 QSAL (Tattoo laser○R , Candela Co., Wayland, MA)로 치료를 하였다. QSAL 을 이용 하여 100nsec pulse length, emitting at 755nm, 3mm diameter spot-size, fluences of 7.5J/㎠으로 치료하였다. 환자들은 QSAL 치료 후 2 주, 3 개월에 각각 추적 관찰 하였다.B. 방법
1. 병리조직학적 관찰 모든 환자로부터 QSAL 치료 전에 각각의 피부 생검을 2 mm punch 를 이 용하여 환부 주위의 정상 부위와 환부에서 각기 얻었다. 조직은 4% buffered formaldehyde 로 고정하여 hematoxylin-eosin 으로 염색하여 일반적인 병리조 직학적 소견을 보았으며 표피와 진피의 멜라닌 색소의 분포와 양을 보기 위해 Fontana-Masson 염색을 하였다. Fontana-Masson 법에 의한 멜라닌 염색은 파라핀 포매 조직으로부터 얻은 3 µm 두께의 절편을 탈 파라핀 및 수세과정을 거친 후 은 용액(10% silver nitrate)에 옮겨 하루 밤 동안 침투 시킨 후, 증류수로 2-3 회 수세하고 5% sodium thiosulfate 용액에 2 분간 정착시킨 후 1% neutral red 수용액에 3 분간 대조 염색 후 탈수시켜 염색하였다. 또한 표피 및 진피의 멜라닌 세포의 분포를 보기 위해 GP-100 면역조직화학 염색(이하 GP-100 염색으로 칭함)을 시행하였다. GP-100 염색은 파라핀 포매 조직으로 부터 얻은 3 µm 두께의 절편을 탈 파라핀 및 PBS 세척 후 단백질 비특이 흡수 를 저지하였다. 이후 제 1 항체(GP-100, Monoclonal antibodies to NKI/beteb, melanoma-associated Ag, Monosan, U.K.)로 15 분간 적용시키고 PBS 로 10 분에 걸쳐 5 회 세척 후, 제 2 항체(IgG type, biotinylated anti-mouse
immunoglobulin, Monosan, U.K.)로 15 분간 적용시키고 PBS 로 10 분에 걸쳐 5 회 세척하였다. 그 이후에 New fucshin(ScyTek, US)으로 발색시킨 후 흐르 는 물에 수세 후, 탈수하여 시행하였다. 시행한 Fontana-Masson 염색과 GP-100 염색의 결과를 광학 현미경으로 관찰하였으며, 두 질환에서의 멜라닌 세포 의 분포의 다른 점을 알아보기 위해 다음과 같은 방법을 이용하였다. 먼저, 멜라 닌 세포가 진피의 교원 섬유 사이 사이에만 산재되어 있는 경우를 0 으로 값을 정하고, 멜라닌 세포가 교원 섬유 및 혈관 주변으로 비슷한 정도로 분포한 경우 를 1 로 하고, 멜라닌 세포가 주로 혈관 주변으로만 존재하는 경우를 2 로 정하 여 각 질환에서 멜라닌 세포의 분포가 어떻게 다른지 알아 보았다. 또한 진피에 서 멜라닌 세포가 분포하는 깊이를 알아보기 위해 광학 현미경을 이용하여 표피 의 과립 층부터 가장 깊이 위치하는 진피의 멜라닌 세포까지의 거리를 측정하였 다. 2. 이미지 분석 82 명의 환자 조직 중 추가 연구가 가능한 30 개(ABNOM 환자 47 명 중 15 명, 오타모반 환자 35 명 중 15 명)를 선택하여 색소 영상 분석(이미지 분석) 을 통하여 정상의 표피와 진피, 병변의 표피와 진피의 단위 면적당 멜라닌 세포 와 멜라닌 색소의 양을 구하여 그 값을 서로 비교하였다. 색소 영상분석은 현미 경(Olympus BX50F, Olympus Optical Co., Japan) 상에서의 조직 소견을 현미 경에 부착된 CCD 카메라(CCD-IRIS, SONY, Japan)로 불러들여 analogue 형
태의 영상을 IBM PC 내에 장착된 영상 전환기를 통하여 digital 형태로 전환한 후 software 인 Image Pro Plus V3.0(Media cybertics, Georgia, U.S.A)를 통 하여 그 색소의 정도를 분석하였다. Fontana-Masson 염색상에서의 멜라닌 색 소의 측정은 현미경 배율 100 배 상에서 표피와 진피의 일정한 면적을 먼저 측 정한 후 동일 면적내의 색소를 영상 분석하여, 측정된 멜라닌을 면적으로 나누 어 ‘단위 면적당 멜라닌 양(Melanin Index;MI)’을 산출하였다. 또한 GP-100 염색상에서 멜라닌 세포 수의 측정은 현미경 배율 100 배 상에서 표피와 진피의 면적을 측정한 후 각각의 일정한 면적 내에 존재하는 멜라닌 세포의 수를 측정 하여, 이 수를 표피 및 진피 면적으로 나눈 값(Number of melanocytes/mm2, 이하 Mel/ mm2 로 표기) 즉, 단위면적당 멜라닌 세포를 산출하여 각 군간의 차 이를 비교 하였다(Fig. 1).
Fig. 1. An example of image analysis method about histopathlogic finding. Green lines indicate border of fixed area, red spots indicate melanin pigment in the epidermis and blue spots indicate melanin pigment in the dermis. 3 . QSAL 치료후 임상 소견 홍반의 경우는 레이저 치료 후 2-4 주까지 증가하다가 이후에 조금씩 감소 하며, 레이저 치료 후 3~12 개월 후 조직 소견에서 진피 내 탐식세포에 의해 변 성된 멜라닌 소체와 세포조직 파편이 제거된다. 따라서 홍반을 보기 위해 QSAL 치료 후 2 주와 PIH 를 보기 위해 QSAL 치료 후 3 개월에 추적 관찰을 시행하
였다. 레이저 치료 전과 치료 후 2 주, 3 개월 때 의 임상 소견을 같은 조건하에서 Nikon FM camera, ASA 100 positive film 을 이용하여 환자의 전면과 양 측면을 각각 촬영하였으며 촬영한 모든 필름은 같은 장소에서 현상하였다. 현상된 사진을 2 명의 관찰자가 독립적으로 홍반과 PIH 를 평가하였다. 홍반과 PIH 는 각각 3 개의 기준으로 나누었다. 홍반의 경우 치료전과 비교 치료 후 2 주에 촬영한 사진을 비교 하였으며 홍반이 전혀 없는 경우를 0, 홍반이 확실하게 발생하였으나 경증인 경우를 1, 중등도 이상으로 있는 경우를 2 로 평가 하였다. PIH 는 치료 전과 치료 후 3 개 월에 촬영한 사진을 비교하여 색소 침착이 없는 경우를 0 으로 하고 경증인 경우 1, 중등도 이상인 경우를 2 로 평가하였다. 4. 통계 분석
통계분석은 SPSS (Statistical Package for Social Science, SPSS V10.0 Inc., U.S.A.) 로 회귀분석을 이용하였으며 p 값은 0.05 이하일 때를 의미가 있 는 것으로 하였다.
III. 결 과
1. 병 리 조 직 학 적 관 찰
A. 진피 내 멜라닌 세포의 분포 양상 ABNOM : 표피는 정상 부위와 다른 점은 없고 가늘고 긴 멜라닌 색소를 함유한 멜라닌 세포가 주로 진피의 상층부에 산재되어 있으며 14 명의 환자 경우에는 혈관 주변에만 멜라닌 세포가 군집되어 있었다(Fig. 2).Fig.2. Light microscopic findings of ABNOM(A) GP-100 stain ⅹ200, (B) Fontana-Masson stain ⅹ200. It showed that pigment bearing melanocyte scatterd in perivascular area in ABNOM. There were elongated pigment-bearing melanocytes scattered in the upper dermis and some dispersed in perivascular area.
피의 상층부 및 하부까지 전반적으로 산재 되어 있었다. 멜라닌 세포가 주로 교 원 섬유의 사이 사이에 분포 되어 있었으며 멜라닌 세포의 장 축은 교원 섬유의 방향과 일치되어 있었다(Fig. 3).
Fig.3. Light microscopic findings of nevus of Ota. (A) GP-100 stain ⅹ200, (B) Fontana-Masson stain ⅹ200. Melanocytes were numerous and were distributed diffusely throughout the upper and lower dermis. There were elongated, slender melanocytes dispersed between the collagen fibers of the dermis, long axis of melanocyte was along the collagen fibers.
두 질환에서의 멜라닌 세포의 분포는 다음과 같았다(Table 1).
Table 1. The distribution of melanocytes in ABNOM and in nevus of Ota
between the collagen
fiber(0) mixed(1) perivascular(2)
ABNOM 8 25 14
Nevus of Ota 19 13 3
Correlation coefficient; ABNOM : 0.35(p value = 0.046), nevus of Ota : -0.98(p value = 0.089 )
ABNOM 은 통계적으로 유의하게 혈관 주변으로 멜라닌 세포가 분포 하였으나 오타모반은 통계적으로 유의하지 않으나 기울기가 -0.98 로 혈관주변 보다는 진 피 전체에 산발적으로 멜라닌 세포가 분포하여 있음을 알 수 있었다. B. 멜라닌 세포의 깊이 분포 Fontana-Masson 염색을 이용하여 ABNOM 과 오타모반 환자의 진피 내 멜 라닌세포의 분포 깊이를 측정한 결과, ABNOM 환자의 진피 내 멜라닌 세포의 평균 깊이는 0.534 ± 0.213 mm 으로 47 명의 환자 중 46 명의 환자에서 1 mm 이내로 멜라닌 세포가 존재 하였다. 또한 가장 많이 분포하는 위치는 0.26-0.5 mm 였다 (Fig. 4, Table 2). 오타모반의 경우는 평균 깊이가 1.021 ± 0.566 mm 으로 ABNOM 에 비해 깊이 위치하고 있었으며 0.5 mm 부터 3 mm 까지 분포하고 있었다. 가장 많이 분포하는 위치는 0.76-1.0 mm 였다(Fig. 4, Table 2).
Table 2. Depth of melanocyte distribution in ABNOM and in nevus of Ota. Depth of melanocytes (mean ± SD) ABNOM 0.534 ± 0.213 nevus of Ota 1.021 ± 0.566
2. 이미지 분 석
ABNOM 과 오타모반 환자와 각각의 정상부위의 표피에서 멜라닌 세포와 멜라 닌 색소의 차이가 있는지 비교하였다. 먼저 표피에서는 정상, ABNOM 환자와 오타모반 환자에서 멜라닌 세포의 차이를 보이지 않았다. 진피에서는 정상 부위 는 멜라닌 세포는 발견되지 않았으며, ABNOM 과 오타모반을 비교해 보면 ABNOM 에 비해 오타모반에서 단위 면적당 멜라닌 세포수가 4.75 배 증가 되어 있었다(Fig. 5).Fig. 5. Comparison of number of melanocytes in normal skin, ABNOM , and nevus of Ota. There is no difference in number of melanocytes in the epidermis between normal skin, ABNOM and nevus of Ota(p>0.05). We compared number of melanocytes in the dermis of ABNOM with nevus of Ota and the number of melanocyte in nevus of Ota is 4.75 times as large as one in ABNOM(p<0.01).
멜라닌 색소의 경우 표피에서는 정상, ABNOM 환자와 오타모반 환자 모두에서 큰 차이를 보이지 않았다. 정상 부위는 멜라닌 색소는 발견되지 않았으며, ABNOM 과 오타모반을 비교하면 ABNOM 에 비해 오타모반에서 멜라닌 색소가 2.27 배 증가 되어 있었다 (Fig. 6).
Fig. 6. Comparison of the degree of melanin pigment in normal skin, ABNOM , and nevus of Ota. There is no difference in the degree of melanin pigment in the epidermis between normal skin, ABNOM, and nevus of Ota(p>0.05). The degree of melanin pigment in the dermis of nevus of Ota is 2.27 times as large as that of ABNOM(p<0.01).
3. QSAL 치료 후 임상 소 견
A . 홍반 QSAL 치료 2 주 후에 관찰한 결과 ABNOM 환자 47 명 중 37 명 (78.72%) 에서, 오타모반 환자 35 명 중 26 명(74.28%)에서 홍반을 보였다. 홍반 정도를 보면 ABNOM 에서 0 은 10 명, 1 은 18 명 그리고 2 는 19 명 이었 고 오타모반에서 0 은 9 명, 1 은 19 명 그리고 2 는 7 명 이었다. 홍반 발생한 환자 중에서 경도로 홍반이 발생한 경우는 ABNOM 은 48.6%, 오타모반은 73.1%였으며, 중등도 이상으로 홍반이 발생한 경우는 ABNOM 은 51.4%, 오타 모반은 26.9%였다(Table 3). 두 질환에서 홍반의 발생 빈도는 두 질환군의 차 이가 없었지만 홍반 정도에서는 ABNOM 환자가 오타모반에 비해 더 심하게 홍 반이 발생하였음을 알 수 있었다.Table 3. The distribution of grade of erythema in ABNOM and nevus of Ota after two weeks of QSAL treatment
Grade 0a Grade 1 Grade 2 Total ABNOM 10(21.3%) 18(38.3%) 19(40.4%) 47(100%) Ota's nevus 9(25.7%) 19(54.3%) 7(20%) 35(100%)
a Grade 0 : no redness, Grade 1 : mild redness, Grade 2: moderate to
severe redness B . PIH QSAL 치료 후 3 개월에 관찰한 색소 침착의 경우 ABNOM 환자 47 명 중 30 명(63.83%)에서, 오타모반은 35 명 중 11 명(31.43%)에서 발생하여 오타모반 에 비해 ABNOM 환자에서 색소침착이 의미 있게(p value <0.0001) 많이 발생 하였음을 알 수 있었다. 색소침착 정도는 ABNOM 환자는 경도의 색소침착을 보
인 경우가 30 명 중 15 명(50%)이었으며 중등도 이상의 색소 침착을 보인 경우 가 15 명(50%)이었다. 반면 오타모반의 경우는 색소 침착을 보인 11 명의 환자 모두가 경도의 색소 침착만을 보였으며 중등도 이상의 색소 침착으로 보인 환자 는 한 명도 없었다 (Table 4).
Table 4. The distribution of grade of PIH in ABNOM and nevus of Ota after three months of QSAL treatment
Grade 0a Grade 1 Grade 2 Total ABNOM 17(36.2%) 15(31.9%) 15(31.9%) 47(100%) Ota's nevus 24(68.6%) 11(31.4%) 0(0%) 35(100%)
aGrade 0 : no hyperpigmentation, Grade 1 : mild hyperpigmentation, Grade
2: moderate to severe hyperpigmentation
이상 결과를 정리해 보면 ABNOM 환자에서 홍반 발생 빈도는 오타모반과 차이 가 없지만 홍반의 정도는 심하게 나타나고 염증 후 색소 침착은 발생 빈도도 높 으며 색소 침착의 정도 또한 심한 것을 알 수 있었다. 환자의 발병 연령, 질병의 이환 기간 그리고 피부형 각각이 홍반 발생과 색소 침착에 관련이 있는 지 알아 보았으나 통계적으로 유의하게 영향을 주는 것은 없었으며, 홍반 발생과 색소 침착의 발생의 연관성을 본 결과 홍반과 색소 침착이 통계적으로 유의한 상관 관계를 보였다(Fig. 7). ABNOM 은 홍반과 색소 침착이 기울기 0.64 의 상관관 계를 보이며 오타모반은 기울기 0.52 의 상관관계를 보여서 홍반이 심하게 발생 하면 색소 침착 또한 심하게 나타남을 보여 준다. 두 질환의 기울기의 차이는 같은 정도의 홍반을 보인 환자의 경우 오타모반에 비해 ABNOM 에서 색소 침착 이 더 심하게 나타남을 보여준다.
The relationship of grade of erythema and PIH between ABNOM and nevus of Ota
0 1 2 3
0 1 2 3
grade of erythema after 2 weeks
grade of PIH after 3
months
ABNOM nevus of Ota ABNOM nevus of Ota
Fig. 7. The relationship of grade of erythema and PIH between ABNOM and nevus of Ota. Grade of erythema and PIH in ABNOM and nevus of Ota, had linear correlation(correlation coefficient(L) ABNOM : 0.64(p<0.05), nevus of Ota : 0.52(p<0.05)). The value of correlation coefficient was higher in ABNOM than in nevus of Ota(p < 0.05).
멜라닌 세포의 분포가 레이저 치료 후 발생하는 홍반 정도와 PIH 와의 연관성을 보면 다음과 같다(Table 5).
Table 5. The correlation of perivascular distribution of melanocytes in erythema and PIH of ABNOM and nevus of Ota
Correlation of
perivascular distribution p value
ABNOM erythema 0.466 0.001
PIH 0.653 0.001
Nevus of Ota erythema 0.464 0.005
두 질환군 모두에서 통계적으로 유의하게 혈관 주변으로 멜라닌 세포가 존재할 때 레이저 치료 후 홍반과 염증 후 색소 침착이 많이 남음을 알 수 있었으며 홍 반의 경우 두 질환의 큰 차이를 보이지 않았으나 염증 후 색소 침착의 경우 ABNOM 에서 더 많은 관련이 있음을 알 수 있었다.
IV. 고 찰
염증 후 색소 침착은 다양한 염증성 피부질환의 합병증으로 흔히 접하게 될 뿐아니라 여러 가지 치료, 특히 레이저 치료 후에 흔히 보게 되는 문제점이다. 오타모반과 ABNOM 은 진피 멜라닌 세포증으로 선택적 광열용해작용의 원리에 근거를 둔 레이저인 QS Ruby 레이저 ,6 QSAL, 그리고 QS Nd:YAG 레이저 7,8
에 의한 좋은 치료 효과를 기대할 수 있다. 하지만 이러한 레이저 치료 후에는 염증 후 색소 침착이 발생하게 되어 많은 환자들이 치료를 기피하기도 한다. 임 상에서 보면 오타모반의 환자는 비교적 치료에 만족하는 반면, ABNOM 환자의 경우 치료에 대한 만족도가 많이 떨어지는 것을 볼 수 있었다. 이러한 치료의 만족도가 떨어지는 이유를 고찰해 본 결과 많은 환자에서 오히려 처음 병변 보 다 색소침착이 남아 미용적으로 문제가 되기 때문이었다. 하지만 색소 침착의 정확한 발생 기전은 잘 알려져 있지 않으며 여러 가지 염증에 관여하는 물질이 나 또는 개인적인 성향 등이 관련된다고 생각되고 있다. Ramon 등 17 은 염증 후 색소 침착의 발생 기전을 염증의 심한 정도가 색소 침착 반응을 결정하는 데 중요한 요소라고 설명하였다. 하지만 지금까지의 발생기전은 ABNOM 과 오타모반 환자의 레이저 치료 후 발생하는 PIH 의 차이점을 설명 해 주지는 못하므로 두 질환의 병리 조직 소견 의 다른 점을 알아보았다. 첫째로, ABNOM 과 오타모반은 진피 내 멜라닌 색소를 함유한 멜라닌 세포가 있는 질환으로 이러한 멜라닌 세포는 오타모반에서는 비교적 깊은 곳까지 위치 하며 ABNOM 은 주로 진피의 상층부에 존재하는 차이점을 보였다. 본원에 내원 한 환자 82 명을 대상으로 멜라닌 세포의 분포 깊이를 측정한 결과 ABNOM 의 멜라닌 세포의 평균 깊이는 0.534mm 로 오타모반의 1.021mm 와 비교해 보면 ABNOM 은 진피의 주로 상층부에 존재함을 알 수 있었다. 또한 ABNOM 환자 47 명 중 46 명의 환자에서 1mm 이내로 멜라닌 세포가 존재 하였으며 가장 많 이 분포하는 위치는 0.26-0.5mm 로 주로 상층부에 군집되어 있음을 알 수 있
었다. 오타모반의 멜라닌 세포는 0.5mm 부터 3mm 까지 분포하고 있었으며 가 장 많이 분포하는 위치는 0.76-1.0mm 로 진피에 전반적으로 분포하고 있음을 알 수 있었다. 이러한 차이점을 보이는 이유는 아마도 발병기전의 차이로 인한 것으로 생각된다. ABNOM 은 아직 발병 기전이 정확히 알려지진 않았지만 추측 하기로는 표피내 멜라닌 세포가 진피로 이동하였거나 혹은 진피의 비 활성 멜라 닌 세포가 여러가지 외부 자극, 즉 여성 호르몬, 자외선, 외상등이 유발 원인이 되어 활성화 되어 멜라닌 색소를 생성하였다고 생각되며,1 실제로 ABNOM 환자 의 정상 피부의 진피에서 비활성 멜라닌 세포를 발견하였다는 보고도 있었다. 반면 오타모반은 태아 시기에 신경외배엽에서 근원한 멜라닌 세포가 피부의 표 피까지 이동을 하며 진피에 있는 멜라닌 세포들은 점차 그 수와 활성도가 감소 해야 하지만 어떤 원인에 의해서 이러한 일들이 더 이상 진행되지 않고 멜라닌 세포가 남는 경우에 발생한다고 한다. 이러한 발병 기전의 차이에 의해 염증 후 색소 침착이 ABNOM 에서 더 잘 일어나는 것으로 보여진다. ABNOM 의 멜 라닌 세포는 호르몬, 자외선, 외상등의 외부적인 자극에 의해 발생된 것이므로 외부자극의 하나로 볼 수 있는 레이저 치료에 더 많은 염증 반응을 보이며 염증 반응 후에도 색소 침착이 더 많이 남을 수 있는 것으로 생각된다. 두번째로, ABNOM 과 오타모반의 진피 내 단위 면적당 멜라닌 세포와 멜라닌 섹소의 양을 살펴보면 오타모반은 ABNOM 에 비해 멜라닌 색소는 2.27 배 많고 멜라닌 세포는 4.75 배 많으며 ABNOM 에서 멜라닌 세포에 비해 멜라닌 색소가 훨씬 많다는 것을 알 수 있다. 세번째로, QSAL 의 경우 멜라닌이 chromophore 로 작용 하므로 표피에 있는 멜라닌에 의해 레이저가 표피에 선택적으로 흡수되어 표피의 조직이 열에 의해 파괴 되어 공포화가 된다. 공포화된 표피의 멜라닌 세포와 멜라닌 색소가 진피 내로 떨어지게 되면 이것에 의해 염증 후 색소 침착이 발생할 수 있을 것으로 생각되며, 표피의 멜라닌이 많은 경우 이러한 열이 주로 표피에 더 많이 작용하 게 된다. 따라서 표피의 멜라닌이 많으면 레이저 조사 후 염증 후 색소 침착이 더 많이 발생할 것으로 생각되어 이러한 작용이 두 질환에서 많은 차이를 보이 는지 알아보기 위해 표피에서의 멜라닌 세포와 멜라닌 색소의 양을 측정하였다.
하지만 표피에서 ABNOM 은 오히려 오타모반에 비해 멜라닌 색소와 멜라닌 세 포의 양에 차이가 없었다. 따라서 두 질환의 표피의 차이는 레이저 조사 후의 염증 후 색소침착과 큰 관련이 없을 것으로 생각되었다. 이것은 레이저의 파장 에 의해 표피에는 레이저가 작용하지 않으며 진피에만 작용하기 때문으로 생각 된다. 마지막으로 ABNOM 과 오타모반의 전반적인 병리조직의 차이점을 보면, 오타 모반의 경우 멜라닌 색소를 함유한 멜라닌 세포가 진피의 전 층에 걸쳐 교원섬 유 사이사이에 분포해 있으며 진피의 전 층에 골고루 분포되어 있고 이러한 조 직학적 특징은 임상에서도 회청색 또는 청색의 반(patches)으로 나타난다. 반면 에 ABNOM 의 경우는 멜라닌 색소를 포함한 가늘고 긴 모양의 멜라닌 세포가 몇 개씩 군집을 이루어 분포하고 있으며 어떤 경우에는 이러한 군집성 멜라닌 세포들이 혈관주변으로 몰려있는 것을 볼 수 있었다. 이것은 임상에서 오타모반 과는 달리 회청색 또는 회갈색의 반점(macules) 으로 보이는 것과 일치하였다. 이러한 멜라닌 색소를 포함하는 멜라닌 세포들은 레이저를 조사 할 때 chromophore 로 작용하게 된다. Chromophore 로 작용하는 멜라닌 색소에 레이 저를 조사하면 photothermal, photoacoustic 영향으로 파괴되는데 가까이에 혈 관이 있는 경우에는 같이 영향을 받게 되어 간접적으로 혈관 손상이 발생하게 된다. 간접적인 혈관 손상은 염증반응이 일어나게 되고 interleukin-1, TNF-α 등의 proinflammatory 싸이토카인이 분비된다. 이러한 화학물질은 염증을 유도 하여 염증에 의해 유도되는 멜라닌 합성을 촉진시키게 되어 염증 후 색소침착을 유발 할 수 있게 된다. 염증과 염증 후 색소 침착에 관련하여 Takiwaki H 등 20 은 자외선 B 에 의해 유도된 홍반과 색소 침착의 관련성을 설명 하였는데 홍반 과 색소는 양의 상관 관계를 보여 홍반의 정도가 심하면 색소 침착 또한 심하다 는 것을 보여 주었다. 그리고 자외선 B 를 조사한 직후부터 항염증제로 국소 스 테로이드 indomethacin 을 적용하면 홍반 뿐만 아니라 색소 침착 또한 정도 및 발생빈도가 감소하는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는 염증의 정도가 염증 후 발생하는 색소 침착과 밀접한 관련이 있음을 보여주며 염증 반응시 분비되는 여 러가지 화학물질이 멜라닌 색소 형성에 영향을 준다고 보여진다. 또한 레이저
치료 후에 홍반 반응을 치료 후 4 주까지 증가하다가 이후에 점차 감소되며 반 면 혈관생성은 치료후 2~3 주까지 증가하다가 정상화된다고 한다. 이것은 홍반 이 곧 혈관생성과 밀접한 관련이 있슴을 보여주는 것이며 혈관생성은 창상치유 과정에서 여러가지 염증반응에 관여한다. 따라서 홍반은 혈관생성과도 관련이 있으며 이것은 곧 염증 정도와 밀접한 관련이 있음을 유추할 수 있다.19 이러한 특성은 ABNOM 환자가 오타모반에 비해 홍반정도가 높으므로 염증이 더 심하게 발생한 것으로 생각 할 수 있으며 따라서 염증 후 색소 침착 또한 많이 발생하 였음을 알 수 있었다. 임상소견 상 실제로 ABNOM 에서 홍반과 색소 침착이 많이 남는지 알아보았 으며 결과적으로 오타모반에 비해 ABNOM 에서 홍반의 발생은 차이가 없었지만 홍반 발생시 그 정도가 높았으며 같은 정도의 홍반 발생시 색소 침착도 더 심하 게 발생하였다. 또한 색소 침착도 오타모반에 비해 2 배정도로 남는 것을 알 수 있었다. 이번 결과에서는 발병 나이, 이환 기간, 피부형 그리고 멜라닌 세포의 깊이와 홍반과 PIH 는 연관성이 없었다. 단지 레이저 치료 후의 홍반의 정도가 색소 침착과 밀접한 관련이 있었다. 피부형이 큰 영향이 없었던 것은 대부분의 환자들의 피부형이 IV, V 로 국한되어 비슷한 성향을 보였기 때문으로 보여진다. 간단히 요약해보면 레이저 치료 후에 ABNOM 은 오타모반과는 달리 홍반의 정도도 높게 나타나고 염증 후 색소 침착의 빈도 및 정도가 높게 나타나는 특징 을 보인다. 병리조직학적 소견의 차이점은 ABNOM 은 오타모반에 비해 진피의 상층부에 위치하며, 표피의 멜라닌 세포와 멜라닌 색소는 많지 않다. 또한 진피 에서는 ABNOM 은 멜라닌 세포에 비해 멜라닌 색소가 많이 존재하며 오타모반 이 진피에 전반적으로 멜라닌 세포가 제각각 흩어져 있는 것에 반해 ABNOM 의 멜라닌 세포의 조직내 분포는 멜라닌 세포가 여러 개씩 군집을 이루어 있으며 특히 혈관주위에 군집을 이루고 있다. 이러한 병리조직학적 소견이 다른 점과 치료 후의 염증 후 색소 침착이 많이 발생하는 이유는 두 질환에서 표피의 멜라닌 세포와 멜라닌 색소는 연관성이 없 으며, ABNOM 에서 진피의 멜라닌 색소가 많은 이유는 발생시 여러가지 외부자 극에 의해 유도되는 염증반응에 의해 진피 내 멜라닌 세포가 생성되어 오타모반
의 진피 멜라닌 세포와 차이가 있을 것으로 생각 할 수 있다. 따라서 레이저 치 료를 하였을 때 멜라닌 세포의 반응 정도가 다르고 또한 치료 후의 염증반응에 의해 영향 받는 정도가 다를 것으로 보여진다. 또한 혈관주변에 멜라닌 세포가 많이 분포하므로 간접적인 혈관의 손상이 심하게 유발되어 혈관 손상 시 유발 되는 여러가지 염증 반응 및 분비되는 화학 물질에 의해 멜라닌 생성을 증가시 키는 것으로 생각된다. ABNOM 과 오타모반의 진피 내 멜라닌 세포가 염증에 반응하는 정도의 차이 가 있는지에 대한 연구는 아직 없으며, 또한 ABNOM 환자에서 레이저 치료 후 에 실제로 혈관 손상이 많이 나타나는지에 대한 것은 앞으로 더욱 연구 해야할 과제이다.
V. 결 론
ABNOM 은 오타 모반과 같이 진피 멜라닌 세포증에 속하며 치료방법 또한 두 질환에서 다른 점은 보이지 않는다. 하지만 임상에서 환자들을 치료할 때 ABNOM 환자들에게서 염증 후 색소 침착이 많이 발생하게 되며, 실제로 ABNOM 과 오타 모반의 레이저 치료 후의 치료 효과의 차이가 있는지 알아보고 자 하였으며 두 질환의 조직소견을 비교, 분석하고 두 질환의 차이점이 염증 후 색소 침착과 어떤 관련이 있는 지 알아보고자 하였다. ABNOM 환자는 47 명, 오타 모반 환자는 35 명으로 전체 82 명의 환자를 대상으로 하였다. QSAL 로 치 료를 하고 치료 후 2 주, 3 개월에 각각 추적 관찰을 하였다. 각각의 환자들은 모 두 치료 전에 조직 생검을 시행하여 전반적인 조직소견과 표피 및 진피의 멜라 닌 색소와 멜라닌 세포의 양을 측정 하였다. ABNOM 과 오타모반의 병리조직소 견상 차이점은 1) ABNOM 과 오타모반은 진피 내 멜라닌 세포는 오타모반에서 는 비교적 깊은 곳까지 위치하며 ABNOM 은 주로 진피의 상층부에 존재하고, 2) 진피 내 멜라닌 세포와 멜라닌 색소의 양을 비교해 보면, ABNOM 이 오타모 반에 비해 멜라닌 세포에 비해 멜라닌 색소가 훨씬 많으며, 3) 오타모반의 경우 멜라닌 색소를 함유한 멜라닌 세포가 진피의 전 층에 걸쳐 교원섬유 사이사이에 분포해 있으며 진피의 전 층에 골고루 분포되어 있으나 ABNOM 의 경우는 멜라 닌 색소를 포함한 가늘고 긴 모양의 멜라닌 세포가 몇 개씩 군집을 이루어 분포 하고 있으며 어떤 경우에는 이러한 군집성 멜라닌 세포들이 혈관주변으로 몰려 있다는 것을 알수 있었다. QSAL 치료후의 ABNOM 과 오타모반의 차이점은 1) 레이저 조사 후 ABNOM 은 오타모반에 비해 홍반의 발생률은 큰 차이 없으나 홍반이 있는 경우 그 정도가 심하게 발생하며, 2) 염증 후 색소 침착은 ABNOM 에서 현저하게 발생률도 높고 그 정도도 심하게 발생하였다. 이러한 결과에 의 거하여 레이저 조사 후 염증 후 색소 침착이 많이 나타나는 이유는 병리조직 소 견상 ABNOM 에서 멜라닌 세포가 혈관 주변에 군집을 이루고 있어 간접적인 혈 관 손상에 의해 발생하였을 것으로 생각된다.참고문헌
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- ABSTRACT –
Comparison of characteristics in patients with acquired bilateral
nevus of Ota -like macules and nevus of Ota according to therapeutic
outcome
Bang Jin Lee
Department of Medical Sciences The Graduate School, Ajou University
(Supervised by Professor Eun-So Lee)
Purpose : Acquired bilateral nevus of Ota-like macules(ABNOM) like nevus of Ota is characterized by the presence of dermal melanocytes. There is no difference in methods of treatment of ABNOM and nevus of Ota, resulting postinflammatory hyperpigmentation (PIH) after treatment. However, it seems PIH after treatment of ABNOM develops more than that of nevus of Ota. In fact, there is a report that PIH after treatment occurred in 16-50% of patients with nevus of Ota, while 50-73% of patients with ABNOM. Based on this report, the author is to find out the differences of development in PIH after treatment between ABNOM and nevus of Ota, and the relations of histopathologic differences with PIH after treatment, through comparing and analyzing histopathologic findings.
Materials and Methods : A total of 82 patients with clinically and histopathologically proven ABNOM( n=47) and nevus of Ota(n=35), who were followed up 2 weeks and 3 months after treated with Q-switched
alexandrite laser. Histopathologic examination was performed in all. The specimens were obtained by 2 mm punch biopsies from lesional skin and perilesional normal skin before Q-switched alexandrite laser treatment. Then the specimens were stained with hematoxylin and eosin for light microscope examination. And melanin pigments were visualized with Fontana-Masson stain, and the depth of melanocytes was mesured by GP-100 (NK1-beteb) stain. We selected 30 specimens(ABNOM=15, nevus of Ota=15) , capable of further studies, and evaluated the amount of melanin and melanocytes in the epidermis and dermis.
Results : There were more erythema and PIH in ABNOM than nevus of Ota, clinically. Histopathological findings of ABNOM showed increased melanin pigments in number, compared to intradermal melanocytes, and intradermal melanocytes were clustered into groups and dispersed in perivascular area. While melanocytes scattered evenly through out the dermis in nevus of Ota. Conclusion : Histopathologically, indirect vessel injury influenced by perivascular clustering melanocytes of ABNOM might be considered to be the cause of increased PIH after treatment in ABNOM .
_______________________________________________________________________ Key words: acquired bilateral nevus of Ota-like macules( ABNOM), nevus
