Analysis of factors effecting myocardial fractional flow reserve

의학 박사학위 논문

심근 분획혈류예비력에 영향을 주는

요인에 대한 분석

아 주 대 학 교

대 학 원

의 학 과

김

원

심근 분획혈류예비력에 영향을 주는

요인에 대한 분석

급성심근경색증 환자에서 심근 분획혈류예비력에 대한 기존 가설의 함정

지도교수 탁 승 제

이 논문을 의학 박사학위 논문으로 제출함.

2002년 8월

아 주 대 학 교

대 학 원

의 학 과

김 원

김원의 의학 박사학위 논문을 인준함.

심사위원장

인

심 사 위 원

인

심 사 위 원

인

심 사 위 원

인

심 사 위 원

인

아 주 대 학 교

대 학 원

2002년 6월 20일

국 문 요 약

-심 근 분 획 혈 류 예 비 력 에 영 향 을 주 는 요 인 에 대 한 분 석

목 적 : 관동맥 질환에서 심근 분획혈류예비력(myocardial fractional flow reserve)

은 관동맥의 기능적 협착 정도뿐 아니라 혈관내초음파 검사로 평가한 형태학적 협착 정도도 잘 반영하는 것으로 알려져 있다. 그러나 심근 분획혈류예비력은 이 론적으로 관동맥 미세혈관 기능을 정상으로 가정한 개념적인 제한점을 가지고 있다. 그 동안 협심증 환자에서의 형태학적 협착지표들과 기능적 협착지수들 간 의 높은 상관관계는 잘 알려진 바 있으나, 미세혈관 기능이 매우 손상되어 있는 경색관련동맥 등에서의 연구는 매우 제한적이다. 본 연구에서는 혈관내 도플러 철선으로 평가한 미세혈관 기능이 심근분획 혈류예비력과 혈관내초음파를 이용 한 형태학적 협착정도 사이의 상관관계에 미치는 영향을 평가하고 이를 통하여 심근분획 혈류예비력의 임상적 유용성을 알아보고자 하였다. 재 료 및 방 법 : 2000년 9월부터 2002년까지 아주대학교 의료원에 내원하여 관동 맥 중재시술을 받았던 급성 심근경색 환자 12명(남자 11명, 60.1±10.0 세)와 협 심증 환자 16명(남자 12명, 57.1±11.0세)를 대상으로 관동맥 스텐트 시술 전후에 혈관내 초음파검사, 혈압 및 압력 측정을 시행하였다. 47병소를 스텐트 시술 후 혹은 스텐트 시술 전 관동맥 혈류예비력이 2.5 이상인 병소(1군, 27병소) 와 스텐 트 시술 후 관동맥 혈류예비력이 2.5 미만인 병소(2군, 20병소)로 나누어 비교・ 분석하였다. 관동맥조영술을 이용하여 내경협착율을 추정하였고, 혈관내초음파 검사로 최소혈관내면적, 참고혈관면적 대비 면적협착율을, 도플러 유도철선을 이 용하여 관동맥 혈류예비력을, 압력철선을 이용하여 심근분획 혈류예비력을 측정 하였다. 심근분획 혈류예비력은 관동맥내 아데노신을 주입한 후 유도도관을 통해 대동맥의 이완기평균혈압(Pa )과 압력철선을 통한 병변 원위부의 평균혈압(Pd)을 기록하여 그 비율로서 심근분획 혈류예비력(Pd/ Pa )를 계산하였다.

결 과 : 1군(15명에서 27예, 남자 24예)이 2군(13명에서 20예, 남자 16예)보다 연령 이 젊고(55 ± 10세 : 63 ± 10세, p < 0.05), 경색관련혈관도 적었으나〔6례 (22% ): 13례(65% ), p < 0.01〕, 성별, 위험인자, 연구대상 관동맥 등에 있어서 유 의한 차이점은 없었다. 1군은 2군에 비해서 관동맥 혈류예비력이 높고(2.7±0.8 : 2.0±0.4; p < 0.05), 심근분획 혈류예비력은 유의하게 낮게(0.81±0.17 : 0.90± 0.06; p < 0.05) 나왔으나 관동맥 조영술 및 혈관내 초음파 협착지수 들간에는 유의한 차이가 없었다. 1군인 경우는 심근분획 혈류예비력이 혈관내 초음파검사 로 측정한 병변의 협착정도를 잘 반영하였으나(Pearson 상관계수 ≥ 0.55, p < 0.05), 2군에서는 심근분획 혈류예비력이 혈관내 초음파검사로 측정한 병변의 협 착정도와 무관하였으며 형태학적 방법에 비해 협착정도를 과소 평가하였다 (Pear son 상관계수 < 0.35, p ≥ 0.05). 결 론 : 미세혈관 손상에 의해 관동맥 혈류예비력이 2.5미만으로 나타나는 병소에 서는 심근분획 혈류예비력이 형태학적 관상동맥 협착 정도를 과소 평가하여, 서 로 유의한 상관관계를 보이지 않았다. 이 결과는 심근경색 관련동맥 및 미세혈관 질환이 심한 경우 심근분획 혈류예비력은 형태학적 관동맥 협착 정도를 반영하 지 않으며 관동맥 중재시술시 중재시술 여부의 단독지침으로 사용하기에는 부적 당하여 향후 더 많은 연구가 필요한 것으로 사료된다. _______________________________________________________________________ 핵 심 되 는 말 : 심근분획 혈류예비력, 관동맥 혈류예비력, 혈과내 초음파, 미세혈관 질환

차 례

국문 요약 - - - 1 차례 - - - 3 약어 - - - 4 그림 차례 - - - 5 표 차례 - - - 6 감사의 글 - - - 7 I. 서론 - - - 8 II. 연구 대상 및 방법 - - - 10 A . 관동맥 조영술 - - - 11 B . 혈관내 초음파검사 - - - 11 C. 혈관내 도플러혈류 측정방법 - - - 12 D. 심근분획 혈류예비력의 측정 - - - 12 E . 통계 처리 - - - 13 III. 결과 - - - 14 A . 대상환자의 임상적 특징 - - - 14 B . 관동맥 조영검사의 비교 - - - 14 C. 형태학적 협착정도와 기능적 협착정도의 비교- - - 14 D. 혈관내초음파 지표들과 심근 분획혈류예비율 사이의 상관관계 - - - 15 IV . 고찰 - - - 16 V . 결론 - - - 20 참고 문헌 - - - 21 영문 요약 - - - 26

약 어

F F Rmyo: 심근분획 혈류예비력(my ocardial F r act ional F low Reserv e) IRA : 경색관련동맥(Infarct - Relat ed Art ery )

CF R : 관동맥 혈류예비력(Coronary F low Reserve)

1군: 관동맥조영술만 시행하였거나, 스텐트를 삽입한 혈관의 관동맥 혈류예비력 이 2.5 이상인 병소

2군: 스텐트를 삽입한 혈관의 관동맥 혈류예비력이 2.5 미만인 병소

PT CA : 관동맥혈관조영술(P er cut aneou s T r an sCoronary Angiogr am ) DST : 내경협착율(Diam et er St enosis )

MLA : 최소혈관내면적(Minim al Lum inal Ar ea )

r - AST : 참고혈관내면적 대비 면적협착율(reference Area St enosis ) P a : 평균 대동맥 혈압(m ean aortic pr essur e)

P d: 병변 원위부의 관동맥압(m ean cor onary pres sure, lesion dist al) ROC 곡선: Receiv er Oper ating Char act eristic curv e

IVUS : 혈관내 초음파(IntraVascualr Ult raS ound)

SPECT : Single Phot on Emission Comput ed T om ography T IMI: T hromboly sis in Myocar dial Infarction t rial

RLA : 참고혈관내면적(Reference Luminal Ar ea ) AUC: ROC 곡선하 면적(Area Under Curv e) CI: 신뢰구간(Confidence Int erval)

QCA : 정량적 관동맥조영술(Quantit ativ e Coronary Angiogr aphy ) EDRF : Endothelial Deriv ed Releasing F act or

그 림 차 례

F ig . 1. Plot showing quadr atic corr elation bet w een F F Rm yo and minim al luminal area a ssessed by IVUS - - - 27 F ig . 2. Plot showing quadr atic corr elation bet w een F F Rmyo and reference area st enosis as sessed by IVUS - - - 28 F ig . 3. Receiv er oper ating char act eristic curv e analy sis of r efer ence area st enosis in gr oup 1(post - st ent CF R or CF R w it hout per cut aneou s coronary int ervent ion ≥ 2.5) - - - 29 F ig . 4. A ca se of acut e m yocar dial infarct ion show ing fr actional flow reserve com pat ible w it h lum inological sev erity . - - - 30

F ig . 5. A ca se of acut e m yocar dial infarct ion show ing fr actional flow reserve less sev ere t han luminological sev erity . - - - 31

F ig . 6. S chem atic illu str ation of the coronary st enosis and it s dependent m yocar dial v ascular bed - - - 32

a ) w it h norm al micr ov ascular resist ance and intramyocardial v ascular pool without micr ov ascular injury

b ) w ith increased micr ov ascular resist ance and decr eased intr amy ocardial blood pool in AMI with m icrova scular injury .

표 차 례

T able 1. Basic char act eristics of the study population - - - 32 T able 2. Comparison of basic char act eristics of study gr oups - - - 33 T able 3. Comparison s of angiographic finding s bet w een gr oup 1 and group 2 - - - 34 T able 4. Com parisons of functional and luminological severity of st enosis bet w een group 1 and group 2 - - - 35 T able 5. Corr elation coefficient bet w een IVUS par am et er s and F F Rm yo - - - 35

감 사 의 글

순환기 내과학을 통해 인연을 맺은 후부터 대학원 박사과정 까지 아낌없는 조 언과 의사로서의 나아가야 할 바를 충고해 주시고 안정적으로 학업에 임할 수 있도록 열의와 성의로 도와주신 지도교수 탁승제 선생님께 감사를 드립니다. 그 리고 본 논문이 나오기까지 높은 식견으로 세밀한 심사를 해주신 생리학 교실 문창현 선생님 과 이수환 선생님께 진심으로 감사를 드립니다. 특히, 서울아산병 원에서 교직 생활을 시작하면서부터 모든 면에서 든든한 조언자의 역할을 해주 시고, 본인의 사소한 열정도 지속적인 격려와 후원으로 좋은 결과로 마무리 될 수 있게 열의를 보여주신 임경수 선생님 과 바쁜 일정 속에서도 논문이 완성될 때까지 아끼지 않고 조언을 해주신 박성욱 선생님께 감사드리며, 대학원 박사과 정 동안 한 의국원처럼 도와주셨던 아주대학교 순환기 내과학 의국원 및 심혈관 조영실내 모든 분들께도 고마운 마음을 전합니다. 늘 격려를 아끼지 않는 장인, 장모님 과 항상 함께 해 주신 부모님께 감사의 뜻을 전합니다. 마지막으로 의사 로서 가장 힘든 시기를 처음부터 지금까지 저를 믿고 따라준 아내와 태우, 영지 에게 이 논문을 바칩니다. 저자 올림

I . 서 론

관상동맥질환에 의한 관동맥의 협착정도에 대한 평가 지표로서, 관동맥혈관조 영술을 이용한 형태학적 검사 방법이 오랫동안 사용되어왔다. 하지만 최근 관동 맥 협착질환의 기능적 평가에 대해서도 많은 연구가 이루어지면서 관동맥 질환 의 평가 방법을 형태학적 방법 과 기능적 방법으로 대별하게 되었다.1 형태학적 평가 방법 중 혈관내 초음파(Intravascualr ultrasound)검사는 관동맥 의 단면영상을 제공함으로서 혈관벽의 구조, 내경에 대한 정확한 정보를 줄 수 있는 가장 신뢰할 만한 검사로 알려져 있다.2 - 4 기능적 평가방법에는 관동맥 혈 류 측정을 통한 관동맥 혈류예비력(Coronary Flow Reserv e) 등의 지표와 관동 맥 관류압의 측정을 통한 심근 분획혈류예비력(Myocardial Fractional Flow Reserv e) 등이 포함된다. 관동맥 혈류예비력을 포함한 관동맥 혈류양상의 측정은 관상동맥의 생리적 협 착 정도의 평가 뿐 아니라 관동맥 확장성형술의 효과판정 및 미세혈관질환의 평 가 등 심장질환에서 다양한 용도로 이용되고 있다.5 - 8 그러나 관동맥 혈류예비력 은 심박동수,9 ,1 0 혈압,1 1 ,1 2 수축력,1 3 심실내의 전부하(preload)1 4 등 여러 가지의 혈 역학적 변화 뿐 아니라 심실비대,1 5 심근경색16 및 여러 종류의 약제17 등에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 관상동맥질환에서 심근 분획혈류예비력이란 모든 미세혈관들이 최대로 확장 된 혈류충만 상태에서 해당 관상동맥을 통해서 정상적으로 공급될 수 있는 최대 혈류량에 대한 협착이 있는 상태에서 공급이 가능한 최대 혈류량의 비를 말하는 것으로, 관상동맥의 협착정도를 정확하게 알려주는 병변 특이적인 기능적 지표 로 알려지고 있으며, 심근관류 SPECT 상 심근 허혈 유발여부를 결정하는 심근 분획혈류예비력의 경계치를 0.75라고 보고한 바 있다.1 8 하지만, 심근 분획혈류예 1 1

-비력은 미세혈관기능이 정상이라는 가정하에 적용되는 것으로 미세혈관장애가 존재하는 환자를 대상으로 한 연구가 드물고, 관동맥 혈류예비력이 감소하는 경 우 원인질환으로서 관동맥협착 과 미세혈관질환의 감별이 어려웠던 것처럼, 심 근 분획혈류예비력 역시 최대 혈류시의 압력차로 계산하는 점을 고려해 볼 때, 심근 분획혈류예비력이 미세혈관질환 정도에 영향을 받을 수 있다는 것이 커다 란 이론적 제약점이다. 따라서 연구자는 미세혈관 손상정도가 다양한 환자를 대 상으로 연구하기 위하여 협심증 환자와 심근경색증 환자를 대상으로 미세혈관 손상정도가 심근 분획혈류예비력 과 혈관내 초음파검사로 측정한 병변의 협착정 도와의 상호관계에 주는 영향을 알아보고, 심근 분획혈류예비력의 임상적 유용 성을 재조명해 보고자 하였다. 12

-II . 연 구 대 상 및 방 법

연구대상은 2000년 9월부터 2002년까지 아주대학교 의료원에 내원하여 관동맥 조영술, 혈관내초음파, 도플러 유도 철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정 및 압력철선을 이용한 심근 분획혈류예비력의 측정이 가능하였던 협심증환자와 급성심근경색환자 중에서 최종 잔여 협착이 30% 이하이고 T IMI (T hromboly sis in Myocar dial Infar ction trial) gr ade 3 이상의 혈류가 존재하는 단일병변질환 환자를 대상으로 최종 관동맥 혈류예비력이 양호한 1군(스텐트 삽입 후 관동맥 혈류예비력 혹은 협착원위부 관동맥 혈류예비력이 2.5 이상인 병소) 와 최종 관 동맥 혈류예비력이 낮은 2군(스텐트 삽입 후 관동맥 혈류예비력이 2.5 미만인 병 소)로 나누어 분석하였다. 협심증환자군의 경우는 30분 이내의 흉통을 주소로 내 원하여 과거력 및 심전도상 심근경색의 증거가 관찰되지 않고, 내원 당시 심근효 소치가 정상범위이고 심초음파 검사상 벽운동장애가 관찰되지 않았던 16명의 환 자를 대상으로 하였다. 급성 심근경색 환자군은 내원 당시 설하 니트로글리세린 에 반응하지 않는 흉통이 30분 이상 지속되고 심전도 상 인접한 두 개 이상의 유도에서 2mm 이상의 ST 분절 상승이 관찰되며, 추적 심근효소치 검사에서 creatine kinase 및 MB isoform이 3배 이상의 상승을 보이고, 이면성심초음파 검 사상 한 분절 이상에서 무운동성 심근분절이 관찰된 12명 환자의 경색관련혈관 을 대상으로 하였다. 대상 환자 중 저혈압(수축기압이 80 mmHg이하), 천식, 만 성 폐쇄성 폐질환(기관지 확장제를 계속 투여해야 하는 경우), 비후성 심근병증, 당뇨병, 심한 대동맥 판막 협착증 등은 제외되었다.

-A . 관 동 맥 조 영 술

관동맥 조영술은 우측 대퇴동맥을 Seldinger 방법으로 천자후에 Judkin s방법으 로 좌우관상동맥에 심도자를 통하여 혈관조영제를 주입하면서 여러 각도에서 Philips BH 3000이나 H3000으로 촬영하여 DCI sy st em (Philips Medical Sy st em s , Eindhov en , Netherlands )의 quantit ative coronary analy sis sy st em으로 관상동맥의 최소혈관내경(minimal luminal diam eter ) 및 내경협착률(percent diam et er st enosis )를 구하였다. 관상동맥을 촬영하기 전에 헤파린(heparin ) 5000u 를 혈관내 주입하였다.

B . 혈 관 내 초 음 파 검 사

혈관내초음파검사는 유도도관을 통해서 0.014인치 유도철심을 따라 카테터 (30- 40 MHz. 2.9- 3.2 F , m onor ail t ype . Bost on Scientific Co.)를 삽입하여 관동 맥중재술 전후에 시행하였다. 카테터 삽입 전후에 200ug의 니트로글리세린을 관 상동맥 내로 주입하였고, 카테터를 병변의 원위부에 위치시킨 후 motorized pullback device를 사용하여 초당 0.5mm의 속도로 빼면서, 혈관내초음파 기기에 연결된 비디오 모니터를 통하여 영상을 얻었다. 영상은 모두 S - VHS비디오 테이 프에 녹화하였고 이를 재생하여 분석을 하였다.

혈관내 초음파 검사의 정량적 분석은 computer as sisted planim etry를 이용하 여 녹화된 영상을 분석하였다. 참고혈관은 병변의 근위부 10mm 내에서 가장 정 상적으로 보이는 혈관으로 정의하였으며, 참고혈관에서 참고혈관내면적(reference luminal area )을 측정하였고, 가장 협착이 심한 부위에서 최소혈관내면적(minim al luminal area )를 측정하였으며, 참고혈관내면적에 대한 최소혈관내면적의 백분율 로 참고혈관내면적 대비 면적협착률(reference area stenosis )를 구하였다.

C . 혈 관 내 도 플 러 혈 류 측 정 방 법

-관상동맥 중재술 전후에 0.014 인치 도플러 유도 철선(Doppler FloWire , Car diom etrics, Mout ain View , CA , USA )를 유도도관을 통해 혈류를 측정하고자 하는 각각의 관상동맥 협착원위부에 삽입하였다. 관상동맥 혈류, 동맥압, 맥박수 및 심전도를 지속적으로 기록하였다. 기저시 혈류 측정 후, 아데노신 24 - 48ug 을 해당 관상동맥내로 도관을 통해 일시에 주입하여 최대혈류를 측정하였다. 도 플러 유도철선은 15 MHz pulsed doppler velocimeter (FloMap , Cardiom etrics , Mount ain View , CA )에 연결하였으며, 내장된 프로그램을 이용하여 평균 혈류속 도(average peak v elocity ) 등을 측정하였다. 관상동맥 확장능은 아데노신 투여 후 최대 충혈시 평균 혈류속도와 안정시 평균 혈류속도의 비율로 평가했다.

D . 심 근 분 획 혈 류 예 비 력 의 측 정

관동맥압 측정은 압력철선(0.014 inch fiberoptic pressure m onitoring wire, Radi Medical Sy st em , Up - psala, S w eden )을 유도도관 개구부에 위치시킨 후 압 력철선과 유도도관에서 측정한 압력이 일치하는지를 확인한 후 관상동맥 내로 삽입하여 병변의 윈위부에 위치시킨 후 측정하였다. 혈류충만 상태를 유도하기 위해 아데노신 24 - 48ug을 관상동맥 내로 주입하였으며, 이때 압력곡선을 통한 병변 원위부의 최저평균혈압(Pd)와 유도도관을 통한 대동맥의 평균혈압(Pa)을 동 시에 측정하여 평균대동맥 혈압에 대한 병변 원위부 관동맥압의 비(Pd/ Pa)로 심 근 분획혈류예비력을 구하였다. E . 통 계 처 리 모든 측정된 자료는 빈도수 및 평균±표준편차로 표시하였고, 두 군간의 비교 는 chi- square 및 student t - test를 이용하였다. 심근 분획혈류예비력과 관동맥조 영술을 통해 얻는 내경협착률 및 혈관내초음파를 통해 얻은 지표들 사이의 상관

-관계는 curvilinear (quadratic) regres sion analy sis을 이용하여 구하였다. 또한 심 근허혈을 유발하는 임계기준치라고 알려진 심근 분획혈류예비력 값 0.75를 기준 으로 receiv er operating characteristics (ROC) curve analy sis를 이용하여 참조혈 관내면적 대비 면적협착률의 Area Under Curv e(AUC) 및 예민도와 특이도를 구 하였다. 통계적으로 유의한 결과는 p값이 0.05 이하인 경우로 하였다.

-III . 결 과

A . 대 상 환 자 의 임 상 적 특 징 임상 검사는 총 28명(남자 23명, 57±10세)을 대상으로 시술전후를 포함하여 총 47개소에서 시행하였다(T able 1). 최종 관동맥 혈류예비력이 좋은 1군 병소 에서 최종 관동맥 혈류예비력이 낮은 2군 병소의 환자보다 연령이 젊고(55 ± 10세 : 63 ± 10세, p < 0.05), 심근경색증 환자가 많았으나〔6예(22% ) : 13예 (65% ), p < 0.01〕, 성별, 위험인자, 연구대상 관동맥 등에 있어서 유의한 차이 점은 없었다(T able 2). B . 관 동 맥 조 영 검 사 의 비 교 관동맥 조영술을 이용하여 측정한 참고혈관내경(referen ce diam et er ), 병변길이

(lesion length ), 최소혈관내경, 내경협착률 및 좌심실 구혈율(Ejection fr action )은 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(T able 3). C . 형 태 학 적 협 착 정 도 와 기 능 적 협 착 정 도 의 비 교 혈관내초음파를 이용하여 측정한 지표들인 최소혈관내면적, 참고혈관내면적 대 비 면적협착률 모두에서 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 기능적 협착지수 간의 비교에서 1군에서 관동맥 혈류예비력은 높고(2.7±0.8 : 2.0±0.4; p < 0.05), 심근 분획혈류예비율은 유의하게 (0.81±0.17 : 0.90±0.06; p < 0.05) 낮았다(T able 4). D . 혈 관 내 초 음 파 지 표 들 과 심 근 분 획 혈 류 예 비 율 사 이 의 상 관 관 계 17

-혈관내 초음파 검사에서 얻은 지표들과 심근 분획혈류예비율의 상관관계를 구 하여 최종 관동맥 혈류예비력이 양호한 병소인 1군과 최종 관동맥 혈류예비력이 낮은 병소로 구성된 2군 사이에서 비교하여 보았다. 심근분획 혈류예비력 과 최 소혈관내면적 및 참조혈관내면적 대비 면적협착률는 1군에서만 유의한 상관관계 가 있는 것으로 나타났다. 즉, 1군에서는 혈관내초음파 검사의 지표들이 모두 심 근 분획혈류예비력과 피어슨 상관계수 0.50이상의 상관관계를 나타냈지만, 2군의 경우에는 심근 분획혈류예비력과 상관관계가 없는 것으로 나타났다(T able 5). 1 군에서 심근 분획혈류예비력(Y) 과 최소 혈관내면적(χ)의 상관관계는 Y = 0.6200 + 0.0690 χ- 0.0035 χ2 (R sq = 0.389, p < 0.05 )로, 심근 분획혈류예비력(Y) 과 참조혈 관내면적 대비 면적협착률(χ)의 상관관계는 Y = 0.9235 - 0.0007 χ+ 0.000026 χ2 , (R s q = 0.61, p < 0.05 )로 설명된다(Fig 1, 2). 또한 1군에서 심근허혈을 유발하는 임계기준치인 심근 분획혈류예비력값 0.75 를 기준으로 하여 이에 합당한 참고혈관내면적 대비 면적협착률을 찾기위해 ROC 곡선분석을 시행하였다. 심근 분획혈류예비력값 0.75에 해당하는 참조혈관 내면적 대비 면적협착률는 77.4% (예민도 90.0%, 특이도 75.0%, AUC 0.850 ± 0.094; 95% CI: 0.665 - 1.035)로 나타났다(F ig 3). 18

-IV . 고 찰

관동맥 질환이 의심되는 환자들의 진단 및 중재시술의 여부를 결정하는데 있 어서 병변 부위에 대한 형태학적 평가 뿐 아니라 기능적인 평가 역시 매우 중요 하다. 최근까지 관동맥 질환에 의한 관상동맥의 협착 정도 및 부위를 평가하는 것은 정상으로 보이는 주변부위와 협착부위를 상대적으로 비교하는 정량적 평가 가 기본이 되어왔다.1 9 하지만 그러한 정량적 평가가 실제 동맥경화성 병변의 모 양이나 협착의 정도를 정확하게 평가하지 못한다는 것이 병리조직과의 비교를 통한 연구 등2 0 에서도 밝혀졌을 뿐 아니라 관찰자간에도 차이가 있을 수 있다. 또 한 관동맥 질환의 형태학적 평가를 혈관내부의 구조까지 포함하여 비교적 정확 히 관찰할 수 있는 혈관내초음파를 통한 관찰2 ,3 에서도 조영제를 이용한 형태학적 협착에 대한 평가의 한계를 재확인시켜 주었으며, 이로써 허혈을 유발할 수 있는 혈류장애의 정도를 볼 수 있는 기능적 평가에 대한 요구가 증대되어 왔다.2 1 ,2 2 기 능적 평가에 사용되는 대표적인 지표로는 관동맥 혈류예비력 과 심근 분획혈류 예비력을 들 수 있다. 관동맥혈류예비력은 협착병변 원위부에서 기저상태의 평균혈류 속도에 대한 미세혈관이 최대로 확장된 혈류충만상태의 평균 혈류속도의 비로 미세혈관의 확 장기능을 봄으로서 간접적으로 관상동맥의 기능적 협착정도를 평가하는 방법이 다.2 3 ,2 4 하지만, 여러 가지 혈류역학적인 변화에 민감하고 개인적인 차이가 심하 며, 미세혈관질환이 있는 경우 관상동맥에 유의한 협착 없이도 비정상으로 나올 수 있는 단점이 있다.2 5 심근 분획혈류예비력은 대상 심근내 미세혈관 들을 약물로 최대한 확장시킨 혈류충만 상태에서 관상동맥을 통해서 정상적으로 공급될 수 있는 최대 혈류량 에 대한 관동맥 협착이 있는 상태에서 공급되는 최대 혈류량의 비로서, 정상 최 대 혈류량에 대한 협착으로 감소된 혈류량의 분획을 의미한다. 그러므로 심근 분획혈류예비력은 이론적으로는 혈역학적 변화에 영향을 받지 않고, 정상치가 1 19

-이라는 불변의 수치를 갖고 있다.18 ,2 6 협심증 환자에서 심근 분획혈류예비력 값은 병변특이적으로 기능적 협착을 가 장 잘 대변해준다는 것은 이미 널리 알려져 있다. Pijls 등과 Bech 등2 7 은 협심증 환자들을 대상으로 관동맥촬영술를 시행하기 전과 후에 운동부하검사를 실시하 여 허혈을 유발하는 심근 분획혈류예비력 값의 임계기준치를 0.75로 제시하였던 바, 관동맥조영술상 심혈관의 협착정도가 중재적 시술을 결정하는데 있어 애매한 경우에 그 유용함을 강조하였다. ROC 곡선 분석을 통하여 심근허혈을 유발하는 임계기준치인 심근 분획혈류예 비력 값 0.75에 해당하는 참고혈관내면적 대비 면적협착률을 구하였을 때 T akagi 등2 8 은 60% (예민도 92%, 특이도 88.5% ), de Bruyne 등3 3 은 66% (예민도 74% , 특이도 94% ), Briguori 등3 4 은 70% (예민도 100%, 특이도 68%)의 형태학적 협착을 제시하였고 본 연구에서도 1군(CFR≥2.5)에서는 심근 분획혈류예비력 값 0.75에 해당하는 참조혈관내면적 대비 면적협착률는 77.4% (예민도 90.0% , 특이도 75.0%, AUC 0.850 ± 0.094; 95% CI: 0.665 - 1.035)로 비슷한 결과를 얻을 수 있었다(Fig 3). 또한 협심증 환자에서는 형태학적 협착정도와 심근 분획혈류예비력과의 좋은 상관관계가 있음이 알려져 있다. Bartunek 등2 7_{은 심근 분획혈류예비력과 혈관내} 초음파검사의 지표 중 최소혈관내경이 가장 좋은 상관관계가 있음(r =0.82)을 제 시하였고 T akagi 등2 8_{은 최소혈관내면적과 참고혈관내면적 대비 면적협착률이 심} 근 분획혈류예비력과 가장 좋은 상관관계를 보였으며(r =0.62, r =0.60. p< 0.0001). 김 등은 참고혈관내면적 대비 면적협착률이 심근 분획혈류예비력과 가장 좋은 상관관계를 보였다(r =0.92)고 발표하였다.2 9 Hanekam p 등3 0 은 30명의 환자를 대상 으로 스텐트를 삽입한 후에 압력철선과 혈관내초음파 지표간, 정량적 관동맥조영 술(quantit ative coronary angiography ; QCA )를 통한 정량적 검사를 시행하여 그 적절성 유무를 살펴본 결과 심근 분획혈류예비력과 혈관내초음파 지표간의 일치 율이 91%로 높게 나타났으며 QCA를 통한 정량적 검사는 심근 분획혈류예비력

-과는 46%, 혈관내초음파 지표들-과는 48%의 낮은 일치도를 보였다고 보고하였다. 반면에 급성 심근경색과 같은 미세혈관 질환이 있는 경우에 심근 분획혈류예 비력 과 형태학적 협착정도를 비교한 연구는 많지 않으나, Caym az 등3 1 은 경색 관련동맥과 경색과 관련이 없는 동맥 사이의 비교에서 관동맥조영술상의 내경협 착률이 66%와 67%로 비슷하나 심근 분획혈류예비력 값은 0.78 과 0.63으로 차이 가 있음을 보고하였다. 또한 de Bruyne 등3 2 은 급성 심근경색증 환자에서 아데노 신 부하 심근 SPECT 를 실시하여 휴지기 영상과 비교하여 가역적 관류결손을 보이는 군과 보이지 않는 군으로 나누었을 때 가역적 관류결손을 보이는 군과 가역적 관류결손을 보이지 않는 군에서 내경협착률이 67%와 68%로 차이가 없었 으나 심근 분획혈류예비력 값은 0.52와 0.67로 차이가 있어 경색심근에서는 형태 학적인 협착정도와 심근 분획혈류예비력에 의해 평가되는 기능적 협착정도가 일 치하지 않음을 보고하였다. 본 연구에서도 혈관내초음파 검사 지표들의 경우 1군에서는 심근 분획혈류예 비력과 0.50이상의 양호한 상관관계가 있었지만, 2군의 경우에는 심근 분획혈류 예비력 과 혈관내초음파 지표들간의 상관관계가 없었다. 2군에서의 예를 들면, 전벽부 급성심근경색증으로 내원하여 혈관내초음파상의 참고혈관내면적 대비 면 적협착률이 83%로 유사한 협착을 보인 환자의 경우에서도 심근 분획혈류예비력 값은 0.70 과 0.98로 측정되어 형태학적 협착정도에 비해 심근 분획혈류예비력이 상이했다(Fig 4, 5). 이처럼, 1군에 비해 2군에서는 심근 분획혈류예비력 값이 혈관내초음파를 통하 여 얻어진 형태학적 협착정도와 상관관계가 낮은 이유에 대한 설명으로 두 가지 를 생각해 볼 수 있다. 첫째 심근경색증 환자에서는 괴사부위의 미세혈관 들이 EDRF (Endothelial Deriv ed Relea sing F act or ) 생성의 장애와 교감신경의 항진 등으로 인하여 아데노신3 6

과 같은 혈관확장제에 적절히 반응하지 못하여 최대로 확장된 혈류충만 상태가 이루어지지 않아 미세혈관 저항이 증가되어 나타난다. 둘째 심근경색으로 인해 괴사나 손상이 오면 경색이 오기 전에 비해 생존심근의

-양이 줄어들고 이 부위에서는 미세혈관의 일부 또는 전체의 폐쇄 및 수축3 5_으로 인해 정상 심근일 때에 비해 경색심근내의 혈류 비축력(microvascular blood pool)이 감소되어 있을 수 있다. 따라서 형태학적인 협착 정도에 비해 심근 분획 혈류예비력은 높게 나타난 것으로 생각해 볼 수 있다(Fig 6). 결론적으로 관동맥성형술 전부터 혹은 혈관내 스텐트 삽입술 후 관동맥 혈류 예비력이 낮은 병소에서는 관동맥 혈류예비력이 양호한 병소와 비교하여 관동맥 의 형태학적 협착 정도와 기능적 협착 정도와의 상관관계가 매우 약하고, 기능적 협착의 임계치인 심근 분획혈류예비력 값 0.75에 해당되는 형태학적 협착정도가 낮게 나타날 수 있음을 알 수 있었다. 본 연구의 제한점으로 첫째, 관동맥 혈류예비력이 경색부위 미세혈관의 온전성 여부와 생존심근의 존재정도 여부 외에도 여러 인자에 의해 영향을 받는다는 점 을 들 수 있다. 다음으로 관동맥 혈류예비력의 절대치가 측정 시간의 차이 및 스 텐트 시술 등에 의해 변화가 생겼을 가능성이 있다는 점이다. 마지막으로 관동맥 혈류예비력 2.5를 기준으로 환자군을 분류하였는데 이 수치가 임의적 기준이라는 점이 이 논문의 또 하나의 제한점이라 할 수 있겠다. 2 2

-V . 결 론

해부학적인 협착이 해소된 후에도 미세혈관 손상에 의해 관동맥 혈류예비력이 2.5미만으로 나타나는 환자군에서는 심근 분획혈류예비력이 형태학적 관상동맥 협착정도를 과소평가하여, 서로 유의한 상관관계를 보이지 않았다. 이 결과는 심 근경색 관련동맥 및 미세혈관 질환이 심한 경우 심근 분획혈류예비력은 형태학 적 관동맥 협착 정도를 반영하지 않으며 관동맥 중재시술시 중재시술 여부의 단 독지침으로 사용하기에는 부적당하여 향후 더 많은 연구가 필요한 것으로 사료 된다. 2 3

-참 고 문 헌

1. Kw an J : F unctional as sessm ent of coronary art ery disease with fr actional flow r eserve . Korean Circ J 28:1916- 25, 1998

2. Nishim ur a RA , Edw ard W D, W arnes CA , Reeder GS , Holm es DR, T ajik AJ and Yock P G: Intr av ascular ultr asound im aging . J Am Coll Car diol 16:145- 54, 1990

3. Gu ssenhoven EJ , E ssed CE , Lancee CT , Mastik F , F rietm an P , v an Egm ond F C, Reiber J, Bosch H , v an Urh and Roelandt J : J Am Coll Car diol 14:947- 52, 1989

4. Hodg son JM , Reddy KG, Sunej a R, Nair RN , Lesnefsky EJ and Sheehan HM : J Am Coll Car diol 21:35- 44, 1993

5. Wilson RF , Mar cu s ML, Drew s T A and W hit e CW : Circulation 75:723- 32, 1987

6. Klocke F J : Measur em ent of coronary flow r eserv e. 76:1183- 9, 1987

7. Hoffm an JI: A critical r eview of cor onary r eserv e. Cir culation 75 (suppl 1):1- 6, 1987

8. Str auer BE : T he significance of coronary reserv e in clinical heart disease . J Am Coll Cardiol. 15:775- 88, 1990

9. Beche RJ and Goich J : Effect of m axim al coronary va sodilation on t ran smural my ocardial perfu sion during t achycardia in the aw ake dog . Circ Res 41:648- 53, 1977

10. Dom enech RJ and Goich J : Effect of heart rat e on r egional coronary blood flow . Car diov asc Res 10:224- 31, 1976

11. Mancini GBJ , McGillem MJ, DeBoe SF v Gallagher KP : T he diast olic

-hyper emic flow v er su s pres sure r elation . Cir culation 80:941- 50, 1989

12. Rossen JD and W inniford MD : Effect of increa ses in heart rat e and art erial pres sure on cor onary flow reserv e in hum an s . J Am Coll Cardiol 21:343- 8, 1993

13. Bache RJ , Cobb F R and Gr eenfield JC: Effect s of incr eased m yocar dial oxygen con sum ption on cor onary reactive hyper emia in the aw ake dog . Circ Res 33:588- 96, 1973

14. Av er sano T , Klocke F J , Mat es RE and Canty JM Jr : Pr eload- induced alt erat ion s in capacit ance- free diast olic pr essure- flow r elation ships . Am J Phy siol 246:H410- 7, 1984

15. W angler RD, P et er s KG, Mar cu s ML and T om anek RJ : Effect of duration and sev erity of art erial hypert en sion and cardiac hypertrophy on coronary v asodilat or reserve. Circ Res 51:10- 8, 1982

16. Klein LW , Agarw al JB, S chneider RM , Herm ann G, W eintr aub W S and Helfant RH : Effect of previous myocar dial infar ction on m easur em ent s of r eactiv e hyperem ia and the cor onary v ascular reserv e. J Am Coll Cardiol 8:357- 63, 1986

17. Dym ek DJ and Bache RJ : Effect s of nefedipine and dilt iazem on cor onary r eactiv e hyperm ia . Cardiov asc Res 18:249- 56, 1984

18. Pijl NHJ , Van Gelder B, Van der Voort P , P eels K, Bracke F ALE , Bonnier HJRM et al: F r act ional flow r eserve Circulation 92:3183- 93, 1995 19. Gould KL, Kelly KO and Bolson EL: Experim ent al v alidation of quatit at iv e

cor onary art eriogr aphy for det ermining pres sure flow charact erist ics of cor onary st enosis . Cir culat ion 66:930- 3, 1982

20. Vlodav er Z, F rech R, v an T a ssel RA and Edw ards JE : Corr elation of the ant em ort em cor onary an giogr am and the postm eot em specim en .

-Circulation 47:162- 9, 1973

21. de S cheer der I, de Man F , Herr egods MC, Wilczek K, Barrios L, Raym enant s E , Desm et W , de Geest H and Piessen s J : Int rav ascular ultra sound v er sus angiography for m ea surem ent of luminal diam et er s in norm al and disea sed coronary art eries . Am Heart J 127:243- 51, 1994

22. Whit e CW , Wright CB , Doty DB, Hir at za LF , Eastham CL, Harrison DG and Marcu s ML : Does visual im t erpr et ation of the coronary angiogr am predict phy siologic im port ance of a cor onary st enosis ? N Engl J Med 310:319- 24, 1984

23. McGinn Al, W hit e CW and W ilson RF : Int er study variabilit y of coronary flow r eserve . Circulation 81:1819- 30, 1990

24. di Mario C, Gil R , Sunamura M and S erruy s PW : New concept s for int erpr et at ion of intracoronary velocit y and pr essur e tracing s . Br Heart J 74:485- 92, 1995

25. Strauer B : T he significance of coronary r eserv e in clinical heart disease. J Am Coll Car diol 15:775- 83, 1990

26. de Bruyne B, Bartunek J, Sy s SU, Pijls NH , Heyndrickx GR and W ijn s W : Simult aneous cor onary pressur e and flow v elocity m easur em ent in hum an . Circulation 94:1842- 9, 1996

27. Bartunek J , Sy s SU , Heynm drickx GR , Pijls NH and de Bruyne B : Quantit at iv e cor onaru angiography in predicting functional significance of st enosis in an un select ed pat ent cohort . J Am Coll Car diol 26:328- 34, 1995 28. T akagi A , T surumi Y, Ishii Y, Suzuki K , Kaw ana M and Ka sanuki H :

Clinical pot ential of intrava scular ult rasound for phy siological a s s es sm ent of cor on ar y st enosis . Cir culation 100:250- 5, 1999

29. Kim DH , Kw an J , S eo J K , Kim S S , Lee HJ , Ch o SW , P ar k KS , Lee W H :

-F r act ion al flow r eser v e in cor on ary ar t er y disea se : com par is on w ith intr av a scular ultr a sound . K or ean Cir c J 29:773- 8, 1999.

30. H anekam p CE , Koolen JJ , P ijls NH , M ich els HR and Bonnier HJ : Com parison of qu antit ativ e cor on ar y an giogr aphy . Cir culation 99:1015- 21, 1999

31. Cay m az O, T ezcan H , F ak A S , T opr ak A , T ok ay S an d Okt ay A : M ea sur em ent of m y ocaridal fr a ction al flow r es erv e dur in g cor on ary an giopla sty in infar ct - r elat ed an d non - infar ct r elat ed cor on ar y ar t er y lesion s . J Inv a siv e Car diol 12:236- 41, 2000

32. de Bruy ne B , P ijls NH , Bartun ek J , Kuler cki K , Bech JW , de W int er H , v an Cr om br u g g e P , H en drickx GR an d W ijn s W : F r act ion al flow r eser v e in patient s w ith pr ior m y ocar dial infar ct ion . Cir culat ion 104:157- 62, 2001 33. de Bruyn e B , Bartin ek J , Sy s S U an d H ey n dr ickx GR : Relation bet w een

m y ocar dial fr act ion al flow r es erv e calculat ed fr om cor on ary pr es sur e m ea sur em ent an d ex er cise - in du ced m y ocar dial ischem ia . Cir culation 92:38- 46, 1995

34. Brigu ori C, A nzuini A , A ir oldi F , Gim elli G, Nishida T , A dam ian M , Corv aj a N , Di M ario C an d Colom b o A : Intr av a scular ultr a soun d crit er ia for t he a s ses sm ent of the fun ction al ignificance of int erm ediat e cor onary art ery st en s osis and com parison w it h fr a ction al flow r e ser v e . Am J Car diol 87:136- 41, 2001

35. Ur en NG, Cr ake T , Lefr oy DC, de Silv a R , Dav ies GJ an d M a seri: A r edu ced cor on ar y v a sodilat or function in infar ct ed and nor m al m y ocar dium aft er m y ocar dial infar ction . N Eng J M ed 331:222- 7, 1994

A BS T RA CT

-A n a ly s i s o f f a c t o r s e f f e c t in g m y o c a rdi al f ra c t i o n a l f l o w re s e rv e

W on Kim

Depar tm ent of M edical S cien ces T h e Gr a duat e S chool, Aj ou Univ er sity

(S uperv is ed by P r ofe s sor S eun g - J ea T ahk )

B a c k g ro u n d an d P u rp o s e : Pr ev iou s stu die s r epor t ed th at m y ocar dial

fr a ction al flow r e ser v e (F F Rm y o) is an r eliable fun ction al in dex of epicar dial st en osis s ev erity , an d sh ow ed significant corr elation w it h oth er str es s t est s an d an at om ical st en osis sev erity inpatient s w ith angin a pect oris . H ow ev er , an im port ant con ceptu al lim it ation of F F Rm y o is m icr ov a scular disea s e . T h e objectiv e of this stu dy w a s t o ev alu at e th e influ en ce of m icr ov a s cular int egrity on F F Rm y o.

M at e ri o l s a n d M e t h o d s : T h e stu dy population con sist ed of 12 patient s w ith

AM I an d 16 pat ient s w ith an gin a pect or is . W e per for m ed intr av a scular ultr a soun d (IVU S ) an d intr acor on ar y pr es sur e an d flow m ea sur em ent befor e an d aft er cor on ar y st entin g . T h e 47 dat a point s ar e div ided int o t w o gr oups ; post - st ent cor on ar y flow r es erv e (CF R ) or CF R w ith out P CI ≥ 2.5(Group 1),

and post - st ent CF R < 2.5(Gr oup 2). CF R, F F Rmy o, IVUS minim al luminal ar ea (MLA ), and reference area st enosis (r - AST ) w er e calculat ed.

R e s u lt : T her e w as no significant difference in angiogr aphic and IVUS st enosis sev erit y bet w een Group 1 and Gr oup 2 CF R w as higher in Group 1 than in Group 2(2.7±0.8 : 2.0±0.4; p< 0.05), and F F Rmy o w as low er in Group 1 than in Group 2(0.81±0..17 : 0.90±0.06; p< 0.05). T here w ere

-significant corr elation bet w een IVUS st enosis severity and F F Rmyo in Group 1(corr elation coefficient - 0.54, p < 0.01), how ev er , not in Group 2(correlat ion coefficient - 0.25, p > 0.05).

Co n c lu s i o n : F F Rmy o w as poorly corr elat ed w ith anat om ic st enosis sev erity

in patient s w ith impair ed m icrova sculature int egrity . T his study suggest s that the r eliability of F F Rmy o for clinical decision m aking in patient s w it h im pair ed microv ascular int egrit y needs furt her inv est igation .

_______________________________________________________________________

k e y w o rd s : Myocar dial fractional flow r eserv e, coronary flow reserv e, intr av ascular ultr asound, m icr ova scular int egrity .

-T a b l e 1 . B a s i c Ch ara c t e ri s t ic s of t h e s tu dy p op u l at io n

Clinical Diag n osis

A cu t e M y ocar dia c Infar ct ion 12

A n gin a P ect or is 16 A g e (y r s ) 57 ± 10 Risk F act or s H y per t en sion 14 (50% ) S m ok in g 21 (75% ) T ot al ch olest er ol (m g % ) 187 ± 35 T ar g et A r t er y S t u died

L eft an t er ior descen din g ar t er y 20

L eft cir cum flex ar t er y 4

Righ t cor on ar y ar t er y 4

In far ct ion r elat ed art er y 8

S t ent Im plant at ion 27

-T ab l e 2 . C o m p ari s o n o f B a s ic c h a ra c t e ri s t i c s o f s tu dy g ro u p s

Gr oup 1 Gr oup 2

P at ient s (M ale : F em ale ) 27 (24 : 3 ) 20 (16 : 4 )

A g e (y ear s )*

55 ± 10 63 ± 10

A cu t e M y ocar dial Infar ct ion* * 6 (22.2 % ) 13 (65.0 % )

Risk fact or

H y pert en sion 13 (48.1 % ) 7 (35.0 % )

S m okin g 19 (70.4 % ) 9 (45.0 % )

H y per ch olest er olem ia 8 (29.6 % ) 2 (10.0 % )

T G (m g/ dL ) 165.8 ± 117.5 149.6 ± 46.2 T C (m g/ dL ) 185.2 ± 40.3 190.4 ± 29.7 H DL - C (m g/ dL ) 43.1 ± 9.7 39.0 ± 6.0 LDL - C (m g/ dL ) 113.3 ± 40.1 123.1 ± 38.4 T ar g et ar t er y L eft m ain 0 ( 0.0 % ) 1 ( 5.0 % )

L eft an t erior descen din g ar t er y 19 (70.4 % ) 11 (55.0 % )

L eft cir cum flex ar t er y 3 (11.1 % ) 2 (10.0 % )

Righ t cor on ar y art er y 5 (18.5 % ) 6 (30.0 % )

*

: p < 0.05, * *

: p < 0.01

Gr oup 1: P ost - st en t CF R or CF R w ith ou t per cut an eou s cor on ar y int er v en tion ≥ 2.5 Gr oup 2: P ost - st en t CF R < 2.5

T C : t ot al ch olest er ol, T G : t r ig ly cer ide ,

H DL - C : high den sity lip opr ot ein ch olest er ol, LDL - C : low den sit y lipopr ot ein ch ole st er ol

-T ab l e 3 . Co m p a ri s on s o f an g io g raph i c fin din g s b e t w e e n g ro u p 1 an d g ro u p 2 Gr ou p 1 Gr oup 2 p - v alu e Refer en ce diam et er (m m ) 3.58 ± 0.32 3.43 ± 0.47 N S L esion len gt h (m m ) 13.0 ± 5.0 11.3 ± 3.3 N S M LD (m m ) 2.24 ± 1.15 2.05 ± 1.10 N S DS T (% ) 38.89 ± 31.58 39.88 ± 32.38 N S

LV Ej ect ion fr a ction (% ) 72.2 ± 9.6 66.7 ± 15.0 N S

Gr oup 1: P ost - st en t CF R or CF R w ith ou t per cut an eou s cor on ar y int er v en tion ≥ 2.5 Gr oup 2: P ost - st en t CF R < 2.5

M LD : m in im al lum in al diam et er , D S T : diam et er st en osis

LV : left v en tr icular

-T ab le 4 . C o m p ari s o n s o f f u n c ti o n a l an d lu m in ol o g i c al s e v e rit y o f s t e n o s i s b e t w e e n g rou p 1 an d g ro u p 2

Gr oup 1 Gr oup 2 p - v alu e

P at ient s 27 20 CF R 2.7 ± 0.8 2.0 ± 0.4 0.010 b - A P V (cm/ s ) 16 ± 5 18 ± 8 N S h - A P V (cm/ s ) 39 ± 17 34 ± 10 N S F F Rm y o 0.81 ± 0.17 0.90 ± 0.06 0.035 h - P a (m m H g ) 98 ± 14 98 ± 16 N S h - P d (m m H g ) 80 ± 19 88 ± 16 N S IV U S ch ar act er itics V e s sel ar ea (m m2 ) 10.0 ± 5.0 15.4 ± 5.2 N S M in im al lu m in al ar ea (m m2 ) 5.1 ± 3.5 5.2 ± 2.9 N S r - A r ea st en osis (% ) 69 ± 17 66 ± 16 N S

Gr oup 1: P ost - st en t CF R or CF R w ith ou t per cut an eou s cor on ar y int er v en tion ≥ 2.5 Gr oup 2: P ost - st en t CF R < 2.5

CF R : cor on ar y flow r eserv e, b - : b a s elin e , h - : h y per em ic

A P V : av er ag e peak v elocit y , F F Rm y o: m y ocar dial fr act ion al flow r e ser v e

P a : m ean aor t ic pr e s su r e, P d : m ean cor on ar y pr es sur e, le sion dist al

IV U S : int r av a s cular ultr a s ou n d r - A S T : r efer en ce ar ea st en osis

-T ab l e 5 . C orre lat i on c o e f f ic ie n t b e t w e e n IV U S p a ram e t e r s an d F F R m y o Gr oup 1 Gr oup 2 M LA (m m2 ) 0.55 (p < 0.005 ) 0.35 (p > 0.05) r - A S T (% ) - 0.54 (p < 0.01) - 0.25 (p > 0.05)

Gr oup 1: P ost - st en t CF R or CF R w ith ou t per cut an eou s cor on ar y int er v en tion ≥ 2.5 Gr oup 2: P ost - st en t CF R < 2.5

M LA : m in im al lum in al ar ea , r - A S T : r efer en ce ar ea st en osis

IV U S : int r av a s cular ultr a s ou n d F F Rm y o: m y ocar dial fr act ion al flow r e ser v e

-F ig . 1 . P l ot s h o w in g qu a drat i c c o rre l at io n b e t w e e n F F R m y o an d m in im al lu m in al are a (M L A ) a s s e s s e d b y IV U S .

F F Rm y o: fr act ion al flow r e ser v e, IVU S : in t r av a scu lar u lt r a soun d

Gr ou p 1: P ost - st en t CF R or CF R w it h out per cu t an eou s cor on ar y

int er v en t ion ≥ 2.5

Y = 0.6200 + 0.0690 χ- 0.0035 χ2, R sq = 0.389, p < 0.05 Gr ou p 2: P ost - st ent CF R < 2.5

Y = 0.8972 - 0.0113 χ+ 0.0019 χ2, R sq = 0.153, p > 0.05

-F ig . 2 . P l ot s h o w in g qu a drat i c c o rre l at io n b e t w e e n -F -F R m y o an d re f e re n c e are a s t e n o s i s (r - A S T ) a s s e s s e d b y IV U S .

F F Rm y o : fr act ion al flow r eserv e, IV U S : int r av a s cular ultr a s ou n d

Gr oup 1: P ost - st en t CF R or CF R w ith ou t per cu t an eou s cor on ar y in t er v ent ion ≥ 2.5 Y = 0.9235 - 0.0007 χ+ 0.000026 χ2 , R s q = 0.61, p < 0.05 Gr oup 2: P ost - st en t CF R < 2.5 Y = 0.9390 - 0.0012 χ- 0.00002 χ2 , R sq = 0.304, p > 0.05 3 7

-S e n s it iv ity 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1 - S p e c if i c it y

F ig . 3 . R e c e iv e r o p e rat in g c h ara c t e ri s t i c (R O C ) c u rv e an aly s i s o f re f e re n c e are a s t e n o s i s (r - A S T ) in g ro u p 1 (p o s t - s t e n t CF R o r CF R w it h o u t p e rc u t an e o u s c oro n ary in t e rv e n t i on ≥ 2 .5 )

A U C (ar ea u n der cur v e ) : 85.0 ± 9.4 % , 95 % C.I.: 0.67 ～ 1.04

S en sit iv ity : 90 % S p ecificit y : 75 %

-F ig . 4 . A c a s e o f a c u t e m y o c a rdi al in f arc ti o n s h o w in g fra c t io n al f l o w re s e rv e c om p at ib le w it h lu m in o lo g ic al s e v e rit y .

T op left , cor on ar y an g iogr aph y . Bot t om left , int r av a s cular u lt r a soun d im ag e

sh ow lum in ologically sig nifican t st en osis (r efer en ce ar ea st en osis ;r - A S T =

83.3 % ) of m id left ant er ior descen din g art er y . T op r ig ht , post - st ent

cor on ary flow tr acin g sh ow s fun ct ion ally g ood p att er n w it h cor on ar y flow

r eser v e (CF R ) of 3.5. B ot t om r ight , pr e - st ent in g cor on ar y pr es su r e t r acin g

sh ow s fun ction ally sig nifican t st en osis w it h fr a ction al flow r es er v e (F F R ) of

0.7

-F ig . 5 . A c a s e o f a c u t e m y o c a rdi al in f arc ti o n s h o w in g fra c t io n al f l o w re s e rv e l e s s s e v e re th an lu m in ol o g i c a l s e v e rity .

T op left , cor on ar y an giog r aphy . B ot t om left , in tr av a scu lar u lt r a soun d im ag e

sh ow lum in ologically sig nifican t st en osis (r efer en ce ar ea st en osis ; r - A S T =

83.9 % ) of dis t a l cir cu m flex ar t ery . T op r igh t , p os t - st en t cor on ar y flow

t r a cin g s h ow s im pair ed cor on ar y flow r e s er v e (CF R ) of 1.5. B ot t om r igh t , pr e - st ent cor on ar y pr e s su r e t r a cin g sh ow s fu n ct ion a lly n on - s ig nifican t s t en osis w it h fr a ction al flow r e s er v e (F F R ) of 0.98.

-F i g . 6 . S c h e m a t i c il lu s t r a t i o n o f t h e c o r o n a ry s t e n o s i s a n d i t s d e p e n d e n t m y o c a r d i a l v a s c u l a r b e d

-U p , w ith n or m a l m icr ov a s cular r e sist an ce an d in t r a m y ocar dial v a s cular pool w it h out m icr ov a s cular inj ur y

B ott om , w it h in cr e a s ed m icr ov a s cular r e s ist an ce a n d decr ea s ed in t r a m y ocar dial blood pool w it h m icr ov a s cular inj ur y .

Rm in : m inim al r e sist an ce of th e m y ocar dia l v a s cular b ed a t a m ax im al ar t er iolar v a s odilat ation .

QNm ax : m ax im um a chiev able m y ocar dial flow if t h e cor on a ry ar t er y is

n or m al.

P a : m e an a or tic pr e s s ur e dur in g h y per em ia

P d : le sion dist al m ean cor on ar y pr e s sur e dur in g hy per em ia

CF R : cor on ar y flow r e s er v e F F R : fr a ction al flow r e s er v e A : a rt er iole , C : ca pilla ry b e d dur in g dia st ole , V : v enu le