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목목목적적적:::최근 당뇨병은 지속적으로 증가하고 있으며 이에 동반되는 합병 증들에 의해 건강상의 위험에 처할 수 있는 문제점을 나타내고 있다. 보다 철저한 혈당 관리가 유의하게 당뇨병의 만성 합병증의 발생율을 낮춘다는 연구 결과는 당뇨병을 진단받은 환자 중에서 만성 합병증의 발생 가능성이 높은 군을 선별하여 철저히 관리하는 것이 도움이 될 수 있음을 보여준다.당뇨병 환자들에게 있어서 혈관 질환의 발생과정에 관여하는 것으로 판단되고 있는 효소들의 단백뇨의 정도에 따른 변화 여부를 조사하고 이를 통해서 당뇨병의 합병증이 발생할 가능성이 있는 사람을 조기에 선별할 수 있는 지표로서 의미가 있는지 보고자 한다. 방방방법법법:::아주대학교 병원 내분비대사내과에서 추적 관찰중인 38명의 제2 형 당뇨병 환자 중 미세 단백뇨 군 10명,현성 단백뇨 군 8명,나이와 성별을 고려한 비 단백뇨 군 20명으로 대상으로 병력 청취,신체 계측 을 시행하고 ELISA법으로 혈청 MMP-2,MMP-9,TIMP-1 농도를 측 정하였다. 결결결과과과:::혈청 MMP-2,MMP-9,TIMP-1 농도를 측정한 결과 MMP-2와 MMP-9의 농도는 각 군에서 차이를 보이지 않았으며 TIMP-1은 단백 뇨가 많이 배설되는 군 일수록 통계학적으로 유의하게 혈청 농도가 증 가되는 결과를 나타내었다.ii
결결결론론론:::당뇨병성 신증의 특징인 세포 외 기질의 분해 감소 및 침착 증가 가 일어나는 과정에서 TIMP-1이 영향을 미칠 것으로 보인다.
핵핵핵심심심어어어::: Matrix metalloproteinase(MMP), tissue inhibitors of metalloproteinase(TIMP),albumin excretion rate(AER)
iii
차
차
차
례
례
례
국문요약 ···i 차례 ···iii 표 차례 ··· iv I.서론 ··· 1 II.대상 및 방법 ··· 3 III.결과 ··· 5 A.단백뇨 군에 따른 MMP-2,MMP-9,TIMP-1농도 ··· 6 B.TIMP-1상관관계 ··· 6 C.당뇨병성 망막증에 따른 MMP-2,MMP-9,TIMP-1농도 ··· 7 IV.고찰 ··· 8 V.결론 ··· 11 참고문헌 ···12 영문요약 ···17iv
표
표
표 차
차
차례
례
례
Table1.Baselinecharacteristics···5 Table2.AER:Concentration ofMMP-2,MMP-9andTIMP-1···6 Table3.Retinopathy:Concentration ofMMP-2,MMP-9andTIMP-1··7
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I
I.
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서
서 론
론
론
전 세계적으로 당뇨병의 유병률이 증가되고 있으며 이와 함께 당 뇨병의 합병증 동반에 의한 의학적 문제들이 많이 발생되고 있다.이는 우리나라에서도 동일하게 적용되고 있어 현재 당뇨병의 유병룰은 증가 되고 있으며 이에 따른 합병증의 발생 역시 증가되어 이를 치료받고 있 는 환자도 증가되고 있다. 미세 단백뇨는 당뇨병성 신증의 발현만을 선행하여 나타나는 것이 아니라 당뇨병의 혈관 합병증 전반을 반영하는 것으로 생각되고 있다 (Deckert등,1989;Messent등,1992).당뇨병성 신증은 세포 외 기질 의 전환율이 기질 침착 성향으로 변화되는 특징이 있으며 이로 인해 mesangialmatrix의 팽창이 유발됨으로써 여과 공간이 작아지고 결과적 으로 신기능 저하로 이어지는 결과를 낳는 것으로 생각된다 (Tashiro 등, 2004). 세포 외 기질 분해와 관련된 효소 중 Matrix metalloproteinase(MMP),tissue inhibitors ofmetalloproteinase(TIMP) 등이 당뇨병 환자에서 발생하는 신증및 혈관 합병증과 연관되어 혈중 농도 및 조직 내 농도의 변화를 보임을 밝히는 연구들이 진행되고 있 다. 이 중 당뇨병이 있는 개체의 사구체 및 세뇨 간질에 특징적으로 침착되는 type4collagen의 분해 과정에 관여하는 MMP-2및 MMP-9 과 이들의 억제인자인 TIMP-1에 대한 연구들이 활발히 이루어지고 있 다 (Nakamura 등,1995;Gillbert등,1998;Baugh 등,2003).정상 신기 능을 가진 제2형 당뇨병 환자 중 미세 단백뇨가 동반된 군에서 혈중 MMP-9 농도의 증가가 선행된다는 보고가 있었으며(Ebihara 등,1998) 혈청 MMP-9농도가 단백뇨가 동반된 당뇨병 환자군에서 미세단백뇨가 있거나 정상 신기능을 유지하는 당뇨병 환자군과 비교하여 증가되어 있
-2-었다는 결과를 보인 연구도 있었다 (Tashiro 등,2004).또한 미세 단백 뇨나 혈관 합병증의 증거가 없는 제1형 당뇨병 환자군에서 정상 대조군 과 비교하여 혈중 TIMP-1 농도가 증가되었다는 연구도 있었으며 (Maxwell등,2001)2형 당뇨병 환자에서 미세 단백뇨의 발생에 따라 혈청 TIMP-1 농도가 증가된다는 결과도 있었다 (Ishimura 등,1996; Laviades 등,1998). 이미 본 연구기관에서 2형 당뇨병환자와 정상 대조군의 혈청 MMP-2,9 및 TIMP-1의 농도를 비교한 실험을 진행한 바 있으며 이 때 당뇨군에서 MMP-2와 TIMP-1의 농도가 의미있게 증가함을 보였 다.연구 대상자 중 당뇨군은 정상 신기능을 가진 환자와 미세 단백뇨 가 동반된 환자로 구성되었으며 현성 단백뇨가 있는 환자는 연구 대상 에서 제외되었기 때문에 현성 단백뇨의 동반 시 효소의 변화는 관찰하 지 못하였다 (Lee 등,2005).따라서 저자등은 제2형 당뇨병 환자들을 미세 단백뇨와 현성 단백뇨가 있는 군으로 세분하여 MMP-2,MMP-9 및 TIMP-1 농도의 비교함으로써 당뇨병성 신증의 진행에 따른 변화를 관찰하고자 하였다.
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아주대학교 병원 내분비대사내과에서 추적 관찰중인 38명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 하였다.이 중 10명은 미세 단백뇨 군,8명은 현성 단백뇨 군으로 분류되었으며 나이와 성별을 고려한 20명의 비단백 뇨 군으로 대상자를 구성하였다.또한 당뇨병 환자에서 MMP 및 TIMP 농도의 변화와 연관되는 세포 외 간질 분해의 장애로 인한 간질 침착이 당뇨병성 신증의 발현에 영향을 주며 안지오텐신 전환 효소 억제제로 치료한 경우 이 과정에 영향을 주어 MMP-2,9 및 TIMP-1의 농도 변 화에 영향을 주고 미세 단백뇨의 발생을 예방한다고 알려져 있으므로 (McLennan 등,2002) 안지오텐신 전환 효소 억제제를 복용중인 자는 대상에서 제외하였다. 당뇨병 환자군 및 정상 대조군의 나이,성별,병력과 당뇨군의 경 우 당뇨 이환 기간을 조사하였다.대상자의 키,몸무게를 측정하여 체질 량지수(kg/m2)를 평가하였다. 공복 시 총콜레스테롤,중성지방,고밀도지단백 콜레스테롤,저밀 도지단백 콜레스테롤 및 당화 혈색소,공복 혈당,혈청 크레아티닌을 측 정하였다.대상자는 요 단백 검사를 통해 spoturine 알부민 배설율이 30-299 ㎍/㎎ Cr이거나 24시간 알부민뇨가 20-199 ㎎/24hr인 경우를 미세 단백뇨로 정의하였고 각각 300 ㎍/㎎ Cr과 200 ㎎/24hr이상인 경우는 현성 단백뇨로 정의하여 구분하였다.MMP-2, MMP-9 및 TIMP-1은 sandwich ELISA kit (Amersham Biosciences,UK)를 사용하였으며 이중 검사를 시행하여 정확도를 높이고자 하 였다.MMP-2assay는 freepro-MMP-2와 pro-MMP-2에 반응하며 MMP-1, -3,-7,-8,-9와 교차 반응을 보이지 않았다.MMP-9assay는 freepro-MMP-9 과 pro-MMP-9에 반응하며 MMP-1,-2,-3과 교차 반응을 보이지 않았다.
-4-TIMP-1assay는 freeTIMP-1과 TIMP-1에 반응하였다.
통계적 분석은 SPSS 12.0 프로그램을 이용하여 비모수 검정법인 Kruskal-Wallis test와 Spearman 상관계수법을 시행하였다.그 결과치 는 평균치 ± 표준편차로 나타내었고,p<0.05인 경우를 통계적으로 유의 하다고 판정하였다.
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전체 대상 환자 28명의 평균 연령은 53.7 ± 11.9 세 였으며 평균 체질량지수는 23.9± 3.0kg/m2이었다.남자는 25명으로 65.8% 이었으 며 여자는 13명으로 34.2% 이며,평균 당뇨 이환기간은 11.6± 7.9년이 었다.이 중 10명은 미세 단백뇨 군,8명은 현성 단백뇨 군으로 구분되 었다.당뇨병성 망막병증은 비 단백뇨군에서 3명,미세단백뇨 군에서 1 명,현성 단백뇨 군에서 8명으로 총 12명(31.6%)에서 관찰되었다.공복 혈장 혈당은 평균 151.7 ± 44.5 ㎎/㎗ 였고 당화 혈색소는 평균 7.7 ± 1.2 % 이었다.총콜레스테롤,중성지방,고밀도지단백 콜레스테롤 및 저 밀도지단백 콜레스테롤의 평균은 각각 181.7± 30.7㎎/㎗,153.8± 85.4 ㎎/㎗,50.8± 12.0㎎/㎗ 및 97.6± 23.4㎎/㎗ 이었다.혈청 크레아티닌 의 평균 1.0± 0.4㎎/㎗ 였다. 대상자의 임상적 지표 및 생화학적 검사 결과들은 비 단백뇨 군, 미세단백뇨 군 및 현성 단백뇨 군에서 공복 혈장 혈당을 제외하고는 통계 학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.공복 혈장 혈당은 미세단백뇨 군 에서 다른 두 군과 비교하여 증가된 소견을 보였다(Table1). T TTaaabbbllleee111... BBaBaassseeellliiinnneeeccchhhaaarrraaacccttteeerririissstttiiicccsss... Normoalbuminuria (N=20) Microalbuminuria(N=10) Overtalbuminuria(N=8) Age(yrs) 52.3± 10.9 53.5± 15.1 57.5± 10.4 Duration ofDM(yrs) 11.3± 8.7 8.2± 2.8 16.6± 7.9 Totalcholesterol 169.7± 23.4 191.9± 28.1 199.3± 39.6 Triglyceride 122.1± 51.1 191.0± 109.9 186.5± 99.3 HDL-cholesterole 52.3 ± 12.5 49.6± 12.1 48.6 ± 11.5 LDL-cholesterole 89.6 ± 22.3 104.4± 23.9 109.0± 21.6 FBSa* 142.4± 33.8 184.5± 54.5 133.8± 37.3 HbA1c(%) 7.4 ± 1.2 8.4± 0.9 7.8 ± 1.2 Crb 0.9 ± 0.2 0.9± 0.6 1.3 ± 0.6 aFBS:fasting bloodglucose,bCr:serum creatinine-6-AAA...단단단백백백뇨뇨뇨 군군군에에 따에 따따른른른 MMMMMMPPP---222,,,MMMMMMPPP---999,,,TTITIIMMMPPP---111농농농도도도 비 단백뇨 군,미세단백뇨 군 및 현성 단백뇨 군에서 각각 혈청 MMP-2, MMP-9, TIMP-1 농도를 측정하였다. 혈청 MMP-2와 MMP-9의 농도는 각 군에서 차이를 보이지 않았으며 TIMP-1의 농도 는 요 알부민 배설률이 높은 군으로 갈수록 통계학적으로 유의하게 증 가되는 결과를 나타내었다(Table2). TTTaaabbbllleee222... AAAEEERRR:::CCCooonnnccceeennntttrrraaatttiiiooonnn ooofffMMMMMMPPP---222,,,MMMMMMPPP---999aaannndddTTTIIIMMMPPP---111... BBB...TTTIIIMMMPPP---111의의의 상상상관관관관관관계계계 요 알부민 배설률에 따라 분류한 세 군에서 TIMP-1의 농도는 통 계학적으로 유의하게 증가된 소견을 보였다.TIMP-1은 나이와의 상관 관계를 보정하여 임상적 인자 및 생화학적 검사 결과와의 상관관계를 조사하였다.TIMP-1농도는 체질량지수 및 허리둘레등의 신체계측결과 와 상관관계를 보이지 않았으며 총콜레스테롤,중성지방,고밀도지단백 콜레스테롤,저밀도지단백 콜레스테롤 및 당화 혈색소,공복 혈당,혈청 크레아티닌과도 상관관계를 보이지 않았다. Normoalbuminuria (N=20) Microalbuminuria(N=10) Overtalbuminuria(N=8) MMP-2(ng/ml) 11020.1±367.6 11127.3±499.7 10719.1±739.2 MMP-9(ng/ml) 228.8±125.5 184.3±81.3 216.6±119.8 TIMP-1*(ng/ml) 95.8±44.4 113.5±40.0 133.5±37.9 *p<0.05
-7-C CC...당당당뇨뇨뇨병병병성성성 망망망막막막증증증에에에 따따따른른른 MMMMMMPPP---222,,,MMMMMMPPP---999,,,TTTIIIMMMPPP---111농농농도도도 당뇨병의 또다른 미세혈관합병증의 하나인 당뇨병성 망막증이 동 반되지 않은 군과 당뇨병성 망막증을 진단받은 환자들에서 각각 혈청 MMP-2,MMP-9,TIMP-1 농도를 측정한 결과 MMP-2,MMP-9 및 TIMP-1의 농도는 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3). TTTaaabbbllleee 33.3..RRReeetttiiinonnoopppaaattthhhyyy :::CCCooonnnccceenenntttrrraaatttiiiooonnn ooofff MMMMMMPPP---222,,,MMMMMMPPP---999 aaannnddd TTTIIIMMMPPP---111... DM retinopathy
(N=12) NoDM reti(N=26) nopathy MMP-2(ng/ml) 11080.48±413.20 10777.92±633.14 MMP-9(ng/ml) 211.35±115.39 221.34±112.38 TIMP-1(ng/ml) 102.63±45.00 120.95±39.30 p=ns
-8-I
I
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V.
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찰
당뇨병으로 인한 합병증 및 혈관 질환의 발생은 조기에 보다 철 저한 혈당 관리 및 위험 인자 관리를 할 때 예방될 수 있을 것으로 기 대되고 있다 (UKPDS,1998;DCCT,2002).따라서 당뇨병의 진행 단계 및 합병증의 발생에 대한 위험도의 평가가 빨리 이루어 질 수 있도록 하는 일은 중요할 것으로 판단된다. 당뇨병 환자에서 세포 외 간질 물질의 침착은 당뇨병성 혈관 합 병증을 일으키는 데 기여하는 것으로 알려져 있다.망막이나 신장의 기 저막이 두꺼워 지고 결과적으로 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신증이 발생하는 과정에 대한 연구들이 계속되었고(Song 등,1999;Salzmann 등, 2000) 심혈관 합병증에서도 이 것을 매개하는 인자로 의심되는 MMP family 및 TIMP에 대한 연구가 진행된 결과 이런 종류의 효소 들이 관여되는 것으로 의심되었다 (Portik-Dobos 등,2002;Death 등, 2003).혈청 TIMP-1 농도는 당뇨병,고혈압,관상동맥 질환이 있는 사 람에서 증가되어 있음이 보고되었으며(Hirohata 등,1997;Laviades 등, 1998;MaxwellPR 등,2001;Noji등,2001;Lindsay 등,2002;Timms등 2002)이는 안지오텐신 전환 효소 억제제로 치료 시 감소하는 것으로 관찰되었다 (Laviades 등,1998)TIMP-1의 증가는 MMP의 증가에 대 한 이차적 반응으로 설명하기도 하나 독립적으로 혈관 합병증과 연관되 어 있음을 보여주는 연구들이 많이 발표되고 있다 (Sundström 등, 2004;Zureik등,2005). 당뇨병성 신증 만이 아니라 혈관 합병증 전반에서 혈관 벽의 세 포 외 기질의 침착은 동맥경화증를 일으키는 원인 중 하나로 보인다. TIMP-1은 혈관의 염증반응과 혈관 재형성의 과정에 관여함으로써 동 맥경화를 유발하는 역할을 한다고 알려져 있다 (McLennan 등,2004).
-9-TIMP-1 농도의 순서대로 3군으로 나누었을 때 경동맥 초음파 검 사를 시행하여 비교한 결과 농도가 가장 높은 군에서 가장 낮은 군에 비해 경동맥 혈전 발생의 위험도(odd ratio :2.89,p<0.01)가 높았다 (Zureik 등,2005).Framingham HeartStudy 참가자를 대상으로 한 연 구에서는 TIMP-1이 남자,나이,총 콜레스테롤/고밀도지단백 콜레스테 롤 비,체질량지수,흡연,당뇨,고혈압 등 심혈관계 위험인자들과 유의 한 상관관계를 가지며 좌심실 비대,수축기 장애도 상관관계를 가진다 는 결과를 보여주었다 (Sundström 등,2004).좌심실 비대 및 수축기 장애는 심부전을 나타내는 인자로 심장 세포 외 기질의 분해 및 침착의 불균형으로 매개되는 심실 재형성에 의한 현상으로 볼 수 있으며 이러 한 결과는 심혈관계 질환의 위험인자,구조 및 기능적 변화 모두와 TIMP-1이 관련되어 있음을 보여준다 (Laviades 등,1998; Timms등 2002).또한 심장의 이완기 장애와 TIMP-1이 유의하게 음의 상관관계 를 보이는 연구 결과는 이완기 장애가 주로 심근의 stiffness로 설명되 는 것과 TIMP-1이 세포외 기질의 섬유화를 일으키는 역할을 하는 두 가지를 잘 연관시킬 수 있게 한다 (Tayebjee등,2005). 본 실험에서도 세포 외 간질 물질의 분해 효소인 MMP-2와 MMP-9는 단백뇨의 정도와 연관성이 없는 것으로 나타났으나 이 들을 조절하는 TIMP-1 농도가 증가됨을 보였으며 이는 이전에 수행된 다른 연구들의 결과와 일치하는 점이라 하겠다. 이와 유사한 기전으로 설명되고 있는 당뇨병성 망막증 역시 MMP-2와 MMP-9의 증가를 볼 수 있었다는 결과가 있어(Noda 등, 2003;Jacqueminet등,2006)본 실험의 대상자 중에서 당뇨병성 망막증 이 있는 경우와 아닌 경우의 혈장 내 농도를 비교하였으나 이 경우는 평균값의 차이를 관찰 할 수 없었다. 당뇨병성 신증의 경우 혈장 효소의 농도가 아닌 조직 내 농도를
-10-비교한 실험들이 있는데 이러한 방법상의 차이는 혈장 농도에서의 결과 와 다른 결과를 보일 수 있을 것으로 생각되며 조직을 대상으로 MMP 및 TIMP의 발현에 대한 연구가 동반되는 경우 보다 이해에 도움이 될 것으로 보인다.또한 본 연구는 TIMP-1의 cross sectionalstudy 이므 로 시간이 지남에 따라 경동맥 죽상경화판과 혈청 TIMP-1 농도 변화 를 관찰하지 못하였다.또한 ELISA 법은 활성도를 반영하는 검사법이 아니며 전체 농도를 측정하는 데는 유용하나 국소적 농도 차를 보기에 적절치 않은 점이 있다.이러한 점을 보완하였을 때 TIMP-1이 가지는 당뇨병의 합병증에 대한 영향에 대해 보다 의미있는 결과를 보일 수 있 을 것으로 생각된다.
-11-V
V
V.
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결
결 론
론
론
당뇨병 환자에서 단백뇨의 정도에 따른 MMP-2, MMP-9 및 TIMP-1 농도의 차이를 관찰하기 위해 총 38명의 제2형 당뇨병 환자 (비 단백뇨 군 20명,미세단백뇨 군 10명,현성 단백뇨 군 8명)를 대상 으로 혈장 농도를 측정한 결과 MMP-2,MMP-9의 농도는 차이를 보이 지 않았으며 TIMP-1에서 의미있게 농도가 증가되는 소견을 보였고 세 포외 기질 침착이 증가되어 당뇨병성 신증이 발생하는 과정에 TIMP-1 이 미치는 영향이 있을 것으로 생각되며 이는 전신적인 혈관 합병증에 도 관여할 것을 의심해 볼 수 있겠다.
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참고
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고문
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17 ABSTRACT 17
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Sang miAhn DepartmentofMedicalSciences TheGraduateSchool,Ajou University (Supervisedby ProfessorKwan wooLee)PPPuuurrrpppooossseee:Recently the prevalence of diabetes and the risk of its complication have been increased.The chronic vascularcomplication including the diabetic nephropathy were related with extracellular matrix turnover rate.We examined the plasma levels of enzymes andinhibitorsinvolvedin extracellularmatrix turnover.
MMMeeettthhohoodddsss:We measured plasma concentration of MMP-2,MMP-9 and TIMP-1 in patients with type 2 diabetes : microalbuminuria (n=10),overtalbuminuria(n=8),non-albuminuria(n=20).
RRReeesssuuullltttsss: Plasma TIMP-1 concentraion was significantly elevated according to albuminuria (p < 0.05).Plasma levels ofTIMP-1 was found notto significantly associated with age,duration ofdiabetes
-18-orserum lipidconcentrations.
CCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsss: Plasma TIMP-1 concentration was significantly elevatedwith albuminuriain type2diabetes.
KKKeeeyyy wwwooorrrdddsss: Matrix metalloproteinase(MMP), tissue inhibitors of metalloproteinase(TIMP), albumin excretion rate (AER)
