면역조절 기능성 식품의 구조 및 작용

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면역조절 기능성 식품의 구조 및 작용 김경록 Page 1 / 17 BRIC View 2016-T08

면역조절 기능성 식품의 구조 및 작용

김 경 록

건국대학교 특성화학부 E-mail: krkim3@gmail.com 요약문 최근 사스(SARS)나 메르스(MERS)의 유행을 계기로 면역에 대한 관심이 더욱 높아지고 있으며 면역조절 기능성 식품에 대한 수요가 증가하고 있어 현재 시판 중인 국내 면역조절 기능성식품 현황을 구조와 작용 중심으로 살펴 본 결과 다양한 구조와 면역조절 활성을 보여주었다. 특히 면역증강뿐 아니라 과민면역반응 감소 활성 제품도 다수 출시되어 있다. 유형은 추출물과 혼합물 형태가 다수를 이루고 있으며 지표성분이 분명하지 않은 경우도 있었다. 향후 정제한 순물질 또는 분명한 지표성분으로 제시하고 충분한 실험을 통한 과학적 data를 확보한다면 더 다양한 제품개발이 가능할 것으로 예상되며 국외 시장에서도 경쟁력 있는 기능성 식품소재 개발이 가능할 것이다. Key Words: 건강기능성 식품, 과민면역반응, 면역조절, 면역증강, 식품소재

목 차

1. 기술의 개요 2. 본론 2.1 국내 면역조절 기능성 식품 현황 2.1.1 고시형 원료 2.1.2 개별인정 원료 2.1.2.1 면역력 증진 2.1.2.2 과민면역반응 감소 3. 결론 4. 참고문헌 BRIC View 동향리포트

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면역조절 기능성 식품의 구조 및 작용 김경록 Page 2 / 17 류마티스와 같은 자가면역질환, 아토피나 알러지와 같은 면역과민반응의 증가 등 다양한 면역기능에 이상을 초래할 수 있는 여러 요인들에 대항하여 기본적인 항상성 유지를 위해 면역조절식품의 수요가 증가하고 있다. 면역조절이란 생체의 비정상적인 면역기능을 조정하여 변화를 경감시키거나 정상으로 회복시키는 것을 말한다. ‘건강기능식품(이하 건기식)’이란 일상적인 식사를 통해 섭취하는 영양소들 중 인체에 유용한 기능을 가진 원료의 복합물이나 특정한 기능을 가진 성분(기능성 원료)을 사용하여 제조한 식품으로 우리나라 식품의약품안전처(이하 식약처)에서 in vitro, 동물시험, 인체적용시험 등 과학적 근거를 평가하여 기능성을 인정받은 기능성 원료를 이용하여 만든 제품이다. 건기식은 기능성에 초점을 맞춘 것으로 그 영양기능정보를 표시하도록 하며 건강기능식품 마크를 통하여 구분하도록 법으로 명시하고 있다[1]. 건기식은 식약처 건강기능식품공전에 기준 및 규격으로 고시된 원료와 개별적으로 식약처 심사를 거쳐 인정받은 업자만이 사용할 수 있는 개별인정 원료로 나눌 수 있으며 2014년 기준 고시된 원료는 60종, 개별인정 원료는 243종에 달한다[2]. 본 보고서에서는 국내외 건기식들 중 면역조절 활성을 가진 건기식의 기능성 원료의 구조와 작용에 관련하여 동향을 보고하고자 한다.

2. 본론

2.1 국내 면역조절 기능성 식품 현황 면역조절 건기식의 고시형원료는 5종(표 1), 인정원료는 16종이다[2]. 표 1. 면역조절 건기식 원료 중 고시형원료 현황 및 기준 원료명 기능(지표)성분 기준 일일섭취량 인삼 Ginsenoside Rg1, Rb1 Rg1+Rb1=0.8～34 mg/g 3~80mg 홍삼 Ginsenoside Rg1, Rb1, Rg3 Rg1+Rb1+Rg3=2.5～34 mg/g 3~80mg 알로에 겔 총 다당체 30mg/g 100~420mg 알콕시글리세롤 함유 상어간유 Alkoxyglycerol 180mg/g 0.6~2.7g 클로렐라 총 엽록소 10mg/g 125~150mg

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2.1.1 고시형 원료

1) 고려인삼

고려인삼 (

Panax ginseng

, C.A. Meyer)은 우리나라 고유의 건강기능식품으로 전통적으로 뿌리를 널리 사용해 왔으며 그 가공방법에 따라 수삼, 백삼 및 태극삼으로 나뉜다. 뿌리를 캐낸 후 말리지 않은 수삼, 수삼을 햇볕․열풍 또는 기타 방법으로 익히지 아니하고 말린 백삼, 수삼을 물로 익혀 말린 태극삼이 인삼에 해당된다. 인삼의 주요성분은 saponin 또는 ginsenoside로 불리는 30여종의 triterpene glycoside가 있고 그 외 정유성분, polyacetylene계 및 phenol계 화합물과 여러 다당류가 존재한다[3, 4]. Ginsenoside의 경우 triterpene backbone의 구조에 따라 protopanaxdiol (PPD)계열과 protopanaxatriol (PPT)계열로 나뉜다(그림 1)[3, 4]. 인삼은 항암활성과 면역 증진이 대표적인 효능으로 알려져 있으나 주로 추출물 형태로 연구가 진행되어 구체적인 효능 성분에 관련한 연구는 최근에서야 이루어지고 있다. 면역조절에 관련하여 동물 및 인체시험으로 입증된 대표적인 것은 ginsenoside Rg1, Rg3 및 인삼 다당체 등이다(그림 1-3)[5]. R0, Rb1, Rb2, Rc, Rg3, Rh2, Re, Rg2, Rh1는 모두 phagocytosis를 증가시켜 주는 것이 관찰되었다. Rg1의 경우 각 항원에 대한 T helper cell, macrophage, NK cell의 활성을 증가시켜 체액성면역(humoral immunity)과 세포성면역(cell-mediated immunity)을 증강시켜주는 것으로 보고되고 있다[6]. Rg1은 최근 macrophage에서 선천성면역(innate immunity) 조절에도 관여할 수 있음 알려졌다[7]. Rg1은 Toll-like receptor-4 (TLR4)를 통해 adjuvant로서 작용할 수 있음과 패혈증에서의 염증감소 작용에 대해 보고되어 있다[8-10]. Rg1, Rg3 및 K는 암세포 성장억제활성을 가지고 있고 특히 Rg3는 melanoma cell의 전이억제와 함께 항암제 내성을 감소시키는 효과를 나타내었다[11]. 또한 Rg3는 DEAD-box RNA helicase인 DDX3의 발현을 촉진하여 B형간염 바이러스를 억제하고 선천성면역반응을 촉진할 수 있음을 보였다[12]. 한편 Ginsenoside는 탄소 20번 위치에 chiral center가 존재하므로 두 가지(

R

-과

S

-form) 입체이성질체가 존재할 수 있다. 20(

R

)-Rg3와 20(

S

)-Rg3를 간암을 유도한 쥐에서 세포성 면역에 관하여 조사한 결과 20(

R

)-Rg3가 lymphocyte 및 Th1-type cytokine인 interleukin-2와 interferon-γ양을 증가시켜 세포성면역을 증대시켜 항암작용을 더 강력하게 나타내었다[13, 14]. 또한 Rg3는

Helicobacter pylori

억제활성을 보였다[15]. Rd는 adjuvant activity와 함께 Th1과 Th2 cytokine의 발현을 조절하는 것으로 나타났다[16]. Rh1은 항 알러지 작용을 보여 과민성 면역억제효과를 나타내었으며 장염 모델에서 항염증 효과를 나타내었다[17-20]. 인삼 내에는 다량의 다당체들이 포함되어 있고 이들은 항암, 면역조절 및 항 바이러스 효과를 나타내었다[21, 22]. 현재까지 밝혀진 인삼의 면역조절작용은 임파구 증식 증가, 항체생성증가 등 특이적 면역과 비특이적 면역 모두 항진시킬 수 있는 효과를 보였으며 저하된 면역기능이 인삼섭취를 통해 회복되는 결과를 나타내었다.

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그림 1. Ginsenoside의 구조. Protopanaxadiol계 (A) 및 protopanaxatriol계 (B). 2) 홍삼

홍삼은 수삼을 증기 또는 기타 방법으로 쪄서 익혀 말린 것으로 수분함량이 낮아 장기보관이 가능하다. 홍삼이 수삼이나 백삼과 다른 점은 minor ginsenoside 함량이 상대적으로 높다는 것이다. 인삼에는 major ginsenoside인 Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re가 대부분을 차지하나 당이 많이 함유된 상태에서는 체내에 잘 흡수되지 않아 홍삼 제조과정에서 당이 분해되어 저 분자로 되어 Rh2와 같은 홍삼특유의 성분이나 Rg3와 같이 인삼에 비해 함량이 증가한 성분이 나타난다. 특히 Compound-Y, -Mc, -K와 같은 인삼에서는 관찰하기 어려운 희귀 ginsenoside 성분이 포함되어 있다. Ginsenoside Rh2는 cancer cell의 cell cycle arrest나 apotosis를 유도하는 활성이 있고 LPS로 유도된 murine macrophage에서 κB억제 활성을 나타내었다[23, 24]. 또 다른 성분인 compound K는 NF-κB억제를 통해 염증을 억제하고 대장염에서 회복을 촉진하는 것이 관찰되었고 관절염에 모델에서 효과를 보였으며 당뇨병 모델에서 췌도이식에 대해 면역억제 활성을 보였다[25-28]. 한편 홍삼은 대식세포 증가와 같은 자연면역력은 높여주지만 획득면역에 관하여는 아직 보고된 바 없다. 이것은 인삼 추출물에서 관찰된 것과 중요한 차이점이나 아직까지 순물질로 정제되어 생리활성이 확인되지 않은 ginsenoside나 성분들이 더 많은 것을 감안하면 향후 그 성분과 활성을 더 자세히 밝힐 수 있을 것으로 판단된다. 3) 알콕시글리세롤 함유 상어간유 심해 상어의 간에서 추출한 알콕시글리세롤(Alkoxyglycerols 또는 Alkoxyglycerols)유지를 식용에 적합하도록 정제한 것이다. 알콕시글리세롤은 인체 내 특히 모유나 골수에 포함되어 있으나

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상에의 간에는 보통 동물의 1,000배 정도가 함유되어 있으며 통상 간유성분의 15%가 알콕시글리세롤로 알려져 있다. 구조는 triglycerol과 유사하나 glyceride 1번 탄소에 지방산이 에테르(ether)결합을 이루고 있으며 2,3번 지방산은 에스테를 결합을 이루거나 없을 수 도 있다(그림 2). 지방산은 탄소수가 다양하며 동물과 상어의 지방산 종류와 함량이 서로 다르다. 상어간유의 알콕시글리세롤에는 키밀알콜(chimyl alcohol), 바틸알콜(batyl alcohol), 세틸알콜(cetyl alcohol)이 포함되어 있으며 특히 batyl alcohol이 확인되어야 한다. 항암활성과 면역증강작용이 알려져 있으며 macrophage 증가 등이 확인되었다[29-30].

그림 2. 상어간유 성분의 구조 4) 알로에겔

알로에는 피부건강이나 장 건강과 함께 항암활성과 면역력 증진에 도움을 줄 수 있는 것으로 알려져 있다. 유효성분은 아세틸화된 만난(acetylated mannan) 으로 beta-1,4-mannan구조상 mannose의 3번 수산기에 아세틸화가 되어 있으며 acemannan으로 통칭하기도 한다(그림 3). 알로에 겔의 acemannan은 항 바이러스 활성과 함께 cytokine 생산, NO 생성 촉진을 통해 macrophage의 활성을 높이는 데 도움을 준다고 알려져 있고 dendritic cell을 성숙시켜 IL-12 생성을 증가시킨다는 보고가 있다[31-34]. 국내 식약처 연구사업결과에 따르면 건강한 성인 102명에게 매일 알로에겔을 8주 동안 섭취시킨 후 CD56수치와 NK cell 활성이 고용량, 저용량, 위약군 간에 유의한 차이를 보였으며, HLA class II 항원 수치는 섭취 전과 비교하여 유의하게 증가하는 것으로 나타났다[35].

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그림 3. 알로에겔 지표물질 acemannan의 구조 5) 클로렐라

클로렐라(Chlorella)는 녹조류의 일종인

Chlorella vulagris

의 인공배양건조물로 염록소를 비롯한 아연, 아미노산 및 gamma-linolenic acid등이 포함되어 있다. Macrophage를 통한 탐식기능의 증가 및 T-cell과 B-cell을 동시에 촉진하는 것으로 알려져 있으며 아토피성 피부염을 감소하는 결과를 보였다[36, 37]. 복합물로 총 엽록소 함량이 기준이다. 한편

C. pyrenoidosa

의 polysaccharide 열수 추출물에 의한 Toll-like receptor 4를 통한 protein kinase에 의한 macrophage activation이 보고된바 있다[38]. 2.1.2 개별인정 원료 개별인정 원료에는 면역증진이 10종 감소가 5종이 포함되어 있다 (표 2). 추가정보는 아래 식약처 웹 페이지에서 확인할 수 있다. http://www.foodnara.go.kr/hfoodi/industry/main/sub.jsp?pageCode=46 2.1.2.1 면역력 증진 1) L-글루타민 (L-glutamine) L-글루타민은 필수 아미노산은 아니지만 감염과 같은 염증이나 부상, 에너지 소모가 심한 경우 등 L-글루타민의 직접 소모 상태에서 면역저하가 현저하게 나타난다고 알려져 있으며 반대로 마라톤 선수 등이 운동 직후 L-글루타민을 섭취시켜 보충효과를 비교한 인체 실험에서 임파구 증가 등 면역세포의 증식을 돕는 것이 관찰되었다[39, 40]. 한편 Arginine과 같은 아미노산도 면역증진효과가 있는 것으로 보고되고 있다. Arginine은 NO나 iNO 대사의 전구체가 되면 Th1이나 Th2 cytokine 분비를 촉진하기 때문이다[41, 42]. 향후 이 분야에 대한 종합적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

2) 게르마늄효모

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식세포활성, 주화성, 부착성, rosette 형성능 증가하였고 B-cell 증가도 관찰되어 면역기능 증진에 도움을 줄 수 있는 것으로 나타났다[43, 44]. 특정 지표물질은 제시되어 있지 않다.

3) 금사상황버섯

상황버섯(

Phellinus linteus

) 자실체(fruiting body)의 열수 추출물로 베타글루칸(β-glucan)이 유효성분이다. β-glucan은 박테리아, 효모, 버섯(담자균) 및 귀리 등 식물에서도 관찰되며 공통적으로 β-1,3의 backbone을 가지고 있다[45]. 버섯(담자균)이나 곰팡이의 β-glucan은 β-1,3의 backbone에 짧은 β-1,6 branch를 가지로 있다(그림 4). β-glucan의 면역증강 효과와 항암효과는 널리 알려져 있다[46-48]. β-glucan은 macrophage나 dendritic cell의 receptor에 직접 부착하여 여러 가지 cytokine을 분비하도록 하며 T-cell 또는 B-cell을 활성화시킨다[49-51]. 인체적용연구에서도 NK-세포의 활성 및 IFN-γ를 증가시켜 면역기능을 개선하는 것이 확인되었다. 또한 동물실험에서 장염의 감소 효과나 장점막의 면역력을 강화해 주는 것으로 나타났다[52, 53]. 그림 4. β-1,3-β-1,6 branch를 가지는 β-glucan의 구조 단위 4) 당귀혼합추출물 당귀혼합추출물은 원재료인 당귀뿌리, 천궁뿌리, 백작약뿌리를 동량을 정제수에 중탕 후 여과하고 농축한 원료에 주정을 첨가한 후 정치시켜 조다당체를 회수한 것과 배합하여 만들어진 것으로 지표성분은 조다당 30~50%, nodakenin 0.1~0.4%, paeoniflorin 0.8~1.5%, chlorogenic acid 0.08~0.2%정도로 표준화한 것이다(그림 5). 다당성분은 당귀로부터 유래한 arabinogalactan을 비롯한 다당류와 이당, 단당 등이 포함되어 있다. 시험관시험에서 림프구 활성이 증가하였으며, 면역결핍 모델을 사용한 동물시험에서 백혈구 및 림프구 수, NK활성, IFN-γ 등이 증가하여 면역기능 개선이 확인되었다[54, 55]. 면역기능이 약간 감소한 사람에게 당귀혼합추출물을 섭취시켰을 때, NK 세포활성, 림프구 수, cytokine 증가가 확인되었다.

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그림 5. 당귀혼합물의 지표성분들의 구조 5) 동충하초 주정 추출물

동충하초 중 번데기동충하초 (

Cordyceps militaris

)를 현미에서 배양한 것을 추출한 것으로 지표성분은 cordycepin (3’-deoxyadenosine)이다 (그림 6). 동물실험에서 NK cell 및 대식세포의 증가와 비장을 제거하여 면역저하를 유도한 군에서도 면역력 회복이 관찰되어 전반적으로 세포성 면역에 의한 효과를 나타내는 것으로 보인다[56, 57].

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그림 6. 동충하초의 면역조절 지표물질의 구조 6) 스피루리나

Spirullina platensis

와 같은 cyanobacteria 배양물의 열수추출물로 INF-γ 분비를 촉진하여

면역을 증강시키는 것으로 알려졌다[58]. 또한 노인에게서 빈혈과 면역력 저하에 효과가 있는 것으로 보고되었다[59]. 지표성분은 클로렐라와 같이 총 엽록소함량이다.

7) 클로렐라 (생략)

8) 청국장균 배양정제물 (폴리감마글루탐산칼륨)

폴리감마글루탐산 (Poly-γ-glutamic acid, γ-PGA)(그림 7)은 청국장균인 바실러스 (Bacillus)균이 생산하는 아미노산계열 고분자소재로 정제된 순 물질을 이용한 동물 및 인체실험에서 NK cell을 활성화시켜 면역력을 증대시키는 것으로 나타났고 dendritic cell의 IL-12 분비를 촉진한다고 한다[60]. 동물실험에서 아토피 활성을 보였고 항 바이러스 활성이 있으며 항암 면역분야에서도 연구가 이루어지고 있다[61-63]. 면역분야에서 유일한 1등급 품목이다.

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그림 7. 청국장균 배양정제물의 지표물질과 유사 아미노산의 비교 9) 표고버섯균사체

표고버섯 (

Lentinus edodes

) 균사체의 열수추출물로 베타글루칸 (β-glucan)이 지표성분이다(그림 참조). 일본 연구자들이 active hexose correlated compound (AHCC)로 명명하기도 하였으며 상황버섯 등 타 버섯종과 β-glucan 기본구조에는 상이점은 없고 면역활성도 유사하게 관찰된다.

10) 효모 베타글루칸

효모의 세포벽을 이루는 베타글루칸(β-glucan)을 추출한 것이다. 효모의 경우 β-1,3 glucan backbone에 긴 β-1,6으로 되어있다 (그림). 곡류나 버섯에도 존재하지만 cereal의 경우 beta 1,3-1,4로 되어 있고 곰팡이나 버섯의 경우 효모와 구조는 유사하나 더 짧은 1,6 branch를 가진다. β-glucan은 대식세포의 표면 수용체인 detin-1과 complement receptor 3에 결합하여 선천성면역을 활성화시켜줌이 규명된 바 있다[64]. 2.1.2.2 과민면역반응 감소 1)

Enterococcus faecalis

가열처리건조분말

Enterococcus faecalis

균의 배양물을 세척 후 효소 처리한 것으로 Th2매개면역을 Th1면역으로 전환하는 것으로 제안되고 있다. 동물실험에서 감작상태를 발생시킨 후,

E. faecalis

효소 및 가열처리 분말(LFK)를 보충한 결과, 호산구가 감소하고 IgG2농도가 증가하였고 IgE:IgG2의 비율이 감소되는 것이 확인되었다. 알레르기를 가진 사람을 대상으로 LFK의 보충효과를 비교한 인체적용연구에서 코막힘 증상을 개선하는데 도움을 줄 수 있는 것으로 확인되었다. 지표물질은 vaccenic acid (C18:1, n-11)이다(그림 8). 과거 Vaccenic acid에 의한 면역조절 가능성 보고도 체내에

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사료된다[65].

그림 8. Vaccenic acid의 구조 2) 구아바 잎 추출물 등 복합물

Guava (

Psidium guajava

L.)의 잎의 주정추출물로 과민반응에 의한 코상태(코 가려움, 재채기, 콧물)에 도움을 줄 수 있다고 한다. 지표성분은 총 폴리페놀 함량이며 주로 탄닌(tannin)이나 ellagic acid, EGCG, gallic acid 등이 포함된다. 동물실험에서 비만세포가 탈 과립하는 것을 억제하고 혈중 히스타민 농도를 낮추어 주며 비만세포 흥분 시 관찰되는 prostaglandin이나 leukotriene경로를 억제하는 것으로 추정되었다[66]. 또한 인공적으로 염증을 유발한 대식세포에서 염증인자의 생성과 발현을 억제하는 것으로 나타났고 mitogen-activated protein kinase(MAPK) 경로를 차단하는 것으로 관찰되었다[67]. 3) 다래추출물 다래(

Actinidia arguta

)열매의 열수추출물로 동물과 인체실험에서 모두 면역과민반응 개선 효과를 나타내었다. IgE 수치가 증가된 사람에서 면역과민반응반응의 지표인 IgE 항체가와 호산구 수 및 호산구 단백질인 ECP 및 eotaxin 의 감소효과를 나타내었고 땅콩 등 특정 알레르겐에 대해서도 피부면역반응 개선효과를 보였다. 특히 Th1과 Th2 cytokine의 불균형을 조정하는 효과가 있는 것으로 알려져 매우 흥미롭다[68-70]. 지표성분은 quinic acid와 구연산(citric acid)이다(그림). Quinic acid는 cyclitol의 일종으로 앞서 언급한 chlorogenic acid의 구조 중 포함된다.

4) 소엽추출물

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식물들은 로즈마릭산(rosmarinic acid)을 다수 함유하므로 이를 이용한 연구에서 유사한 결과를 나타내어 지표물질로 추정하고 있다[74]. 구체적인 기전은 추가적인 연구가 필요하다.

5) 피카오프레토(Picão preto) 분말 등 복합물

국화과 식물인 피카오프레토(Picão preto,

Bidens pilosa

)와 계피추출물, 아세로라농축물 3종의 복합물로서 과민반응에 의한 코 상태 개선에 도움을 줄 수 있는 것으로 생리활성기능 2등급이다. 피카오프레토는 항균 및 항염활성이 알려져 있으나 구체적인 물질 정보는 일부 flavonoid계열만 알려져 있어 추가적인 연구가 필요하다[75]. 6) 합성 PLAG PLAG(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol)는 녹용에 미량 포함되어 있는 천연성분을 유기합성을 통하여 동일하게 제조한 것이다. 동물실험에서 패혈증 및 천식에 효과를 보였고 B-cell proliferation을 감소시켜 아토피와 자가면역질환 등에 적용가능성을 보였으나 인체 적용실험은 아직 보고되지 않았다[76, 77]. 그림 9. PLAG의 구조

3. 결론

지금까지 국내에서 허가되어 판매중인 면역조절 건강기능성 식품을 구조와 기능측면에서 살펴보았다. 전체적으로 다양한 화학구조와 함께 면역증강뿐 아니라 면역과민반응 감소 활성을 가진 성분들도 다수 개발되어 수요자들에게 많은 도움이 될 것으로 판단된다. 다른 건강기능성식품들과 마찬가지로 대부분의 면역조절 건강기능성식품은 고시원료의 시험관, 동물 실험 및 인체적용을 거쳐 시판되고 있다. 그러나 상당수에서 공통적으로 제기되는 문제점은 반복수가 적어 신뢰도에 의문이 제기되고 있다. 이에 따라 식약처에서도 관련 규정을 수정할 움직임을 보이고 있어 향후 더 세밀하고 충분한 시험을 통과한 제품들이 출시될 것으로 기대된다. 2013년말 기준으로 국내 건기식 시장규모는 1조 8천억원에 이르며 매출 8천억원이 넘은 홍삼을 제외하고도 면역관련 제품의

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면역조절 기능성 식품의 구조 및 작용 김경록 Page 13 / 17 점유율이 25%에 이른다. 최근 MERS 유행을 계기로 그 수요는 더 증가할 전망이다. 따라서 제품 출시에 중점을 둔 제품개발 보다는 가급적 순물질을 사용하여 지표성분을 표준화하고 명확한 대조군을 사용한 충분한 숫자의 동물 및 인체적용시험으로 과학적 근거와 신뢰성을 확보한다면 세계적으로 경쟁력 있는 건기식 개발이 가능할 것으로 사료된다.

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