서론
2015년 미국갑상선학회에서 발간한 갑상선결절 및 분화암 을 가진 성인환자의 치료에 대한 가이드라인(2015 Ameri-can Thyroid Association management guidelines for
adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer)의 12번 항목(recommendation 12)을 보면, 갑상선 결절에 대한 미세침흡인검사에서 악성세포가 확인된 경우 ‘일반적으로 수술이 권장된다’고 기술하고 있다[1]. 이 는 같은 학회의 이전 가이드라인과 차이를 보이는데, 2009년 가이드라인의 동일 내용에 해당하는 7번 항목에서는 악성 세포가 확인된 경우 단순히 ‘수술이 권장된다’고 기술하였다 [2]. 이와 같은 변화는 두 가이드라인의 출판 년도 사이에 보 고된 저위험 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰에 관한 연구결과에 기인한다. 전술한 2015년 가이드라인에서는 직 경 1 cm 이하의 저위험 미세갑상선유두암의 경우 수술의 대 안으로 ‘적극적 관찰을 고려할 수 있다’고 제시하고 있다[1].
저위험 미세갑상선유두암의 진단과 치료
문 재 훈1·박 영 주2 | 서울대학교 의과대학 1분당서울대학교병원 내과, 2내과학교실Diagnosis and treatment of low-risk papillary
thyroid microcarcinoma
Jae Hoon Moon, MD1 · Young Joo Park, MD2
Department of Internal Medicine, 1Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam; 2Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Received: March 2, 2018 Accepted: March 16, 2018 Corresponding author: Young Joo Park
E-mail: yjparkmd@snu.ac.kr © Korean Medical Association
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Recent guidelines for the treatment of thyroid nodules and differentiated thyroid cancer include active surveillance as an alternative option for the treatment of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (PTMC). PTMC is defined as having a tumor diameter of ≤1 cm, and low-risk PTMC is defined as PTMC without currently known risk factors (e.g., metastases, local invasion, or cytologic evidence of aggressive disease). Some researchers have suggested that active surveillance can be the first-line treatment of low risk PTMC based on reports showing that the oncological outcomes of active surveillance and immediate surgery were similarly excellent and that immediate surgery can occasionally be accompanied by surgical complications. Nonetheless, many concerns still exist about the full implementation of active surveillance in current clinical practice because the biology of PTMC still has not been fully elucidated and there is little evidence regarding the long-term prognosis of active surveillance. In this review, we discuss the current concept of low-risk PTMC and its treatment modalities, comparing immediate surgery and active surveillance in terms of clinical applications, prognosis, adverse effects, quality of life, and medical costs. This review aims to enable healthcare providers to provide patients with well-balanced information about immediate surgery and active surveillance for the treatment of low-risk PTMC.
1990년대까지 작은 크기의 갑상선암은 적절히 치료하지 않으면 환자를 사망에 이르게 할 수 있는 임상적 갑상선암의 초기 단계로 여겨졌다. 때문에 발견된 갑상선암은 크기에 무 관하게 모두 수술적 제거를 통해 치료해야 하는 대상이었다. 하지만 갑상선질환 외의 원인으로 사망한 대상자에게 시행 한 부검 연구에서 초음파로 발견한 3-10 mm 크기의 환자 의 사망과 무관했던, 즉 잠재적인 미세갑상선유두암의 발생 률과, 갑상선검사가 아닌 다른 목적의 영상검사에서 우연히 발견된 유사한 크기의 갑상선유두암 발생률이 매우 유사하 며[3], 일본 여성에서 초음파검진을 통해 확인한 갑상선유두 암의 유병률이 같은 일본 여성의 임상적 갑상선암 유병률의 1,000배에 이른다는 연구결과가 나오면서 작은 크기의 갑상 선유두암은, 전부는 아니라도 대부분의 경우 해롭지 않을 수 있다는 가설이 세워지게 되었다[4,5]. 이후 일본의 두 개 기 관에서 시행한 저위험 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관 찰의 결과가 2003년부터 2016년까지 잇따라 보고되었는데, 저위험 미세갑상선유두암 진단 후 수술 대신 적극적 관찰을 시행하여도 즉각적인 수술을 시행한 경우와 그 예후에 차이 가 없었다는 결과를 보여주었다[6-8]. 이 결과가 상기한 미 국갑상선학회의 가이드라인에 반영되었고 2016년 대한갑상 선학회의 권고안에서도 저위험 미세갑상선유두암에 대한 적 극적 관찰이 가능함을 명시하였다[9]. 그러나, 최근 저위험 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관 찰의 개념이 임상적으로 주목받기 시작한 것에 반하여, 아 직까지 미세갑상선유두암의 생물학적 특성에 대해서 명확 히 알려진 바가 없고, 장기 예후 및 이에 따른 적절한 추적검 사 등에 대한 임상근거가 충분히 마련되 어 있지 않다. 또한, 미세갑상선유두암 중에서 비교적 빠른 진행을 보이는 경우 나[10] 드물지만 원격전이가 동반된 경 우[11] 등도 있어, 실제로는 저위험군이 아닌 미세갑상선유두암이 매우 초기에 발견되어 저위험군으로 분류될 가능성 도 있으나 이를 수술 전 예측, 감별할 수 있는 위험인자는 현재까지 명확히 밝혀 져 있지 않다. 이러한 제한점 때문에 아 직까지는 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰의 일반화에 대한 우려도 큰 현실이다. 이에 이 논문에서는 저위험 미세 갑상선유두암의 적극적 관찰에 대한 현재까지의 연구 결과 를 임상적용, 예후, 부작용 및 의료비용에 이르기까지 수술 적 치료와 비교하여 다각도로 고찰해 보고자 한다.
저위험 미세갑상선유두암의 정의
미세갑상선유두암은 1 cm 이하의 최대직경을 가지는 갑 상선유두암을 의미한다. 하지만 아직까지 저위험 미세갑상 선유두암에 대해서는, 저위험의 구체적인 특징을 묘사하는 정의가 아닌 현재까지 알려진 위험인자가 없는 경우를 저위 험으로 정의하고 있다. 미국갑상선학회의 가이드라인에서는 구역침범이나 원격전이가 없으며, 공격적인 예후를 보이는 세포형이 아닌 경우를 예로 제시하고 있으며[1], Miyauchi 등[12]은 미세갑상선유두암 중 적극적 관찰의 금기조건을 제 시하여 사실상 저위험 미세갑상선유두암을 정의하고 동일 한 위험인자를 제시하고 있다(Table 1). 그러므로 향후 미세 갑상선유두암 중 현재까지 알려지지 않은 불량한 예후의 위 험 인자가 더 발견된다면, 현재까지 일반적으로 받아들여지 고 있는 저위험 미세갑상선유두암의 정의에 추가할 수 있겠 다. 이와 관련하여, Fukuoka 등[13]은 종양의 혈관 분포가 많은 경우 그렇지 않은 경우보다 적극적 관찰 중 종양 크기 증가의 가능성이 높으며, Ito 등[14]은 미세갑상선유두암 수 술 후 환자에서 종양의 경계가 불분명한 경우 재발의 위험Table 1. Contraindications for the active surveillance of papillary thyroid microcarcinomas
Type Contraindication
Clinical high-risk features N1 (may present on imaging studies) or M1 (very rare) Signs or symptoms of invasion to the recurrent laryngeal nerve or trachea
High-grade malignancy on cytology (very rare)
Cases showing progression signs such as size enlargement or a novel appearance of lymph node metastasis during
active surveillance Features unsuitable for observation,
although it is unclear whether they are associated with biological aggressiveness
Imaging studies indicate that the tumor may invade the trachea or recurrent laryngeal nerve
이 더 크다고 보고하였다. 하지만 이러한 특징들이 종양 크 기 증가나 재발과 연관되어 있기는 하지만, 환자의 생존율을 감소시킨다는 증거가 없기에 적극적 관찰을 할 수 없는 위험 인자로 확립되지는 않았다. 한편 Hirokawa 등[15]은 적극적 관찰 중 크기 증가로 인하여 수술적 치료로 제거한 미세갑 상선유두암 조직에서 Ki-67 표지지수가 높음을 보고하였으 나 수술 전 세침흡인검사 시료에서의 검사결과가 아니기 때 문에 예측인자로서의 가능성에는 의문의 여지가 있다. 또한 갑상선유두암에서의 예후불량인자로 BRAF 변이와 TERT promoter 변이의 조합이 알려져 있으나 이 역시 미세갑상선 유두암에서의 예후에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 없고, 더욱이 수술 전 미세갑상선유두암의 미세침흡인세포 검사 시료에서는 연구된 바가 없다[16].
즉각적인 수술 및 적극적 관찰의 정의 및
배경
갑상선암은 그동안 즉각적인 수술적 치료가 일반적이었 다. 즉, 진단된 갑상선암을 포함하여 갑상선의 일부 또는 전 체를 제거함을 의미하며, 필요에 따라 예방적으로 경부림프 절곽청술을 시행하기도 한다. 이는 전통적인 근치적 암치료 의 개념을 배경으로, 갑상선암은 작은 크기라도 치료하지 않 으면 결국 아주 멀지 않은 시기에 임상적으로 위험한 상태로 진행할 것이라는 가정에서 출발한다. 현재까지 미세갑상선 유두암에 일반적으로 권유하는 치료방법이다. 적극적 관찰이란 특정 질환의 치료에 있어 즉각적인 치료 대신 질환의 진행이 관찰될 때까지 해당 질환의 변화를 적절 한 진단도구를 통해 면밀하게 감시하는 것을 의미한다[11]. 이 경우 감시를 위한 정기적인 검사가 적절한 간격으로 이루 어져야 질환의 진행 여부를 확인할 수 있다. 현재까지 적극 적 관찰이 하나의 치료로 적용된 것은 요도암, 안구 내 흑색 종, 전립선암 등의 예가 있으며 이 중 전립선암에서 적극적 관찰의 적용 및 관련 연구가 가장 많이 이루어졌다[12]. 갑 상선암에 있어서도, 전술한 바와 같이 부검 연구 및 경부초 음파 스크리닝을 통한 연구에서 확인된 갑상선유두암의 유 병률이 임상적으로 확인되는 갑상선유두암의 유병률보다 훨 씬 높으며 이러한 차이가 임상적으로 발견되지 않는 작은 크기의 갑상선유두암에 기인한다는 것이 알려지면서, 미세 갑상선유두암의 경우 진행하지 않거나 매우 서서히 진행할 것이라는 가정 하에 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰 연구가 1993년, 1995년에 일본의 두 병원(Kuma Hospital, Kobe; Cancer Institute Hospital, Tokyo)에서 시작되었다 [6,17]. 진행암도 처음에는 작은 암에서부터 시작하기 때문 에, 이러한 적극적 관찰 연구의 가정은 정기적인 검사를 통 해 미세갑상선유두암의 진행여부를 확인할 수 있고 진행이 확인된 후 수술적 치료를 하더라도 치료의 시기를 놓지지 않 을 것이며 오히려 모든 미세갑상선유두암을 즉시 수술하면 득보다 실이 클 것이라는 개념을 포함한다.즉각적인 수술 및 적극적 관찰의 임상적용 및
과정
미세갑상선유두암의 진단 후 적극적 관찰의 임상적용에 있어 가장 중요한 것은 적절한 대상을 선정하는 것이다. 가 장 우선 고려해야 하는 것은 진단된 미세갑상선유두암이 저 위험인가를 확인하는 것이다. 종양 자체의 고위험 인자(구역 림프절전이, 원격전이, 되돌이후두신경이나 기도를 침범한 증상 또는 징후, 세포진검사 상 고도의 악성 소견, 크기 증가 나 새로운 임파선 전이가 나타나는 등 진행의 양상을 보이는 경우)가 없는지를 확인하여 해당 위험인자가 있다면 즉각적 인 수술을 고려해야 한다[12]. 이를 위해 전이가 의심되는 림 프절에서 세침흡인검사 검체의 세척용액에서 티로글로불린 (thyroglobulin)을 검사하여 전이 여부를 확인해 볼 수 있다 [18]. Miyauchi 등[12]은 영상검사 상 되돌이후두신경이나 기도 침범의 가능성이 있는 경우에도 생물학적인 공격성과 연관 되었는지는 확실하지 않으나 관찰하기에 적합하지 않 은 경우로 정의하여 침범의 임상적 증상이나 징후가 없더라 도 즉각적인 수술을 권하고 있다. 이와 관련하여 Ito 등[19] 은 경부초음파검사 상 되돌이후두신경과 기도에 인접한 종 양의 경우 경부컴퓨터단층촬영이 침범 유무 판단에 도움이될 수 있다고 보고하였다. 2015년 미국갑상선학회의 가이드라인과 대한갑상선학회 의 권고안에서는 적극적 관찰을 고려할 수 있는 경우로 저 위험 미세갑상선유두암 외에, 환자의 동반질환으로 수술의 위험성이 크거나, 비교적 기대여명이 짧거나, 갑상선 수술 전 먼저 해결해야 할 내외과적 문제가 있는 경우도 같이 제 시하고 있다[1,9]. Brito 등[20]은 미세갑상선유두암에서 적 극적 관찰 시 위험도를 종양 자체의 측면과 함께 환자 및 의 료진의 측면 등을 고려하여 분류하여야 하고, 이를 위해서 는 다각적 측면에 대한 구조적 접근을 통해 대상자 선정할 것을 제안하였다(Table 2). 주목할 만한 것은, 환자의 연령 이 60세 이상인 경우 적극적 관찰에 이상적인 조건으로 꼽 고 있는데 이는 젊은 환자일수록 추적 관찰 기간이 더 길어 진다는 문제 외에도 같은 추적관찰기간 동안에도 60세 이상 의 환자에서 종양 크기 증가나 새로운 림프절 전이 발생과 같은 질환의 진행을 보이는 비율이 현저히 낮다는 연구결과 에 기인한다[21]. 또한 의료진의 측면에서 적극적 관찰에 이 상적인 조건으로 전향적인 데이터 수집을 제시함으로써, 전 향적인 임상연구 계획에 준하여 미세갑상선유두암의 적극적 관찰을 시행할 것을 권하고 있다. 이는 동일한 방식으로 데 이터 수집이 이루어지고, 이를 바탕으로 적극적 관찰의 결과 를 보고 및 비교할 수 있게 하기 위함이다. 또한, 환자에게 충분한 정보제공과 안전한 경과 관찰이 이루어지고, 의료진 은 미세갑상선유두암의 진행 위험인자를 규명함에 있어 대 상군이나 시행한 검사에 따른 선택편향을 최소화할 수 있는 있다는 장점이 있다. 현재 우리나라 다수의 기관에서 환자 의 선택에 따른 적극적 경과관찰이 실제 임상에서 이루어지 고 있으며, 전향적 임상연구로는 서울대학교병원, 분당서울
Table 2. A risk stratified approach to decision making in probable or proven papillary thyroid microcarcinoma
Candidates for
observation Tumor/neck US characteristics Patient characteristics Medical team characteristics Ideal Solitary thyroid nodule
Well-defined margins
Surrounded by ≥ 2 mm normal thyroid parenchyma
No evidence of extrathyroidal extension Previous US documenting stability cN0
cM0
Older patients (>60 years)
Willing to accept an active surveillance approach
Understands that a surgical intervention may be necessary in the future Expected to be compliant with follow-up plans
Supportive significant others (including other members of their health care team) Life-threatening co-morbidities
Experienced multidisciplinary management team High quality neck ultrasonography Prospective data collection Tracking/reminder program to ensure proper follow-up
Appropriate Multifocal papillary microcarcinomas
Subcapsular locations not adjacent to RLN without evidence of extrathyroidal extension
Ill defined margins
Background ultrasonographic findings that will make follow up difficult (thyroiditis, non-specific
lymphadenopathy, multiple other benign appearing thyroid nodules)
FDG avid papillary microcarcinomas
Middle aged patients (18-59 years) Strong family history of papillary thyroid cancer
Child bearing potential
Experienced endocrinologist or thyroid surgeon Neck ultrasonography routinely available
Inappropriate Evidence of aggressive cytology on FNA (rare) Subcapsular locations adjacent to RLN Evidence of extrathyroidal extension
Clinical evidence of invasion of RLN or trachea (rare) N1 disease at initial evaluation or identified during follow-up
M1 disease (rare)
Documented increase in size of ≥3 mm in a confirmed papillary thyroid cancer tumor
Young patients (<18 years)
Unlikely to be compliant with follow-up plans
Not willing to accept an observation approach
Reliable neck ultrasonography not available
Little experience with thyroid cancer management
Reproduced from Brito et al. Thyroid 2016;26:144-149, with permission from Mary Ann Liebert [20]. US, ultrasonography; RLN, recurrent laryngeal nerve; FDG, fluorodeoxyglucose; FNA, fine-needle aspiration.
대학교병원, 국립암센터가 참여하는 임상연구(Multicenter Prospective Cohort Study of Active Surveillance on Papillary Thyroid Microcarcinoma, MAeSTro)가 진행중이 다(ClinicalTrials.gov identifier: NCT02938702). 즉각적인 수술적 치료가 결정되면, 수술의 범위를 설정 해야 한다. 갑상선 전체를 제거하는 전절제술과 종양이 있 는 쪽의 갑상선엽만 제거하는 엽절제술을 고려하게 된다. Kwon 등[22]은 미세갑상선유두암의 수술 후 8.5년 간의 추 적관찰 결과, 갑상선 엽절제술의 재발률이 3.8%, 갑상선 전 절제술의 재발율이 1.6%로 두 군 간의 통계적인 차이가 없 으며, 갑상선 엽절제술 후 재발한 경우는 대부분 남아있는 반대쪽 갑상선에서의 재발이었고 경부 측면 구획 림프절에 서의 재발은 극히 드물다고(0.58%) 보고하였다. 갑상선 전 절제술 후에는 방사성요오드 치료의 시행 유무를 결정하는 데, 미세갑상선유두암에서는 갑상선 전절제술 후 방사성요 오드 치료는 예후와 무관함이 보고되기도 하였다[23]. 또한, 갑상선암 수술 후 일반적으로 권유되는 갑상선자극호르몬 억제요법 역시 저위험 미세갑상선유두암의 예후에는 추가 적인 이득이 없음이 보고되었다[24]. 그러나 아직까지 이러 한 연구 결과들은 극히 제한적인 것으로서, 적절한 수술 범 주 및 수술 후 적절한 혈중 갑상선자극호르몬 농도에 대해서 는 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 적극적 관찰이 결정되면 향후 정기적인 추적관찰이 필 수적이다. 추적관찰의 방법으로는 경부초음파검사의 정밀 한 시행이 권장된다. 일본의 Kuma Hospital에서 시행중 인 추적관찰 프로토콜은 처음 적극적 관찰을 시작한 시점에 서 6개월 후 경부초음파검사를 시행하고 이후에는 최소 1년 에 한번 시행한다[12]. 미국의 Memorial Sloan Kettering Cancer Center에서 사용하는 프로토콜은 조금 더 엄격하여, 종양의 안정성이 확인될 때까지의 기간을 2년으로 상정하 고, 이 기간 동안에는 6개월에 한 번 경부초음파를 시행하고 이후 종양의 진행 증거가 없다면 1년 또는 2년에 한번 시행 한다. 갑상선기능검사는 환자의 갑상선호르몬 농도가 정상 인지를 확인하기 위해 매년 시행하나, 적극적 관찰 과정에 서 티로글로불린 검사의 역할은 정립되어 있지 않아 매번 시 행하지는 않는다[20]. 적극적 관찰 중 수술적 치료로 전환하 는 미세갑상선유두암 진행의 기준은 아직까지 논란의 여지 가 있으나 Kuma Hospital의 기준이 가장 널리 알려져 있다. 이에 따르면, 3 mm 이상의 종양크기 증가 시 수술을 권유 하되, 환자가 원하지 않는 경우 종양의 최대 직경이 13 mm 가 될 때까지는 기다려 볼 수 있다고 정하고 있다. 물론, 새 로운 경부 림프절 전이가 확인된 경우에는 크기에 무관하 게 수술이 강력히 권유된다[12]. 이들 진행의 기준에 대해서 는 향후 전향적인 연구를 통해 더 많은 데이터가 축적되어 야 할 것이다. 적극적 관찰기간 중 갑상선호르몬제 투여를 통한 갑상선 자극호르몬 억제요법을 시행할 것인지에 대해서는 아직까지 정해진 바는 없다. 저위험 미세갑상선유두암의 적극적 관찰 기간 중 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)의 농도가 질환의 진행에 미치는 영향에 대해서는 상반 된 결과가 보고되고 있는데, Sugitani 등[25]은 적극적 관찰 기간 중의 TSH 농도는 진행여부와 무관하였다고 보고한 반 면, 국내의 보고에서는 지속적인 TSH 농도의 증가가 진행의 위험 증가와 연관이 있었다[26]. 현재 진행중인 전향적 연구 의 프로토콜을 살펴보면, Kuma Hospital에서는 적극적 관 찰 대상 환자에게 갑상선자극호르몬 억제요법 시행 여부를 선택할 수 있도록 하고 있으며 Memorial Sloan Kettering Cancer Center와 국내의 MAeSTro 연구그룹에서는 갑상선 자극호르몬 농도가 정상 이상으로 증가한 경우에만 정상범위 로 유지하기 위한 갑상선호르몬 보충요법을 시행하고 있다.
치료성적
미세갑상선유두암의 수술 후 치료성적은 매우 우수한 것 으로 알려져 있다. 질환 특이 사망률은 1% 미만이며, 국 소 부위 재발은 2-6%, 원격전이로 인한 재발은 1-2% 로 보고되고 있다[1,27,28]. 이러한 우수한 치료성적은 치 료의 효과라기 보다는 질환 자체의 공격성이 낮기 때문으 로 여겨진다. 적극적 관찰의 치료성적은 앞서 언급한 일 본의 두 병원의 결과가 주로 보고되었다. Kuma Hospital 은 2003년 저위험 미세갑상선유두암에서 적극적 관찰의치료성적을 처음 발표하였는데, 적극적 관찰을 시행한 총 162명의 환자 중 5년 이상 추적관찰이 이루어진 58명 중 70% 이상에서 미세갑상선유두암이 종양이 더 자라지 않 거나 오히려 크기가 줄었다고 보고하였다[6]. 이후 2010년 340명까지 적극적 관찰 환자 수가 늘어났고, 이들 성별, 가족 력, 종양의 개수 등은 미세갑상선유두암의 진행과 무관하였 으며, 통계적으로 유의하지는 않았지만 45세 미만의 환자에 서 진행을 더 잘하는 경향이 있다고 보고하였다[7]. 2014년 동 병원의 세 번째 보고에서는 1,235명의 환자를 평균 6년 (1.5-19년) 간 관찰한 결과, Kaplan-Meier 분석에서 10년 간 8%의 미세갑상선유두암에서 크기 증가가 보였고 3.8%에 서 새로운 림프절 전이가 확인되었으며 젊을수록 더 잘 진행 한다는 것이 재확인되었다[21]. 이어서 저위험미세갑상선유 두암에서 즉각적인 수술과 적극적 관찰의 종양학적 치료성 적이 모두 우수하였고, 치료에 따르는 부작용은 즉각적인 수 술을 진행한 경우 더 많이 발생하였다는 결과를 발표하였다 [29]. 또한 적극적 관찰 중 임신 시 8%의 환자에서 미세갑 상선유두암이 진행하였으며 모든 경우에서 출산 후 성공적 으로 수술을 시행하였다고 보고하기도 하였다[30]. Cancer Institute Hospital의 보고에 따르면, 230명의 저위험 미세 갑상선유두암 환자에서 적극적 관찰 시 평균 5년(1-17년)의 관찰 기간 동안 7%에서 종양의 크기 증가가 관찰되었고 1% 에서 새로운 림프절 전이가 나타났다. 이러한 진행을 보인 환자에서 수술을 시행한 경우 관찰기간 동안 생명에 위협을 주는 갑상선암의 재발이나 갑상선암으로 인한 사망은 없었 다[17]. 이들 두 병원의 연구결과는 공통적으로 저위험 미세 갑상선유두암의 적극적 관찰은 즉각적인 수술과 그 치료성 적에 차이가 없고 질환의 진행이 확인되어 수술한 이후 생명 을 위협하는 재발은 나타나지 않아 수술적 치료는 질환의 진 행 확인 이후 시행하여도 늦지 않음을 시사한다. 그러나, 비 록 저위험군을 따로 구분하지 않은 모든 미세갑상선유두암 환자를 대상으로 한 연구결과이기는 하지만, 8,808명을 대 상으로 한 국내 연구에서 미세갑상선유두암에서도 원격적이 가 0.1% 정도 보고되고 있음을 고려하면[11], 일본에서 발표 된 연구 결과에서 원격전이가 단 한 명도 보고되지 않은 점 은 대상군의 특성이 미세갑상선유두암 환자 전체를 대표할 수 없거나, 아직까지 치료하지 않은 원격전이 병소가 증상을 유발하여 발견되기 까지 관찰기간이 충분하지 않을 수 있음 을 시사하는 것으로, 이 연구결과를 우리나라에 그대로 적용 하는 것은 적절하지 않다. 국내의 경우 아직까지는 후향적 분석의 결과만 보고되었는데 수술을 거부하거나 수술에 부 적합한 내과적 문제를 가지고 있었던 192명의 미세갑상선유 두암 환자에서 적극적 관찰을 시행한 결과 평균 30개월의 추 적관찰 동안 14%에서 50%이상의 종양의 용적증가를, 2%는 종양의 직경으로 3 mm 이상의 크기증가를 보였으며 1명의 환자에서 새로운 림프절 전이가 확인되었다[31].
부작용 및 삶의 질
수술을 시행하지 않는 적극적 관찰과 갑상선 일부 또는 전 체를 절제하는 즉각적인 수술의 부작용을 비교한다면 수술 의 부작용이 더 많을 것임을 충분히 예상할 수 있다. 또한 이 러한 부작용은 삶의 질과도 직접적으로 연관되어 있어 수술 을 시행한 환자에서의 삶의 질 저하도 예상할 수 있다. 하지 만 저위험 미세갑상선유두암에서의 적극적 관찰이 아직 일 반적인 치료방법으로 자리잡지 않았고, 장기적인 관찰 결과 가 부족한 현 시점에서는 적극적 관찰을 시행하는 환자가 가 지는 불안감이 삶의 질을 떨어뜨릴 가능성도 간과할 수 없다. 실제로 적극적 관찰의 시행 중에 진행하지 않았음에도 수술 을 선택하는 가장 흔한 이유가 병의 진행에 대한 불안감임 을 고려하면[6,7,21] 저위험 미세갑상선유두암의 적극적 관 찰에서 환자의 심리적 안정을 포함한 삶의 질을 유지하는 것 이 앞으로 중요한 문제로 대두될 수 있다. 또한 일부에서는 적극적 관찰을 시행한 군과 즉각적인 수술을 시행한 군 간 의 부작용을 단순 비교하는 것은 의미가 없으며 적극적 관 찰 중 진행이 확인되어 수술을 시행한 군과 즉각적인 수술을 시행한 군 간의 부작용을 비교해야 한다고 주장하기도 한다. Oda 등[29]은 적극적 관찰을 시행한 1,179명과 즉각적인 수 술을 시행한 94명의 저위험 미세갑상선유두암 환자를 비교 한 결과 일시적 성대 마비, 일시적 또는 영구적 부갑상선기 능저하증, 피부 상처, 수술 후 혈종 등의 부작용이 즉각적 수술을 시행한 경우에 더 많았다고 보고하였으나, 이들의 결과 를 다시 분석하여 적극적 관찰 중 수술을 시행한 군과 즉각 적인 수술을 시행한 군 간의 비교에서는 적극적 관찰 중 수 술을 시행한 경우 부작용이 더 많이 발생하였다[32]. 즉 적극 적 관찰을 시행하다 질환의 진행이 확인되어 수술하면 진단 즉시 수술하는 경우보다 수술의 범위가 확대되어 수술로 인 한 부작용이 발생할 가능성이 더 높고, 이로 인해 삶의 질이 떨어질 수 있음을 반드시 고려해야 한다.
의료비용
현재까지 저위험 미세갑상선유두암 환자에서 적극적 관찰 과 즉각적인 수술의 의료비용을 비교한 연구는 많지 않다. 더구나 각 국가별로 의료비 지불 시스템 및 개별 의료행위에 대한 비용이 상이함을 고려하면, 국외의 연구결과를 국내 실 정에 바로 적용할 수도 없다. 다만, 적극적 관찰과 즉각적인 수술의 단기 의료비용은 즉각적인 수술의 비용이 더 높을 것 임은 쉽게 예상할 수 있다. 일본 Kuma Hospital의 의료비 관련 연구결과를 보면, 진단, 추적관찰, 초기 수술, 수술 후 관리, 약제 처방, 재발 후 수술비용 등을 모두 포함한 총 의료 비용은, 10년간 추적관찰이 이루어진다고 가정 시 즉각적인 수술이 적극적 관찰에 비해 4.1배 높은 의료비가 필요했다. 더구나, 재발이 없다고 가정하면 그 차이는 4.7-6.5배에 이 르렀다[33]. 하지만 장기간의 추적관찰이 이루어지면 적극 적 관찰의 의료비용이 더 높을 수 있다. 홍콩에서 이루어진 Lang과 Wong [34]의 연구에 따르면, 9 mm의 단일 종양 미 세갑상선유두암을 가진 40세 여성 환자를 상정하고 의료비 용을 계산하였을 때 진단 후 16년까지는 적극적 관찰의 누 적 의료비가 낮지만, 17년부터 역전되어 이후에는 즉각적인 수술의 누적 의료비가 더 낮았다. 따라서 의료비용의 지출만 고려한다면, 기대여명이 16년보다 짧은 고령의 환자에서 적 극적 관찰이 더 추천된다고 볼 수 있다. 하지만, 단순한 의료비의 지출만 고려하여 특정 치료의 우 열을 가리는 것은 합리적이지 않다. 반드시 비용 대비 효과 의 측면을 고려해야 하는데, 앞서 언급한 Lang과 Wong [34]의 연구에서도 비용 대비 효과의 면에서 각 치료방법에 따르는 삶의 질 차이를 고려하면 추적관찰 기간에 무관하게 적극적 관찰이 더 비용 대비 효과적이었다. 하지만 즉각적인 수술을 갑상선 엽절제술로 제한하여 수술에 따르는 부작용 을 최소화하고, 적극적 관찰을 시행하는 환자의 심리적 불안 감을 삶의 질에 반영하는 경우에는 갑상선 엽절제술이 적극 적 관찰보다 더 비용 대비 효과적이라는 미국의 연구결과도 있다[35]. 다만 삶의 질을 적용하여 비용 대비 효과를 판단하 는 기준은 각 연구마다 다르게 설정되므로 해석에 유의해야 하겠다. 우리나라의 경우 전반적인 의료비용이 낮으며, 특히 수술 비용이 미국이나 일본에 비해 현저히 낮으므로 즉각적 인 수술의 비용 대비 효과가 더 높아질 가능성이 있다. 이에 대해 향후 국내의 연구결과가 주목된다.국소치료
즉각적인 수술 및 적극적 관찰 외에 고주파 소작술이나 알 코올과 같은 국소치료도 일부에서 대안으로 제시되고 있다 [36,37]. 하지만, 현재까지 진행된 연구에서 저위험 미세갑 상선유두암에서 국소 치료조차 하지 않는 적극적 관찰의 예 후가 즉각적인 수술의 예후와 다르지 않다고 보고된 이상, 이러한 국소치료가 하나의 치료방법으로 자리잡기 위해서 는 다음의 조건이 필요하다. 1) 진단 단계에서 원발 병소에 국소치료를 할 경우 이후의 추적관찰 중 새로 발견되는 림프 절 전이가 적극적 관찰의 경우보다 감소하여 수술의 필요성 을 의미 있게 낮출 수 있거나, 2) 적극적 관찰 중 종양의 크 기 증가로 수술이 권장되는 경우 수술 대신 해당 종양에 국 소 치료를 한 장기 예후가 수술의 장기 예후와 차이가 없어 야 한다. 더구나, 즉각적인 수술을 하지 않고 적극적 관찰 을 한다는 것은 원발 병소를 관찰함으로써 향후 진행 여부 에 대한 정보를 얻고자 하는 것이므로, 원발 병소에 국소치 료를 한다는 것은 해당 종양에서 더 이상 정보를 얻을 수 없 다는 점 역시 간과할 수 없다. 향후 저위험 미세갑상선유두 암의 국소치료에 대한 더 많은 연구가 필요하며 아직은 근거 가 부족한 실정이다.결론
최근의 진료 권고안 및 그 근거가 되는 보고들을 살펴보 면, 저위험 미세갑상선유두암의 치료로 즉각적인 수술 대신 적극적 관찰이라는 대안이 존재함을 해당 환자를 진료하는 의료진은 반드시 숙지하고 환자에게 예후, 부작용, 비용 등 에 관한 정확하고 균형된 정보를 제공할 수 있어야 한다. 또 한 그 적용 과정에 있어 대상 선정에 신중을 기해야 하며 위 험인자를 철저히 확인하여 수술이 필요한 환자를 놓쳐서는 안된다. 적극적 관찰을 적용하는 경우 면밀한 추적관찰 계획 및 진행 판정의 기준이 확립되어 있어야 하고, 현재까지 가 장 이상적인 방법은 전향적 연구에 환자를 등록하여 체계적 으로 추적관찰하는 것이라 하겠다. 찾아보기말: 갑상선; 유두암; 진단; 치료 ORCIDJae Hoon Moon, http://orcid.org/0000-0001-6327-0575 Young Joo Park, http://orcid.org/0000-0002-3671-6364
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Peer Reviewers’ Commentary
본 연구는 각각 2015년과 2016년에 발표된 American Thyroid Association과 대한갑상선학회의 갑상선 결절 및 암에 대한 진 료지침을 바탕으로 최근 사회적 관심을 불러 일으킨 1cm 이하 의 미세갑상선유두암의 진단과 치료에 대해 소개하고 있다. 특 히, 기존 진료지침과 달리 수술적 치료 없이 암의 경과를 지켜보 는 적극적 관찰이 수술과 함께 치료의 방법으로 제시된 것을 중 점적으로 서술하였다. 일반적으로 예후가 양호하며 임상적 진행 이 빠르지 않다고 알려진 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰 을 시행하게 되는 경우가 늘어나는 상황에서 적극적인 관찰을 선 택 할 때 고려해야할 다양한 요건들(예후인자, 수술 부작용, 삶의 질, 의료비용 등)을 심층적으로 논의함으로써 환자 진료에 도움 이 될 것으로 생각된다. 또한, 지금까지 적극적 관찰과 관련되어 진행된 연구 결과를 정리하며 그 한계를 설명함으로써 향후 미세 갑상선유두암의 적극적 관찰에 대한 연구 방향을 제시하고 있다 는 점에서 의의가 있다고 판단된다. [정리: 편집위원회]
