경희대학교 의과대학·의학전문대학원

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(1)

바이러스성 간염

소화기내과

김 병 호

(2)

강의 목차

I. 급성 바이러스성 간염

II. A 형 간염

III. E 형 간염

IV. B 형 간염

V. Delta 간염

VI. C 형 간염

(3)

간염 (Hepatitis)

급성 간염

원인 : 바이러스 (A, B, C, delta, E, others), 약물 , 알코올

증상 : 무증상 – 황달 – 간부전합병증 : 전격성 간염 ( 급성 간부전 ), 일부에서 만성으로 진행

만성 간염

원인 : 바이러스 (B, C delta), 알코올 , 약물증상 : 무증상으로 우연히 발견되는 경우가 많음 .합병증 : 간경변 , 간암

기타

지방간 (fatty liver, steatosis), 지방간염 (steatohepatitis)

- 알코올성 , 비알코올성 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)

자가면역성 간염 (autoimmune hepatitis), Wilson’s disease

(4)

종류 유전자 감염경로 잠복기 ( 일 ) 만성화 국내보유율 예방접종

A RNA fecal-oral 15-45 no

yes

B DNA percutaneous, 30-180

yes 5%* yes

perinatal, sexual

C RNA percutaneous 15-150

yes 1% no

iv drug abuse

Delta RNA percutaneous 30-150

yes ?

sexual

E RNA fecal-oral 30-60 no CT**

*

최근 학동기 어린이 HBsAg (+) prevalence : 1%

** under clinical trials of vaccine.

(5)

I. 급성 바이러스성 간염 (acute viral hepatitis)

1.

국내 원인

A

형 > B 형 > C 형 , (E 형 ?)

*

만성 바이러스성 간염의 원인 : B 형 (80%), C 형 (15%)

Hepatitis non-A-E

 Prevalence: 2-20% of acute viral hepatitis

 Diagnosis: exclusion of other causes

A, B, C, delta, E

Infectious mononucleosis

toxic hepatitis (over-the-count drugs, herbal preparations) alcoholic hepatitis

acute cholecystitis autoimmune hepatitis Wilson’s disease

(6)

3. AVH 전형적인 경과

1) Incubation period

2) Preicteric phase

3) Icteric phase

4) Convalescent phase

2. AVH

정의

1)

생화학적

AST/ALT 증가 ( 보통 10 배 이상 ), 심하면 빌리루빈 증가 ( 황달 )

2)

혈청학적

간이나 혈액 내 바이러스 ( 또는 항원 ) 존재 , 시간 경과하면서 항체 발생

3)

조직학적

– 간세포 괴사 , 염증세포 침윤

cytotoxic T cell response to viral antigens (not directly cytopathic)

(7)

4. AVH 증상

무증상  전격성 간염전형적인 경우

1. 감기 증상 , 위장 증상 , 황달 ( 가려움증 , 암갈색뇨 , 점토색변 )

2. Serum sickness-like syndrome: fever, rash, arthralgia, urticaria - preicteric period 에 10~20% 에서 발생

5. AVH

합병증

1) 전격성 간염 (fulminant hepatitis, acute liver failure) 1. 호발 인자 : 고령 , 기저 질환 , 만성 간질환

2. 증상 : 복수 , 간성 뇌증 (hepatic encephalopathy)

3. 검사 : p-time 연장 , 심한 빌리루빈 증가 , 저알부민혈증 , 저혈당

2) 쓸개즙정체 황달 : prolonged and fluctuating jaundice, pruritus

3) 간외 증후군 (extrahepatic syndromes)

- encephalitis, aseptic meningitis, ascending flaccid paralysis

(8)

6. AVH 치료

대증요법

1. 영양 공급 2. 약제 사용 제한 3. 가려움증 완화

항바이러스제

– 급성 C 형 간염 : 인터페론 주사 고려 , 만성화 예방 목적

전격성 간염에 대한 예측 및 대책

– A 형 0.1%, B 형 <1%, C 형에서는 드뭄 – 간이식 (liver transplantation)

(9)

II. A

형 간염

1. HAV transmission

fecal-oral route via contaminated water or shellfish

more prevalent in low socioeconomic areas

human is only reservoir

2. Risk factors for AHA (Mayo Clinic)

Travel to regions with high rates of hepatitis A

Live with another person who has hepatitis A

Homosexual men

HIV positive

Use injected or noninjected illicit drugs

(10)

1) 전구기 : 전염성 높음 2) 증상 발현 : 소아 <10%, 성인 >90% 3) 진단 : IgM anti-HAV 4) 임상경과 – 대개 회복됨 – 0.1% 전격성 간염 – 만성으로 진행은 없음 5) 회복 후 평생 면역 : IgG anti-HAV

3. A 형 간염의 경과와 진단

4.

국내 A 형 간염 발생 현황 및 호발 연령

http://stat.cdc.go.kr

(11)

5. Age-related prevalence of IgG anti-HAV

1 2 3 4 5 15 25 35 45 55 65 75 Age in years P re va le nc e of Ig G a nt i-H A V 100% 50% 0% Developing countries Developed countries Korea

*

최근 국내 연령대별 항체 보유율

*

감염 나이에 따른 현증 발생률

0 25 50 75 100 3세 이하 소아 성인 (%)

(12)

1970

년대

한양대 중랑천 근처

2000

년대

강북지역 재개발 답십리 16 구역 조감도

청계천 근처

중랑천

(13)

6. A 형 간염 예방법

1) 일반 위생 관리

- 환경 개선 ( 급수 시설 , 쓰레기 처리 ) 및 개인 위생 ( 특히 음식 조리자 )

2) Post-exposure prophylaxis:

Immunoglobulin + HA vaccine

 household & intimate contact of persons with AHA

within 2 weeks

 Institution (day-care center, custodial center)

3) Preexposure prophylaxis:

HA vaccine

– 대상 : All under the age of 40 in Korea?

 Travelers to endemic area,  patients with chronic liver disease,

 hemophilia,  IV drug abuser,  male homosexuals,  hepatitis investigator

– HA vaccine 접종법

 접종량 : 1 세 이후 18 세까지 0.5 mL ( 성인 1 mL)  접종 회수 : 1 차 접종 후 6-12 개월 사이 2 차 접종

(14)

III. E 형 간염

1) A

형 간염과 유사한 임상경과

– Water-born infection – 진단 : IgM anti-HEV – 전격성 간염 : 1-2%

2) 임산부 감염

- 10-20% 에서 전격성 간염 - not confirmatory

3) 예방 : vaccine under clinical trial

4) Global distribution

 인도 , 파키스탄 , 중국  북부 및 중부 아프리카  중미

진단

평생면역

아님

(15)

IV. B

형 간염

Surface antigen

(

HBsAg

)

Envelope

Nucleocapsid

(

HBcAg

)

Genomic DNA

DNA polymerase

Gene S Gene P Gene C Gene X

1) HBV

와 유전자

(16)

혈액 간세포

2) B 형 간염의 항원 , 항체계

HBsAg (particulate)

Dane particle

HBeAg (soluble)

HBcAg

S gene

HBeAg

C gene

N

1) HBsAg: 감염 상태 ( 급성이든 만성이든 ) – anti-HBs 는 회복을 의미 ( 중화 항체 ) 2) HBcAg: 간세포 표면에 발현 - 면역계의 목표 항원 – anti-HBc 는 HBV 노출력을 의미 ( 현재 감염이든 회복이든 )

3) HBeAg: HBsAg 양성인 경우만 나옴 , (vs. anti-HBe)

1. replicative marker: Dane particle, HBV DNA, DNA polymerase 2. infectivity marker

(17)

* HBV genotypes & serotypes

Genotype Subtype (serotype) Global Distribution

A adw2, ayw1 Western Europe, United States, Central Africa, India B adw2, ayw1 Japan, China, Indonesia

C

adw2,

adr

, ayr

East Asia (Korea,

China, Japan), Polynesia

D ayw2, 3 Mediterranean region, India E ayw4 West Africa

F adw4, 2, ayw4 Central and South America, Polynesia G adw2 United States, Europe

H adw4 Central and South America  핵산서열 차이 : 유전자형마다 8% 정도

인종적 차이 : A 형은 백인과 흑인 환자에 많고 , B 와 C 형은 동양인 환자에 흔함병인론 차이 : HBeAg 양성율은 B 형보다 C 형인 경우에 높음 (43% vs 71%)치료효과 차이 : HBeAg 혈청전환율은 C 형에서 낮음

(18)

3) HBV 감염경로

1. 수직감염 : 주로 동양 , 분만시 혈액접촉 2. 성접촉

3. Needle stick injury:

- 감염 가능성 : HB 10-30%, HC 3%, AIDS 0.3%

4. 마약주사남용 (IV drug abuse) 5. 의료종사자 6. 원인불명

성관계에 의한 전염

High

Low

HBV

HDV

HCV HAV HEV

4)

급성 B 형 간염의 항원 , 항체계

1 2 3 4 5 6 (months) anti-HBc (IgM  IgG)

anti-HBs HBeAg anti-HBe HBsAg  IgM anti-HBc - Core window - 급성 B 형간염의 진단

(19)

5) Immune-pathogenesis of HB

1.

Extrahepatic injury:

immune complex mediated

1) serum sickness-like syndrome (HBsAg excess state): prodromal sx

depostion of immune complex in the vessel wall

 complement activation

 urticaria, angioedema, arthritis

2) chronic HBV carrier:

GN, NS, PAN

2.

Hepatic injury:

cellular immunity mediated

• not direct cytopathy

간세포

c-T 세포

HLA I

HBcAg

(20)

6) 성인에서 HBV 감염 후의 임상경과

Acute HBV infection

Fulminant hepatitis

Recovery

<1%

95% - 무증상 : 2/3 - 증상 : 1/3 infectionChronic

<5%

*

감염 나이에 따른 만성화 빈도

0 20 40 60 80 100 신생아 영아 소아 성인 (>90%) (<5%) % 면역관용 (immune tolerance)

(21)

Percentage chronic HBsAg carriers < 2% – Low 2–7% – Intermediate > 8% – High

7)

만성 B 형 간염 (Chronic Hepatitis B,

CHB)

(1) CHB

정의

1. HBsAg: 6

개월 이상 양성

2. ALT: 6

개월 이상 , 지속적이거나 간헐적인 증가

3. HBV DNA (+)

4.

간조직 검사 : 필수는 아님

(22)

만성 간염

간경변 ( 화 )

간암

* 국내 만성 간질환 ( 만성 간염 , 간경변 ) 의 원인

*

만성 간염의 진행 경과

B

알코올성

C

증가 추세

감소 추세

(23)

(2) 만성 B 형 간염의 병기 ( 수직감염 )

HBV DNA

ALT

면역관용기

면역제거기

비증식기

재활성기

표면항원소실기

HBsAg(+)/HBeAg(+)

HBsAg(+)/anti-HBe(+) HBsAg(-)/anti-HBe(+)

HBeAg (+) CHB

HBeAg (-) CHB

0 25

세 45 세

(24)

(3) CHB 의 임상형

HBeAg (+) HBeAg (-) Inactive

CHB CHB carrier

HBeAg + -

HBV copies/mL 10

5

- 10

11

10

4

- 10

6

< 10

3

?

Hepatitis Active

Active Inactive

(relapsing)

* HBV mutants

 Escape mutant: mutation of ‘a’ determinant  HBsAg (-) hepatitis B

- 예방접종자의 극소수 , 간이식자의 일부

Precore mutant, Core promoter mutant  HBeAg (-) hepatitis B

Precore Core

(25)

(4) Clinical sequele of CHB

Acute infection Chronic hepatitis

Cirrhosis Hepatocellular carcinoma (HCC)

Death 20-50%

3-5% / yr

* Risk of primary HCC in chronic HBsAg

carrier

1. HBV genomic integration into host genome

(26)

* 수직 감염의 악순환

HBsAg carrier women Male carrier infant HBsAg carrier man LC/ HCC --> Death Female carrier infant

(5) CHB

의 급성 악화

CHB

환자의 대부분은 insidious

AHB

와 감별 필요 :

IgM anti-HBc

vs. IgG anti-HBc

Acute exacerbation in HBsAg carrier HBeAg seroconversion 과정 Reactivation of HBV - HBeAg (-) CHB Non-viral injury - drugs - alcohol - others Superinfection 1. HAV 2. HCV 3. Others

(27)

(6) Treatment of CHB

Clinical HBV DNA (copies/mL ) ALT (40 IU/mL) Recommendation Chronic hepatitis HBeAg (+) ≥ 10

5 ≤ 2 x ULN Follow-up check

≥ 105 > 2 x ULN Tx*

HBeAg (-) ≥ 104 normal Consider biopsy  tx if abnormal

≥ 104 elevated Tx

Liver

cir-rhosis Compensated** ≥ 104 normal or elevated Tx with oral agents, not PEG-IFN Decompensated ≥ 104 normal or

elevated Tx with oral agents, not PEG-IFNRefer for liver transplantation

1.

치료목표

 1

차 목표 : HBeAg seroconversion for HBeAg (+) type

HBV DNA permanent suppression for HBeAg

(-) type

최종 목표 : 간경화 및 간암 발생 예방하여 생존 향상

(28)

3.

치료제

1) Interferon-

 (pegylated):

anti-viral activity & immune enhancer

– 비대상성 (decompensated) 환자는 금기 – 48 주 투여 , 효과 30% 내외

– 효과적 : low HBV DNA (<2x106 IU/mL), high ALT (>x3), 성인 감염

– 비효과적 : 수직 감염 , 면역저하 환자 , , genotype C, D – 부작용 : 독감 증세 , 골수억압 , 우울증 , 탈모

2) 경구용 항바이러스제 :

장기 투여 필요 , ALT 높을 때 효과적

(1) Entecavir ( 바라크루드 ): nucleoside analogue

– 효과 : strong antiviral potency – 내성 발생 : 드뭄 (~1%/5 년 )

– 단점 : lamivudine 내성 환자에서 사용시 내성 발생 증가 : >50% / 5 년

(2) Tenofovir ( 비리어드 ): nucleotide analogue

– 효과 : strong antiviral potency

(29)

(3) Oral antivirals with low genetic barrier against resistance

 Lamivudine ( 제픽스 ): nucleoside analogue

- 내성 발생률 높아 (YMDD mutant), 현재는 1 차약으로 사용하지 않음

 Adefovir ( 헵세라 ): nucleotide analogue

효과 : effective in both wild HBV & YMDD mutant단점 : weak potency

내성 : 20-30% / 3 년

부작용 : renal toxicity, but rare

 Telbivudine ( 세비보 ), Clevudine ( 레보비르 )

- 제픽스보다 항바이러스 효과 강하지만 , 내성 발생 양상은 유사

Viral breakthrough

:

치료 후 HBV DNA 최저점 농도의 10 배 이상 증가시 1. poor drug adherence : education

2. drug resistance : adding a second drug without cross resistance

(30)

7) B 형 간염의 예방법

(1) Preexposure prophylaxis: HB vaccination only

 Low endemic area : all newborn and children, adults with risk factor  High endemic area : 모두 대상

(2) Postexposure prophylaxis:

HBIG

& HB vaccine

1. Perinatal exposure

2. HBsAg (+) blood needle stick, mucosal contact, ingestion 3. Sexual contact to a patients with acute hepatitis B

* 예방접종법

4. 근육주사 : 성인은 상박 , 소아는 엉덩이 5. 횟수 : 3 회 (0, 1, 6 개월 또는 0, 1, 2 개월 ) 6. 투여량 - 18 세 이하는 0.5 mL, 성인은 1 mL, 면역저하 또는 혈액투석 2 mL 7. 효과 : 80-90% 에서 anti-HBs 발생 - 흡연 , 비만 , 고령 , 면역저하 시 효과 감소 8. 추가접종 : 일반적으로 필요 없음 - 고위험군 : 항체 역가 감소 시 (10 IU/mL 이하 ) 에 추가로 1 회 접종

(31)

* 자주 보는 HBV 표지자 조합

?

HBsAg anti-HBs anti-HBc

1. Low HBsAg carrier - (

+

) - +

2. Remote past infection - - (

+

) +

3. False positive - -

+

HBsAg anti-HBs anti-HBc 해석

+ - +

(IgG) 만성 B 형 간염

(IgM) 급성 B 형 간염

- +

+

회복 상태

- + -

예방 접종

- - +

(IgG) ?

(32)

1)

임상 양상

1. Defective virus: need for HBsAg 2. Coinfection vs. Superinfection

- 전격성 간염 유발 가능

- 만성화의 빈도는 증가하지 않음 3. 감염 기간은 HBV 감염 경과에 따름

2)

감염 경로

- 지중해 지역 : close personal contact (not by percutaneous) - 북미 , 북유럽 : drug addicts, hemophilia

3)

진단

- 급성 : IgM anti-HDV

- 확진 : HDV RNA (RT-PCR)

4)

예방

- HB vaccine: not effective for superinfection

V. Delta Hepatitis

coinfectionHDV/HBV

Acute hepatitis Fulminant hepatitis Acute exacerbation on chronic hepatitis HDV superinfection on HBV carrier 5% 20%

(33)

1. C 형 간염 바이러스 (HCV)

– high mutation rate

Genotypes: 6 가지 , 30% 이상의 핵산서열 차이 – 지역 , 병 경과 , 치료 방법 및 반응의 차이 – 우리나라 : genotype 1b or 2a 가 95% 이상

② Quasispecies: intragenotypic differences ( 핵산서열 차이 수 % )

– interferes with humoral immunity  만성화 경향 – 예방접종제 개발의 어려움

– 감염 후 lasting immunity 발생하지 않음

VI. C

형 간염

(Hepatitis C)

2. HCV

의 감염 위험인자

1) IV drug abuse

2) Multiple sexual partner 3) 1992 년 이전의 수혈

4) Hemophilia 5) Hemodialysis

6) Other possible causes

건강관리 종사자 , 가족 내 감염 ( 수직감염 , 부부관계 ?) – acupuncture, tattooing, piercing

IVDU

(34)

Global prevalence of HCV

H

H

H

Genetic Structure of HCV and its Proteins

C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5

5’ 3’

Hypervariable region

Structural Nonstructural

Core Envelope ProteaseHelicase RNA polymerase

Conserved

(35)

3. 진단 검사법

1) 선별 검사 : Anti-HCV (Enzyme Immuno-Assay)

1. 검사 대상 :  공혈자 ,  고위험군 ,  간기능검사 이상

2. Anti-HCV 양성 :  현재 감염 ,  과거 감염 후 회복 ,  위양성 : ALD, AIH

2) 확진 검사 : HCV RT-PCR, most sensitive, gold standard

3) 치료를 위한 추가검사 :  HCV genotyping,  HCV RNA titer

4.

급성 C 형 간염

1) 증상 : 30% 정도 발현 - 피곤감 , 집중력 저하 , 복부 불편감 2) 진단 - 급성 초기 : anti-HCV (-), HCV RNA (+) - 면역저하 : anti-HCV 발생하지 않을 수 있음 3) 자연 회복률 : 15-45% 4) 치료 : interferon 고려 1 2 3 4 5 6 개월 LFT HCV RNA in Serum Anti-HCV

(36)

5. C 형 간염의 자연경과

1. 40세 이후 감염 2. 음주 3. 중복감염 (HIV, HBV) 4. 남자 - Liver failure - Varix bleeding 50%

15 yrs

20 yrs

25 yrs

IFN- therapy

6.

만성 C 형 간염

1) 검사에서 우연히 발견되는 경우가 많음 2) 진단 − 6 개월 이상 HCV RNA (+), anti-HCV (+) − AST/ALT 정상일 수 있음 . 3) ALT 주기적으로 증가되면서 10-20 년에 걸쳐 서서히 진행 4) 일부 환자에서 간경변으로 진행 : 특히 위험인자 있는 경우 AST/ALT

(37)

7. Symptoms and signs of CHC

1)

Asymptomatic

2) Symptoms

Fatigue, concentration difficulty,

depression, abdominal discomfort

3) Extrahepatic manifestation

1. Autoimmune

Mixed cryoglobulinemia,

GN, Sjögren’s syndrome

Autoantibody: anti-LKM1 (to HCV polyprotein), DDx with

AIH

2. Lymphoproliferative disorder: lymphoma

3. Porphyria cutanea tarda

(38)

8. Treatment of CHC

적응증

- HCV RNA (+) with or without elevated ALT

- Moderate to severe hepatitis or portal/bridging fibrosis

1. Interferon-α (pegylated) + Ribavirin 병용요법

- decompensated LC 는 금기

- Ribavirin 부작용 : hemolytic anemia, teratogenicity ( 임신 때 금기 )

2. 치료기간 및 효과

- Genotype 1: 48 주 치료  효과 55%

- Genotype 2 or 3: 24 주 치료  효과 85%

3. 치료 반응 저하 요인

- genotype 1, high viremia (>2x106 copies/mL or 8x104 IU/mL),

advanced fibrosis (bridging, LC), 장기간 감염 , 40 세 이상

(39)

RVR (rapid virological response): 치료 4 주째 혈액 HCV RNA 소실 ( 미검출 ) – 치료 가능성 높음 .

EVR (early virological response): 치료 12 주째 혈액 HCV RNA 역가 2 logs (100 times) 이상 감 소 .

 EVR 에 도달하지 못한 경우 치료 가능성 떨어짐 : genotype 1 치료 시 적용

ETR (end of treatment response): 치료 종료 시 혈액 내 HCV RNA 소실 .

SVR (sustained virological response): 치료 종료 후 6 개월째 혈액 내 HCV RNA 지속 미검출

 일반적으로 치료되었다고 판단

(40)

Novel oral agents:

Direct-acting oral antiviral agents

NS3 serine protease inhibitors

- Boceprevir, Telaprevir (FDA

2012)

NS5A inhibitor

NS5B polymerase

inhibitors

(41)

10. C 형 간염 표지자의 해석

Anti-HCV HCV PCR ALT Interpretation + + Elevated AHC or CHC + + Normal CHC + - Normal Resolved HC or False positive

9.

예방

1. Preexposure prophylaxis

1) 매혈 금지 , 감염 혈액 폐기 2) Vaccine 개발되어 있지 않음 .

2. Postexposure prophylaxis

1) immune globulin 효과 없음 2) 대책 : HCV PCR 검사 1 개월 , 3 개월  필요하면 인터페론 치료

(42)

* 만성 간질환 환자의 일반 관리

(1)

금주 및 적절한 운동

(2)

불필요한 약제 , 건강보조식품 , 보신제 회피

(3)

예방접종

– A 형 및 B 형 간염

– Influenza, pneumococcal vaccine

(4)

합병증 검사 ( 특히 간경변 환자에서 )

1) 상부위장관 내시경 : 식도 및 위 정맥류

2) 간암 추적 검사 : 6 개월 간격

① 혈청 alpha-fetoprotein

② 간초음파

수치

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참조

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